一种非洛地平缓释片

摘要

本发明公开了一种非洛地平缓释片，该缓释片含有非洛地平、高黏度羟丙甲纤维素、低黏度羟丙甲纤维素和水溶性填充剂，还含有其他药用辅料。本发明还公开了非洛地平缓释片的制备方法。

权利要求

1.一种非洛地平缓释片，其中非洛地平占总片重1%-5%，高黏度羟丙甲纤维素、低黏度羟丙甲纤维素和水溶性填充剂组成缓释骨架并共占总片重的85%-98.9%，其它药用辅料占总片重的0.1-13%，缓释骨架中高黏度羟丙甲纤维素、低黏度羟丙甲纤维素和水溶性填充剂之间重量比为1：（0.3～1）：（2～4），其中高黏度羟丙甲纤维素选自60Rt4000、90SH4000、K4M、K15M，低黏度羟丙甲纤维素选自E5、E50，其它药用辅料由粘合剂、润滑剂组成。

2.如权利要求1所述的非洛地平缓释片，其中高黏度羟丙甲纤维素、低黏度羟丙甲纤维素和水溶性填充剂之间重量比为1：0.6：2。

3.如权利要求1-2任一所述的非洛地平缓释片，其中水溶性填充剂选自乳糖、蔗糖。

4.如权利要求3所述的非洛地平缓释片，其中高黏度羟丙甲纤维素为羟丙甲纤维素K4M，低黏度羟丙甲纤维素为羟丙甲纤维素E50，水溶性填充剂为乳糖。

5.如权利要求4所述的非洛地平缓释片，其中非洛地平占总片重1.27%或2.5%或5%、羟丙甲纤维素K4M占总片重25%、羟丙甲纤维素E50占总片重15%、乳糖占总片重50%。

6.如权利要求5所述的非洛地平缓释片，其中粘合剂选自聚维酮K30。

7.如权利要求6所述的非洛地平缓释片，其外覆有有色包衣层。

说明书

一种非洛地平缓释片

技术领域

[0001] 本发明涉及药物制剂领域，尤其涉及药物缓释固体制剂。

背景技术

[0002] 非洛地平(felodipine)是第三代二氢吡啶类钙拮抗剂，通过抑制小动脉平滑肌细胞外钙的内流和降低外周血管阻力用于治疗高血压。

[0003] 非洛地平为白色至淡黄色结晶或结晶性粉末，无臭无味；遇光不稳定。在丙酮、甲醇或乙醇中易溶，在水中几乎不溶。其化学名称为2,6-二甲基-4-（2,3-二氯苯基）-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯，结构式如下图所示。

[0004] [0005] 非洛地平为二氢吡啶类钙通道拮抗剂，1988年在丹麦首先上市，是一种高效、安全、耐受性好的高血压治疗药物，对老年人或合并冠心病、心力衰竭、肾功能不全、哮喘、外周血管疾病、痛风或糖尿病的患者都比较安全，现已在多个国家用于高血压病的治疗。

[0006] 非洛地平有逆转颈动脉中层厚度、降低新的粥样斑块发生率的作用。可见非洛地平对心脏及大血管的结构及功能异常的逆转作用独立于血流动力学，是器官保护作用重要机制之一。非洛地平主要经肝脏代谢，由肾脏排泄，有轻度利钠、利尿作用，对肾小球滤过率等指标均无影响。非洛地平治疗后血尿β-MG、24h尿蛋白定量及血尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）均明显下降，其机制为缓解肾小球小动脉收缩，有效降低肾血管阻力和增加肾血流量，减少滤过分数；在肾功能受损患者能提高肾小球滤过率，减慢肾小球滤过率下降速率，另外还有利尿钠作用，能缩小肾小球内囊容积。抑制血管内膜增生，减轻肾组织缺血性损害，以及抗氧化、减少氧自由基等，从而对肾脏起到明显的保护作用。

[0007] 科学研究发现，单纯的高血压固然对脏器造成损伤，但血压波动对脏器造成的危害尤其严重。而非洛地平普通片剂需多次服药，势必造成血药浓度的较大变化，从而使血压产生大幅波动，损伤心脏、肾脏等人体重要器官。

