一种美罗培南三水合物的制备方法

摘要

本发明提供一种美罗培南三水合物的制备方法。该方法包括：在混合溶剂体系中在催化剂的作用下，使式(I)所示的化合物进行如下所示的氢解脱保护反应，以得到式(II)所示的美罗培南三水合物，其中，式(I)中PNB表示对硝基苄基、PNZ表示对硝基苄氧基羰基，并且所述混合溶剂包含水、水溶性溶剂和非水溶性溶剂。该方法与现有技术相比具有以下优点和积极效果：提高了产品的质量和收率，经济环保，而且简化了生产工艺，缩短了生产周期，适合工业化生产。

权利要求

1.一种美罗培南三水合物的制备方法，该方法包括：在混合溶剂体系中在催化剂的作用下，使式(I)所示的化合物进行如下所示的氢解脱保护反应，以得到式(II)所示的美罗培南三水合物，其中，式(I)中PNB表示对硝基苄基、PNZ表示对硝基苄氧基羰基，并且所述混合溶剂包含水、水溶性溶剂和非水溶性溶剂；

其中，所述非水溶性溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲酸乙酯中的一种或多种；

所述水溶性溶剂为四氢呋喃、甲乙酮、二乙基甲酮、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇中的一种或多种；

其中，所述反应是在压力为0.05-3MPa的条件下进行的；

其中，所述反应是在温度为20℃-50℃的条件下进行的；

其中，所述反应是在pH值为5.0-8.0的条件下进行的；

其中，所述催化剂为钯/碳。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述非水溶性溶剂能溶解式(I)所示的化合物。

3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述非水溶性溶剂为乙酸乙酯。

4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述水溶性溶剂为丙酮和/或甲醇。

5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述水、所述水溶性溶剂和所述非水溶性溶剂的体积比为1∶(0.5-2)∶(0.5-2)。

6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述水、所述水溶性溶剂和所述非水溶性溶剂的体积比为1∶0.75∶0.75。

7.根据权利要求1所述的方法，其中，所述压力为0.1-0.2MPa。

8.根据权利要求1所述的方法，其中，所述温度为30℃-40℃。

9.根据权利要求1所述的方法，其中，所述pH值为6.0-7.5。

10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述pH值是通过采用吗啉缓冲液、N-甲基吗啉缓冲液、吡啶缓冲液、2-甲基吡啶缓冲液或2，6-二甲基吡啶缓冲液来调节得到的。

说明书

一种美罗培南三水合物的制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于化学制药领域，具体而言，涉及一种美罗培南三水合物的制备方法。

背景技术

[0002] 美罗培南是一种广谱碳青霉烯类抗生素，是一种具有非常广泛抗菌性及可供注射的抗生素，用于治疗多种不同的感染，包括脑膜炎及肺炎，与亚胺培南和厄它培南相似。美罗培南具有疗效确切，质量稳定性高，不易产生耐药等一般抗生素不具备的优点。

[0003] 美国专利文献US4888344第一次公开了美罗培南及其制备方法，其通过两次氢解脱去保护基团，该制备方法存在反应路线长，收率低，操作复杂，质量较差等缺点。

[0004] PCT专利文献WO2006/035300公开了类似的制备方法，其通过两相溶剂体系(乙酸乙酯和水)去制备美罗培南三水合物，也存在反应收率不高，反应时间长，滤过困难等问题，不适合工业化规模生产要求。

发明内容

[0005] 为解决上述现有技术中存在的问题，本发明提供一种美罗培南三水合物的制备方法。

[0006] 具体而言，本发明提供：

[0007] (1)一种美罗培南三水合物的制备方法，该方法包括：在混合溶剂体系中在催化剂的作用下，使式(I)所示的化合物进行如下所示的氢解脱保护反应，以得到式(II)所示的美罗培南三水合物，

[0008]

[0009] 其中，式(I)中PNB表示对硝基苄基、PNZ表示对硝基苄氧基羰基，并且所述混合溶剂包含水、水溶性溶剂和非水溶性溶剂。

[0010] (2)根据(1)所述的方法，其中，所述非水溶性溶剂能溶解式(I)所示的化合物。

[0011] (3)根据(2)所述的方法，其中，所述非水溶性溶剂为卤代烃类溶剂、酯类溶剂中的一种或多种。

[0012] (4)根据(3)所述的方法，其中，所述非水溶性溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲酸乙酯中的一种或多种。

