利多卡因纳米磷酸钙制剂及其制备方法

摘要

本发明涉及一种利多卡因纳米磷酸钙制剂及其制备方法；取氯化钙水溶液加入利多卡因，氯化钙与利多卡因摩尔比为4∶1～1∶1，超声分散均匀后，将含有利多卡因的氯化钙水溶液加入到有机相中，其中含有利多卡因的氯化钙水溶液与有机相体积比为1∶50～1∶200，超声均匀，组成A乳液；取与含有利多卡因的氯化钙水溶液相同体积的磷酸钠水溶液，将其加入有机相中，超声均匀，组成B乳液；在磁子搅拌的条件下，将B乳液缓慢加入A乳液中，加入后，搅拌0.5～2小时；将步骤四中的混合溶液加入乙醇破乳，然后离心，最后将样品自然烘干；本发明制备方法简单，制备的利多卡因纳米磷酸钙粒径在40到100纳米之间可控，粒径均匀，载药率在20％到40％。

权利要求

1.一种利多卡因纳米磷酸钙制剂的制备方法,步骤如下：

1）分别配置每升10～750毫摩尔的氯化钙和磷酸钠水溶液，备用；

2）取氯化钙水溶液加入利多卡因，氯化钙与利多卡因摩尔比为4:1～1:1，超声分散均匀后，将含有利多卡因的氯化钙水溶液加入到有机相中，其中含有利多卡因的氯化钙水溶液与有机相体积比为1:50～1:200，超声均匀，组成A乳液，备用；

3）取与含有利多卡因的氯化钙水溶液相同体积的磷酸钠水溶液，将其加入有机相中，有机相的量与步骤2）取的有机相相同，超声均匀，组成B乳液，备用；

4）在磁子搅拌的条件下，将B乳液缓慢加入A乳液中，加入后，搅拌0.5～2小时；

5）将步骤4）中的混合溶液加入乙醇破乳，然后离心，最后将样品自然烘干； 上述的有机相由己醇，表面活性剂triton X-100和环己烷按照体积比2:1:1组成。

2.权利要求1制备方法制备的利多卡因纳米磷酸钙制剂，其特征是制剂粒径在40到

100纳米之间，载药率在20%到40%。

说明书

利多卡因纳米磷酸钙制剂及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及医药技术领域，更具体的是涉及一种利多卡因纳米磷酸钙制剂及其制备方法。

背景技术

[0002] 急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是指因持久而严重的心肌缺血所致的部分心肌急性坏死。在临床上常表现为胸痛、急性循环功能障碍以及反映心肌损伤、缺血和坏死等一系列特征性的心电图改变。临床表现常有持久的胸骨后剧烈疼痛、急性循环功能障碍、心律失常、心功能衰竭、发热、白细胞计数和血清心肌损伤标记酶的升高以及心肌急性损伤与坏死的心电图进行性演变。

[0003] 近年来，随着我国社会经济发展，急性心肌梗死作为冠心病的一种常见类型，是临床上常见的急危重症，具有病死率高，致残率高的特点。

[0004] 利多卡因是医用临床常用的局部麻药，1963年用于治疗心率失常，是目前防治急性心肌梗死及各种心脏病并发快速室性心律失常药物，是急性心肌梗死的室性早搏，室性心动过速及室性震颤的首选药。

[0005] 利多卡因为酰胺类局麻药。血液吸收后或静脉给药，对中枢神经系统有明显的兴奋和抑制双相作用，且可无先驱的兴奋，血药浓度较低时，出现镇痛和嗜睡、痛阈提高；随着剂量加大，作用或毒性增强，亚中毒血药浓度时有抗惊厥作用；当血药浓度超过5mg·ml-1可发生惊厥。利多卡因在低剂量时，可促进心肌细胞内K+外流，降低心肌的自律性，而具有抗室性心率失常作用；在治疗剂量时，对心肌细胞的电活动、房室传导和心肌的收缩无明显影响；血药浓度进一步升高，可引起心脏传导速度减慢，房室传导阻滞，抑制心肌收缩力和使心排血量下降。