[0008] 与传统片剂相比，非洛地平缓释片只需每天服药一次，可使非洛地平在很长一段时间内平稳释放，在较长的时间内维持有效的非洛地平血药浓度，即防止血压发生大幅度波动，又可有效控制血压保持正常水平，在达到治疗高血压的同时避免血压波动对心脏、肾脏等的损伤，使患者受益。

[0009] 非洛地平的首过效应明显，口服生物利用度约为20%，血药有效浓度为4～6nmol/L，消除半衰期为16小时。因此非洛地平缓释制剂应满足以下条件：在给药初期可以突释快速达到血药浓度，后期在满足有效浓度的前提下持续释放一定时间，24小时时血药浓度降低至有效浓度以下，以免造成药物蓄积。

[0010] 专利CN101103964采用高粘度羟丙甲纤维素（K100M CR、K4M CR）进行制备非洛地平缓释片，而这种高黏度的缓释材料主要用于缓释、控释水溶性药物的释放。而非洛地平在水中几乎不溶，本身为难溶性药物。该专利所选用的缓释材料及生产工艺，使药物释放不完全。在最优工艺下使非洛地平持续24小时释放，需要加大给药量（实施例5为25mg非洛地平）才能够在给药初期达到有效血药浓度，而且持续24小时释放，考虑到非洛地平的血浆半衰期较长，极易造成药物蓄积，该处方在临床应用时存在较大风险。

[0011] 并且非洛地平原料本身易氧化，遇光不稳定，需对原料进行保护，保证其稳定性。

发明内容

[0012] 本发明提供了一种非洛地平缓释片。本发明的非洛地平缓释片含有非洛地平、高黏度HPMC、低黏度HPMC和水溶性填充剂，还含有其它药用辅料。本发明非洛地平缓释片中非洛地平占总片重1%-5%，高黏度羟丙甲纤维素、低黏度羟丙甲纤维素和水溶性填充剂三者合计共占总片重的85%-98.9%，其它药用辅料占总片重的0.1%-13%。优选本发明的非洛地平缓释片中高黏度羟丙甲纤维素、低黏度羟丙甲纤维素和水溶性填充剂三者之间重量比为1：（0.3~1）：（2~4）。更优选本发明的非洛地平缓释片中高黏度羟丙甲纤维素、低黏度羟丙甲纤维素和水溶性填充剂三者之间重量比为1：0.6：2。

[0013] 本发明中采用高黏度和低黏度的HPMC、水溶性填充剂配合使用，形成带有微孔性的缓释骨架，由其制备的非洛地平缓释片即能有效控制非洛地平释放速度又能使片芯中所含非洛地平在一定时间内完全释放，从而使难溶性非洛地平易于平稳、有效释放，有效、平稳地控制血压，避免血压产生大幅度波动。

[0014] 高黏度羟丙甲纤维素为黏度大于3000mPa·s的羟丙甲纤维素，选自Rt4000、60Rt4000、90SH4000、K4M、K15M，其中优选K4M 。

[0015] 低黏度羟丙甲纤维素为黏度小于100mPa·s的羟丙甲纤维素，选自E5、E50，其中优选E50。

[0016] 水溶性填充剂选自乳糖、蔗糖等，优选乳糖。

[0017] 高黏度羟丙甲纤维素在水中形成水化凝胶层速度较慢，能长时间维持非洛地平缓慢释放，但释放率低，较难维持有效地血药浓度；低黏度羟丙甲纤维素在水中能快速形成水化凝胶层，但不能长时间维持药物的缓慢释放。结合两种黏度的羟丙甲纤维素，使其可以在一定时间内稳定、持续释放非洛地平，保持平稳、有效的血药浓度，从而持续有效的控制血压，避免血压大幅波动对人体造成损害。水溶性填充剂可以在水中快速溶解形成释药通道，形成突释，使患者在服药初期能够保证有效的血药浓度，控制血压。

[0018] 本发明的非洛地平缓释片还含有其它药用辅料，其它药用辅料中含有润滑剂，可选择性地含有粘合剂等。优选其它药用辅料由粘合剂、润滑剂组成。润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等。粘合剂选自聚维酮K30、羧甲基纤维素钠等。

[0019] 本发明的非洛地平缓释片可进行包衣，包衣剂用量为总片重的2%-5%，包衣剂优选为有色包衣粉。

[0020] 本发明的一个优选实施方式中，非洛地平缓释片中高黏度羟丙甲纤维素选自羟丙甲纤维素K4M，低黏度羟丙甲纤维素选自羟丙甲纤维素E50，水溶性填充剂选自乳糖，其中非洛地平占总片重1.27%、羟丙甲纤维素K4M占总片重25% 、羟丙甲纤维素E50占总片重15%、乳糖占总片重50%。