[0013] (5)根据(3)或(4)所述的方法，其中，所述非水溶性溶剂为乙酸乙酯。

[0014] (6)根据(1)所述的方法，其中，所述水溶性溶剂为酮类溶剂、醇类溶剂、酰胺类溶剂、醚类溶剂中的一种或多种。

[0015] (7)根据(6)所述的方法，其中，所述水溶性溶剂为四氢呋喃、甲乙酮、二乙基甲酮、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇中的一种或多种。

[0016] (8)根据(6)或(7)所述的方法，其中，所述水溶性溶剂为丙酮和/或甲醇。

[0017] (9)根据(1)所述的方法，其中，所述水、所述水溶性溶剂和所述非水溶性溶剂的体积比为1∶(0.5-2)∶(0.5-2)。

[0018] (10)根据(9)所述的方法，其中，所述水、所述水溶性溶剂和所述非水溶性溶剂的体积比为1∶0.75∶0.75。

[0019] (11)根据(1)所述的方法，其中，所述反应是在压力为0.05-3MPa的条件下进行的。

[0020] (12)根据(11)所述的方法，其中，所述压力为0.1-0.2MPa。

[0021] (13)根据(1)所述的方法，其中，所述反应是在温度为20℃-50℃的条件下进行的。

[0022] (14)根据(13)所述的方法，其中，所述温度为30℃-40℃。

[0023] (15)根据(1)所述的方法，其中，所述反应是在pH值为5.0-8.0的条件下进行的。

[0024] (16)根据(15)所述的方法，其中，所述pH值为6.0-7.5。

[0025] (17)根据(16)所述的方法，其中，所述pH值是通过采用吗啉缓冲液、N-甲基吗啉缓冲液、吡啶缓冲液、2-甲基吡啶缓冲液或2，6-二甲基吡啶缓冲液来调节得到的。

[0026] (18)根据(1)所述的方法，其中，所述催化剂为钯/碳。

[0027] 本发明的方法与现有技术相比具有以下优点和积极效果：

[0028] 1.提高了产品的质量和收率。

[0029] 在本发明中，由于溶剂体系的增加，使得在低温低压的条件下就能温和快速的氢解，避免了产品因反应时间长而产生开环分解以及副反应生成杂质，反应过程容易控制，产品收率有显著的提高，现有技术的产品收率不到50％，而本发明的产品收率提高了7-30％，而且所得产品质量可达到USP32标准。

[0030] 2.简化了生产工艺，缩短了生产周期。

[0031] 本发明氢解脱保护的条件简便，反应后滤过简单快速。本发明氢解过程没有苛刻的反应条件，反应温和，过程容易控制，对催化剂钯/碳的要求较低，反应后处理更方便，单批生产周期节约了5～10小时，更符合工业化生产要求。

[0032] 3.经济环保，适合工业化生产。

[0033] 首先，本发明可对钯/碳和各步反应溶剂进行回收利用，减少了对环境的污染，大大降低了生产成本，更增加了成本效率。其次，本发明所用原料价格便宜，很容易实现大规模生产。

具体实施方式

[0034] 以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。

[0035] 美罗培南三水合物的化学名称为(5R，6S)-2-[(3S，5S)-5-(二甲氨基甲酰基)吡咯烷-3-基硫]-6-[(R)-1-羟乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸的三水合物，其结构式如下式(II)所示。

[0036]

[0037] 本发明方法涉及的氢解脱保护反应的反应物为(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-5-[(二甲基氨基)甲酰基-1-[[(4-硝基苄基)氧]羰基]-3-吡咯烷基]硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸-4-硝基苄基酯)(在本文中，简称化合物(I))，其结构式如下式(I)所示，其中PNB表示对硝基苄基、PNZ表示对硝基苄氧基羰基。

[0038]

[0039] 化合物(I)可以是固体，也可以是经过简单处理后的反应液。可以从市场上购买得到，也可以通过已有文献报道的方法合成得到。

[0040] 在本文中，水溶性溶剂是指水溶性有机溶剂。

[0041] 在本文中，非水溶性溶剂是指非水溶性有机溶剂。

[0042] 本发明提供一种美罗培南三水合物的制备方法，该方法包括：在混合溶剂体系中在催化剂的作用下进行如下所示的氢解脱保护反应：

[0043]

[0044] 其中，式(I)中PNB表示对硝基苄基、PNZ表示对硝基苄氧基羰基，并且所述美罗培南三水合物的结构式如式(II)所示；并且所述混合溶剂包含水、水溶性溶剂和非水溶性溶剂。