[0006] 利多卡因的局麻效能与持续时间均较普鲁卡因强，但毒性也较大。在肝内代谢的去乙基代谢产物(单乙基甘氨酰胺二甲苯)，仍具有局麻性能，毒性加大，再经酰胺酶进一步降解随尿排出，用量的10％则以原形排出。由利多卡因带来的毒副作用大多由其用量引起的。

[0007] 为减少用量过大所给患者带来的毒副作用，人们选择采用纳米药剂来解决这一难题。纳米药剂指利用三维空间中至少有一维处于纳米尺度范围(1-100nm)或由它们作为基本单元构成的纳米材料为基材，来承载药物而制备的新型药物制剂。这种新型的药物制剂能够利用有选择的渗透并滞留在病变组织部位，从而可以增加药效，从而减少给药量来减少系统副作用。

发明内容

[0008] 本发明的目的是设计并制备一种新型的利多卡因纳米磷酸钙制剂。本技术与现有注射用利多卡因制剂相比，用本方法所制得的纳米粒子更加均匀，成球性更好，因而所包含的药物更可以有效地被利用。以此提高利多卡因药物的使用效率，提高治疗效果，降低药物对病人的毒副作用，从而降低治疗成本。

[0009] 利多卡因纳米磷酸钙制剂的制备方法，步骤如下：

[0010] 1)分别配置10～750毫摩尔每升的氯化钙和磷酸钠水溶液，备用。

[0011] 2)取一定量的氯化钙加入相应的利多卡因(氯化钙与利多卡因摩尔比为4∶1～1∶1)，超声分散均匀后，将含有利多卡因的氯化钙水溶液加入到相应的有机相(其中含有利多卡因的氯化钙水溶液与有机相体积比为1∶50～1∶200)中，超声均匀，组成A乳液，备用。

[0012] 3)取与含有利多卡因的氯化钙水溶液相同体积的磷酸钠水溶液，将其加入到相应的有机相中，有机相的量与步骤2)取的有机相相同，超声均匀，组成B乳液，备用。

[0013] 4)在磁子搅拌的条件下，将B乳液缓慢加入A乳液中，加入后，搅拌0.5～2小时。

[0014] 5)将步骤四中的混合溶液加入到乙醇中破乳，然后离心，最后将样品自然烘干。

[0015] 其中有机相由己醇，表面活性剂triton X-100和环己烷按照体积比2∶1∶1组成。

[0016] 整个制备过程简单快捷，制备周期最长为三个小时，产率高。所制备的利多卡因纳米磷酸钙粒径在40到100纳米之间可控，粒径均匀，载药率在20％到40％。

[0017] 本发明同传统的纳米粒子的制法相比优势在于：

[0018] 1、磷酸钙系陶瓷(磷灰石质陶瓷)本身具有优异的特性：它类似于人骨和天然牙的性质、结构，可依靠从体液中补充Ca2+、PO等形成新骨，可在骨骼接合界面产生分解、吸收和析出等反应，实现牢固结合人造骨、人造关节、人造鼻软骨、穿皮接头、人造血管、人造气管等。

[0019] 2、使用乳化法制备利多卡因纳米磷酸钙制剂，简化制备过程。通过将氯化钙和磷酸钠分别同有机相形成乳液，然后将两种乳液混合均匀的方法，可以大大提高乳液中乳滴的稳定性，制备的粒子粒径较传统的乳化法更均匀。

[0020] 3、制备的磷酸钙具有优良的生物相容性和生物可降解性。磷酸钙可作补钙剂被人们服用，具有安全可靠的性能，在细胞酸性条件下，磷酸钙能够迅速降解来释放出包埋的药物，从而提高治疗效果。

[0021] 总之，与现有的利多卡因药物制剂相比，本发明涉及的利多卡因纳米磷酸钙制剂具有制备工艺简单，粒径均匀可控，载药率高等特点，可有效地降低利多卡因的毒副作用。