[0021] 本发明的再一个优选实施方式中，非洛地平缓释片中高黏度羟丙甲纤维素选自羟丙甲纤维素K4M，低黏度羟丙甲纤维素选自羟丙甲纤维素E50，水溶性填充剂选自乳糖，其中非洛地平占总片重2.5%、羟丙甲纤维素K4M占总片重25% 、羟丙甲纤维素E50占总片重15%、乳糖占总片重50%。

[0022] 本发明的另一个优选实施方式中，非洛地平缓释片中高黏度羟丙甲纤维素选自羟丙甲纤维素K4M，低黏度羟丙甲纤维素选自羟丙甲纤维素E50，水溶性填充剂选自乳糖，其中非洛地平占总片重5%、羟丙甲纤维素K4M占总片重25% 、羟丙甲纤维素E50占总片重15%、乳糖占总片重50%。

[0023] 本发明组合物中高黏度羟丙甲纤维素：低黏度羟丙甲纤维素：水溶性填充剂重量比为1：0.6：2时，由本发明组合物制备的非洛地平缓释片缓释效果最佳。

[0024] 本发明中非洛地平的量是指非洛地平纯品的量，可根据水分、含量经折水折纯计算得出，折水折纯的计算方法为本领域技术人员公知。

[0025] 本发明中“总片重”是指不含包衣剂，或未包衣时的片剂总重量。

[0026] 本发明还提供了非洛地平缓释片的制备方法。将非洛地平、高黏度羟丙甲纤维素、低黏度羟丙甲纤维素、水溶性填充剂混合，加入粘合剂制粒，干燥后加入润滑剂混合均匀，压片，包衣，即制得本发明非洛地平缓释片。

[0027] 本发明中采用高黏度、低黏度的缓释材料、水溶性填充剂配合使用，尤其是HPMC（K4M、E50）、乳糖配合使用，形成带有微孔性的缓释骨架，达到即有效控制非洛地平释放速度又能使片芯中所含非洛地平在一定时间内完全释放的效果。并且本发明的非洛地平缓释片可以覆有有色包衣，与素片相比具有更佳的稳定性。

[0028] 原研药波依定处方中使用了羟丙基纤维素和硬脂富马酸钠，本发明采用不同于原研药的缓释系统，得到与原研药波依定相似的释放率，且更加平稳，依据波依定的临床使用效果，可实现24小时持续降压。经质量研究和稳定性考察，本发明产品与波依定的释放度、有关物质、含量等相一致，有利于本发明产品与原研药之间的相互替代。同时本发明工艺简单，易于放大化生产，且成本较低，有利于降低产品价格。

附图说明

[0029] 图1是有色包衣的样品的杂质测定图谱。

[0030] 图2是素片的杂质测定图谱。

具体实施方式

[0031] 下述实验和实施例进一步说明本发明，但不构成对本发明的限制。

[0032] 实施例1

[0033] 处方

[0034]原辅料 处方量（g）
非洛地平 2.5g
羟丙甲纤维素（K4M） 50g
羟丙甲纤维素（E50） 30g
乳糖 100g
聚维酮K30 12g
硬脂酸镁 2g
有色薄膜包衣剂 6g
共制 1000片

[0035] 工艺

[0036] （1）将非洛地平、羟丙甲纤维素（K4M）、羟丙甲纤维素（E50）、乳糖过筛，备用。

[0037] （2）配制聚维酮K30乙醇溶液做为粘合剂，备用。

[0038] （3）称取处方量非洛地平、羟丙甲纤维素（K4M）、羟丙甲纤维素（E50）、乳糖混合，加入粘合剂制粒，干燥后加入处方量硬脂酸镁混合均匀。

[0039] （4）压片。

[0040] （5）包衣：取处方量的有色薄膜包衣剂配制成包衣液（隔氧、避光）。素片置包衣锅内，喷雾包裹薄膜衣，干燥即得。

[0041] 实施例2：

[0042] 处方：

[0043]原辅料 处方量（g）
非洛地平 5g
羟丙甲纤维素（K4M） 50g
羟丙甲纤维素（E50） 30g
乳糖 100g
聚维酮K30 12g
硬脂酸镁 2g
有色薄膜包衣剂 6g
共制 1000片