[0045] 优选的是非水溶性溶剂能溶解化合物(I)，更优选的是，非水溶性溶剂为卤代烃类溶剂、酯类溶剂中的一种或多种。优选的是，卤代烃类溶剂选自C1-C8卤代烃类溶剂，酯类溶剂选自C2-C10酯类溶剂。优选的是，非水溶性溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲酸乙酯中的一种或多种，其中更为优选乙酸乙酯。

[0046] 水溶性溶剂可为酮类溶剂、醇类溶剂、酰胺类溶剂、醚类溶剂中的一种或多种。优选的是，酮类溶剂选自C3-C10酮类溶剂，醇类溶剂选自C1-C4醇类溶剂，酰胺类溶剂选自C1-C10酰胺类溶剂，醚类溶剂选自C2-C6醚类溶剂。优选的是，水溶性溶剂选自四氢呋喃、甲乙酮、二乙基甲酮、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇或以上溶剂的混合溶剂等，更优选丙酮和/或甲醇。

[0047] 混合溶 剂体 系中，水、水溶性 溶剂和 非水 溶性溶 剂的体 积比 为1∶(0.5-2)∶(0.5-2)(当水溶性溶剂为混合溶剂、或非水溶性溶剂为混合溶剂时，其各自的总体积分别在上述体积比范围内)，更优选为1∶0.75∶0.75。

[0048] 反应体系压力可为0.05-3MPa，优选为0.1-0.2MPa；反应温度可为20℃至50℃，优选30℃至40℃。pH值可为5.0～8.0，优选6.0～7.5，反应中所用的调pH的缓冲剂可为无机缓冲剂和有机缓冲剂，为使得到最大收率，优选有机缓冲剂调节pH值为5.0～8.0。更优选的，可通过吗啉缓冲液、N-甲基吗啉缓冲液、吡啶缓冲液、2-甲基吡啶缓冲液或2，6-二甲基吡啶缓冲液等，来调节pH值至6.0～7.5。所用催化剂可为钯/碳。

[0049] 反应完成后，反应液可经过滤除去钯/碳，分层，在5℃～15℃条件下，加入丙酮析晶，并精制，以得到高质量的美罗培南三水合物。

[0050] 以下通过实施例的方式进一步解释或说明本发明内容，但这些实施例不应被理解为对本发明保护范围的限制。

[0051] 本发明实施例中，如未特殊说明，均属市售普通原料。

[0052] 实施例1(4R，5S，6S)-3-[[(3S，5S)-5-[(二甲基氨基)甲酰基-1-[[(4-硝基苄基)氧]羰基]-3-吡咯烷基]硫]-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸-4-硝基苄基酯的合成(化合物(I)的合成)

[0053] 分别将化合物A 356g和化合物B 256g加入到反应釜中，化合物A为(4-硝基苄基(4R，5R，6S)-(3-[(二苯氧基磷酰基)氧]-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氧杂双环[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸酯)，化合物B为(2S，4S)-二甲氨基甲酰基-4-巯基-1-(4-硝基苯甲氧羰基)吡咯烷。加入1200ml乙腈，搅拌，温度控制在20℃至30℃，在30分钟内滴加N，N-二异丙基乙胺83g，滴加完毕后保温搅拌反应2～3小时。向反应液中加入乙酸乙酯4000ml，分别用饱和盐水和水洗涤后减压浓缩得黄色固体(化合物(I))453.1g。该固体无需精制直接进行下一步反应。HPLC纯度为94.5％。

[0054] 实施例2美罗培南三水合物的合成

[0055] 化合物(I)的合成方法与实施例1相同。

[0056] 在氢化釜中分别加入化合物(I)100g(以HPLC折纯计)，乙酸乙酯1500ml，丙酮1500ml和10％Pd/C 10g，再加入用72g N-甲基吗啉(0.713mol)和丙酸调pH为6.5的
2000ml缓冲水溶液，在温度为30℃，压力为0.1MPa的条件下氢化2小时。过滤除去催化剂，分层，水层在10℃-20℃条件下缓慢加入丙酮析晶。过滤，洗涤，干燥后得浅黄色固体美罗培南三水合物50.3g，收率为80.2％。收率计算方法为：收率＝(产量×化合物(I)的分子量)÷(化合物(I)的投料量×产物的分子量)。其中，化合物(I)的分子量为697.71，美罗培南三水合物的分子量为437.51。经检测，产物的质量达到USP32标准，检测方法参见USP32标准。产物的物理性质结构测定结果如下所示：