附图说明

[0022] 图1：按以前方法制备出的利多卡因纳米磷酸钙制剂的扫描电镜照片。

[0023] 图2：按照实施例1制备的利多卡因纳米磷酸钙制剂的扫描电镜照片。

具体实施方式

[0024] 下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。

[0025] 实施例1：

[0026] 1)分别配置10毫摩尔每升的氯化钙和磷酸钠水溶液，备用。

[0027] 2)取0.1毫升的氯化钙加入相应的利多卡因(氯化钙与利多卡因摩尔比为1∶1)，超声分散均匀后，将含有利多卡因的氯化钙水溶液加入到有机相5毫升的有机相中，超声均匀，组成A乳液，备用。

[0028] 3)取与含有利多卡因的氯化钙水溶液相同体积的磷酸钠水溶液，将其加入到5毫升有机相中，超声均匀，组成B乳液，备用。

[0029] 4)在磁子搅拌的条件下，将B乳液缓慢加入A乳液中，加入后，搅拌2小时。

[0030] 5)将步骤四中的混合溶液加入到乙醇中破乳，然后离心，最后将样品自然烘干。

[0031] 其中有机相由己醇，表面活性剂triton X-100和环己烷按照体积比2∶1∶1组成。以下实施例做用到的有机相均为此。

[0032] 制备的样品如图2所示，与现有技术生产的图1相比，粒径更加均匀可控，均在100纳米以下。

[0033] 实施例2：

[0034] 1)分别配置50毫摩尔每升的氯化钙和磷酸钠水溶液，备用。

[0035] 2)取0.2毫升的氯化钙加入相应的利多卡因(氯化钙与利多卡因摩尔比为2∶1)，超声分散均匀后，将含有利多卡因的氯化钙水溶液加入到5毫升有机相中，超声均匀，组成A乳液，备用。

[0036] 3)取与含有利多卡因的氯化钙水溶液相同体积的磷酸钠水溶液，将其加入到5毫升有机相中，超声均匀，组成B乳液，备用。

[0037] 4)在磁子搅拌的条件下，将B乳液缓慢加入A乳液中，加入后，搅拌2小时。

[0038] 5)将将步骤四中的混合溶液加入到乙醇中破乳，然后离心，最后将样品自然烘干。

[0039] 实施例3：

[0040] 1)分别配置150毫摩尔每升的氯化钙和磷酸钠水溶液，备用。

[0041] 2)取0.3毫升的氯化钙加入相应的利多卡因(氯化钙与利多卡因摩尔比为2∶1)，超声分散均匀后，将含有利多卡因的氯化钙水溶液加入到10毫升有机相中，超声均匀，组成A乳液，备用。

[0042] 3)取与含有利多卡因的氯化钙水溶液相同体积的磷酸钠水溶液，将其加入10毫升有机相中，超声均匀，组成B乳液，备用。

[0043] 4)在磁子搅拌的条件下，将B乳液缓慢加入A乳液中，加入后，搅拌1小时。

[0044] 5)将步骤四中的混合溶液加入到乙醇中破乳，然后离心，最后将样品自然烘干。

[0045] 实施例4：

[0046] 1)分别配置300毫摩尔每升的氯化钙和磷酸钠水溶液，备用。

[0047] 2)取0.3毫升的氯化钙加入相应的利多卡因(氯化钙与利多卡因摩尔比为3∶1)，超声分散均匀后，将含有利多卡因的氯化钙水溶液加入到10毫升有机相中，超声均匀，组成A乳液，备用。

[0048] 3)取与含有利多卡因的氯化钙水溶液相同体积的磷酸钠水溶液，将其加入到10毫升有机相中，超声均匀，组成B乳液，备用。

[0049] 4)在磁子搅拌的条件下，将B乳液缓慢加入A乳液中，加入后，搅拌1小时。

[0050] 5)将步骤四中的混合溶液加入到乙醇中破乳，然后离心，最后将样品自然烘干。

[0051] 实施例5：

[0052] 1)分别配置450毫摩尔每升的氯化钙和磷酸钠水溶液，备用。

[0053] 2)取0.4毫升的氯化钙加入相应的利多卡因(氯化钙与利多卡因摩尔比为3∶1)，超声分散均匀后，将含有利多卡因的氯化钙水溶液氯化钙水溶液加入15毫升的有机相中，超声均匀，组成A乳液，备用。