[0044] 工艺：

[0045] （1）将非洛地平、羟丙甲纤维素（K4M）、羟丙甲纤维素（E50）、乳糖过筛，备用。

[0046] （2）配制聚维酮K30乙醇溶液做为粘合剂，备用。

[0047] （3）称取处方量非洛地平、羟丙甲纤维素（K4M）、羟丙甲纤维素（E50）、乳糖混合，加入粘合剂制粒，干燥后加入处方量硬脂酸镁混合均匀。

[0048] （4）压片。

[0049] （5）包衣：取处方量的有色薄膜包衣剂配制成包衣液（隔氧、避光）。素片置包衣锅内，喷雾包裹薄膜衣，干燥即得。

[0050] 实施例3：

[0051] 处方：

[0052]原辅料 处方量
非洛地平 10g
羟丙甲纤维素（K4M） 50g
羟丙甲纤维素（E50） 30g
乳糖 100g
聚维酮K30 10g
硬脂酸镁 2g
有色薄膜包衣剂 6g
共制 1000片

[0053] 工艺：

[0054] （1）将非洛地平、羟丙甲纤维素（K4M）、羟丙甲纤维素（E50）、乳糖过筛，备用。

[0055] （2）配制聚维酮K30乙醇溶液做为粘合剂，备用。

[0056] （3）称取处方量非洛地平、羟丙甲纤维素（K4M）、羟丙甲纤维素（E50）、乳糖混合，加入粘合剂制粒，干燥后加入处方量硬脂酸镁混合均匀。

[0057] （4）压片。

[0058] （5）包衣 ：取处方量的有色薄膜包衣剂配制成包衣液（隔氧、避光）。素片置包衣锅内，喷雾包裹薄膜衣，干燥即得。

[0059] 实施例4：

[0060] 处方：

[0061]原辅料 处方量
非洛地平 5g
羟丙甲纤维素（K4M） 55g
羟丙甲纤维素（E50） 40g
乳糖 85g
聚维酮K30 12g
硬脂酸镁 2g
有色薄膜包衣剂 6g
共制 1000片

[0062] 工艺：

[0063] （1）将非洛地平、羟丙甲纤维素（K4M）、羟丙甲纤维素（E50）、乳糖过筛，备用。

[0064] （2）配制聚维酮K30乙醇溶液做为粘合剂，备用。

[0065] （3）称取处方量非洛地平、羟丙甲纤维素（K4M）、羟丙甲纤维素（E50）、乳糖混合，加入粘合剂制粒，干燥后加入处方量硬脂酸镁混合均匀。

[0066] （4）压片。

[0067] （5）包衣 ：取处方量的有色薄膜包衣剂配制成包衣液（隔氧、避光）。素片置包衣锅内，喷雾包裹薄膜衣，干燥即得。

[0068] 实施例5：

[0069] 处方：

[0070]原辅料 处方量
非洛地平 5g
羟丙甲纤维素（K15M） 40g
羟丙甲纤维素（E5） 40g
乳糖 100g
聚维酮K30 10g
硬脂酸镁 2g
共制 1000片

[0071] 工艺：

[0072] （1）将非洛地平、羟丙甲纤维素（K15M）、羟丙甲纤维素（E5）、乳糖过筛，备用。

[0073] （2）配制聚维酮K30乙醇溶液做为粘合剂，备用。

[0074] （3）称取处方量非洛地平、羟丙甲纤维素（K15M）、羟丙甲纤维素（E5）、乳糖混合，加入粘合剂制粒，干燥后加入处方量硬脂酸镁混合均匀。

[0075] （4）压片。

[0076] 实施例6：

[0077] 处方：

[0078]原辅料 处方5
非洛地平 5g
羟丙甲纤维素（RT4000） 48g
羟丙甲纤维素（E50） 48g
蔗糖 144g
聚维酮K30 12g
硬脂酸镁 2g
有色薄膜包衣剂 5g
共制 1000片