[0057] MSm/z：：384.1[M+H]+。

[0058] 1H-NMR(D2O)δ：1.07(3H，d，J＝7.1Hz)，1.14(3H，d，J＝6.2Hz)，1.83(1H，m)，2.86(3H，s)，2.92(3H，s)，3.24(1H，m)，3.32(2H，m)，3.62(1H，dd，J ＝ 6.3Hz，12.0Hz)，
3.91(1H，m)，4.10(2H，m)。

[0059] 实施例3美罗培南三水合物的合成

[0060] 化合物(I)的合成方法与实施例1相同。

[0061] 在氢化釜中分别加入化合物(I)203g(以HPLC折纯计)，乙酸乙酯2000ml，甲醇2000ml，10％Pd/C 22g，再加入用122g 2，6-二甲基吡啶(1.140mol)调pH为7.4的4000ml缓冲水溶液，在温度为40℃，压力为0.2MPa的条件下氢化1小时。过滤除去催化剂，分层，水层在10℃-15℃条件下缓慢加入丙酮析晶。过滤，洗涤，干燥后得浅黄色固体美罗培南三水合物89.5g，收率为70.3％，质量达到USP32标准。物理性质结构测定结果同实施例2。

[0062] 实施例4美罗培南三水合物的合成

[0063] 化合物(I)的合成方法与实施例1相同。

[0064] 在氢化釜中分别加入化合物(I)398g(以HPLC折纯计)，二氯甲烷8000ml，乙醇8000ml，10％Pd/C 40g，再加入用244g 2，6-二甲基吡啶(2.28mol)和磷酸二氢钠调pH为
6.5的8000ml缓冲水溶液，在温度为35℃，压力为1.0MPa的条件下氢化3小时。过滤除去催化剂，分层，水层在5℃-15℃条件下缓慢加入丙酮析晶。过滤，洗涤，干燥后得浅黄色固体191.5g，收率为76.7％，质量达到USP32标准。物理性质结构测定结果同实施例2。

[0065] 实施例5美罗培南三水合物的合成

[0066] 化合物(I)的合成方法与实施例1相同。

[0067] 在氢化釜中分别加入化合物(I)50g(以HPLC折纯计)，甲酸乙酯2000ml，N，N-二甲基甲酰胺2000ml，10％Pd/C 5g，再加入用25g吡啶(0.316mol)调pH为7.2的1000ml缓冲水溶液，在温度为20℃，压力为3.0MPa的条件下氢化2小时。过滤除去催化剂，分层，水层在5℃-10℃条件下缓慢加入丙酮析晶。过滤，洗涤，干燥后得浅黄色固体18.1g，收率为57.7％，质量达到USP32标准。物理性质结构测定结果同实施例2。

[0068] 实施例6美罗培南三水合物的合成

[0069] 化合物(I)的合成方法与实施例1相同。

[0070] 在氢化釜中分别加入化合物(I)300g(以HPLC折纯计)，三氯甲烷6500ml，甲醇6000ml，10％Pd/C 30g，再加入用150g吡啶(1.898mol)和磷酸调pH为6.6的7500ml缓冲水溶液，在温度为50℃，压力为0.05MPa的条件下氢化2小时。过滤除去催化剂，分层，水层在0℃-10℃条件下缓慢加入丙酮析晶。过滤，洗涤，干燥后得浅黄色固体134.5g，收率为
71.5％，质量达到USP32标准。物理性质结构测定结果同实施例2。

[0071] 实施例7美罗培南三水合物的合成

[0072] 化合物(I)的合成方法与实施例1相同。

[0073] 在氢化釜中分别加入化合物(I)0.5kg(以HPLC折纯计)，乙酸乙酯8L，丙酮4L，甲醇4L和10％Pd/C 0.05kg，再加入用0.36kg N-甲基吗啉(3.565mol)和丙酸调pH为6.5的10L缓冲水溶液，在温度为30℃，压力为0.1MPa的条件下氢化2小时。过滤除去催化剂，分层，水层在10℃-20℃条件下缓慢加入丙酮析晶。过滤，洗涤，干燥后得浅黄色固体美罗培南三水合物262.5g，收率为83.7％，质量达到USP32标准。物理性质结构测定结果同实施例2。

[0074] 实施例8美罗培南三水合物的合成