[0054] 3)取与含有利多卡因的氯化钙水溶液相同体积的磷酸钠水溶液，将其加入到15毫升的有机相中，超声均匀，组成B乳液，备用。

[0055] 4)在磁子搅拌的条件下，将B乳液缓慢加入A乳液中，加入后，搅拌1小时。

[0056] 5)将步骤四中的混合溶液加入到乙醇中破乳，然后离心，最后将样品自然烘干。

[0057] 实施例6：

[0058] 1)分别配置600毫摩尔每升的氯化钙和磷酸钠水溶液，备用。

[0059] 2)取0.4毫升的氯化钙加入相应的利多卡因(氯化钙与利多卡因摩尔比为4∶1)，超声分散均匀后，将含有利多卡因的氯化钙水溶液氯化钙水溶液加入15毫升的有机相中，超声均匀，组成A乳液，备用。

[0060] 3)取与含有利多卡因的氯化钙水溶液相同体积的磷酸钠水溶液，将其加入到15毫升的有机相中，超声均匀，组成B乳液，备用。

[0061] 4)在磁子搅拌的条件下，将B乳液缓慢加入A乳液中，加入后，搅拌1小时。

[0062] 5将步骤四中的混合溶液加入到乙醇中破乳，然后离心，最后将样品自然烘干。

[0063] 实施例7：

[0064] 1)分别配置600毫摩尔每升的氯化钙和磷酸钠水溶液，备用。

[0065] 2)取0.4毫升的氯化钙加入相应的利多卡因(氯化钙与利多卡因摩尔比为4∶1)，超声分散均匀后，将含有利多卡因的氯化钙水溶液氯化钙水溶液加入20毫升的有机相中，超声均匀，组成A乳液，备用。

[0066] 3)取与含有利多卡因的氯化钙水溶液相同体积的磷酸钠水溶液，将其加入到20毫升的有机相中，超声均匀，组成B乳液，备用。

[0067] 4)在磁子搅拌的条件下，将B乳液缓慢加入A乳液中，加入后，搅拌0.5小时。

[0068] 5)将步骤四中的混合溶液加入到乙醇中破乳，然后离心，最后将样品自然烘干。

[0069] 实施例8：

[0070] 1)分别配置750毫摩尔每升的氯化钙和磷酸钠水溶液，备用。

[0071] 2)取0.5毫升的氯化钙加入相应的利多卡因(氯化钙与利多卡因摩尔比为4∶1)，将含有利多卡因的氯化钙水溶液氯化钙水溶液加入20毫升的有机相中，超声均匀，组成A乳液，备用。

[0072] 3)取与含有利多卡因的氯化钙水溶液相同体积的磷酸钠水溶液，将其加入到20毫升的有机相中，超声均匀，组成B乳液，备用。

[0073] 4)在磁子搅拌的条件下，将B乳液缓慢加入A乳液中，加入后，搅拌0.5小时。

[0074] 5)将步骤四中的混合溶液加入到乙醇中破乳，然后离心，最后将样品自然烘干。

[0075] 实施例9：

[0076] 载药量的测定

[0077] 取上清液，加入一定量的Hcl，使药物释放出来，测定阿霉素的吸光度A，由药物浓度和吸光度的关系的出来药物的浓度从而求出盐酸米诺环素的含量，则：

[0078]

[0079] 本实验的载药量计算如下所示：

[0080] 所取得纳米碳酸钙粒子的量：0.8-1mg，吸光值X为0.278-0.283，药物浓度计算公式为：y＝0.2192X+0.004，计算所得的药物浓度为0.06494-0.06603mg/ml[0081] 药物总质量：0.1948-0.1981mg 载药率为：0.1948-0.2476