[0079] 工艺：

[0080] （1）将非洛地平、羟丙甲纤维素（RT4000）、羟丙甲纤维素（E50）、蔗糖过筛，备用。

[0081] （2）配制聚维酮K30乙醇溶液做为粘合剂，备用。

[0082] （3）称取处方量非洛地平、羟丙甲纤维素（RT4000）、羟丙甲纤维素（E50）、蔗糖混合，加入粘合剂制粒，干燥后加入处方量硬脂酸镁混合均匀。

[0083] （4）压片。

[0084] （5）包衣 ：取处方量的有色薄膜包衣剂配制成包衣液（隔氧、避光）。素片置包衣锅内，喷雾包裹薄膜衣，干燥即得。

[0085] 实施例7：

[0086] 处方：

[0087]原辅料 处方量
非洛地平 5g
羟丙甲纤维素（60RT4000） 30g
羟丙甲纤维素（E5） 20g
蔗糖 100g
聚维酮K30 16g
硬脂酸镁 4g
有色薄膜包衣剂 9g
共制 1000片

[0088] 工艺：

[0089] （1）将非洛地平、羟丙甲纤维素（60RT4000）、羟丙甲纤维素（E5）、蔗糖过筛，备用。

[0090] （2）配制聚维酮K30乙醇溶液做为粘合剂，备用。

[0091] （3）称取处方量非洛地平、羟丙甲纤维素（60RT4000）、羟丙甲纤维素（E5）、蔗糖混合，加入粘合剂制粒，干燥后加入处方量硬脂酸镁混合均匀。

[0092] （4）压片。

[0093] （5）包衣 ：取处方量的有色薄膜包衣剂配制成包衣液（隔氧、避光）。素片置包衣锅内，喷雾包裹薄膜衣，干燥即得。

[0094] 实施例8：

[0095] 处方：

[0096]原辅料 处方量
非洛地平 10g
羟丙甲纤维素（90SH4000） 40g
羟丙甲纤维素（E5） 40g
乳糖 95g
聚维酮K30 14g
滑石粉 3g
有色薄膜包衣剂 6g
共制 1000片

[0097] 工艺：

[0098] （1）将非洛地平、羟丙甲纤维素（90SH4000）、羟丙甲纤维素（E5）、乳糖过筛，备用。

[0099] （2）配制聚维酮K30乙醇溶液做为粘合剂，备用。

[0100] （3）称取处方量非洛地平、羟丙甲纤维素（90SH4000）、羟丙甲纤维素（E5）、乳糖混合，加入粘合剂制粒，干燥后加入处方量滑石粉混合均匀。

[0101] （4）压片。

[0102] （5）包衣 ：取处方量的有色薄膜包衣剂配制成包衣液（隔氧、避光）。素片置包衣锅内，喷雾包裹薄膜衣，干燥即得。

[0103] 实施例9：

[0104] 处方

[0105]原辅料 处方量
非洛地平 5g
羟丙甲纤维素（90SH4000） 25g
羟丙甲纤维素（E5） 25g
乳糖 100g
羧甲基纤维素钠 8g
微粉硅胶 3g
有色薄膜包衣剂 6g
共制 1000片

[0106] 工艺

[0107] （1）将非洛地平、羟丙甲纤维素（90SH4000）、羟丙甲纤维素（E5）、乳糖过筛，备用。

[0108] （2）配制羧甲基纤维素钠乙醇溶液做为粘合剂，备用。

[0109] （3）称取处方量非洛地平、羟丙甲纤维素（90SH4000）、羟丙甲纤维素（E5）、乳糖混合，加入粘合剂制粒，干燥后加入处方量微粉硅胶混合均匀。

[0110] （4）压片。

[0111] （5）包衣 ：取处方量的有色薄膜包衣剂配制成包衣液（隔氧、避光）。素片置包衣锅内，喷雾包裹薄膜衣，干燥即得。

[0112] 释放度测定

[0113] 按照专利CN101103964实施例1制备样品，与自制样品（根据本发明实施例1-8制备）对释放效果进行比较。测定方法：取本品，照释放度测定法（中国药典2010年版二部附录X D第一法），采用溶出度测定法第二法的装置，以0.4%十六烷基三甲基溴化胺磷酸盐缓冲液（pH6.5）500ml为介质，转速为200转/分钟，依法操作。在规定时间点分别取溶液5ml滤过，并及时在操作容器中补充相同溶剂5ml，取续滤液，照高效液相色谱法（中国药典
2010年版二部附录V D）试验。色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，乙腈-甲醇-磷酸盐缓冲液（pH3.0）为流动相；检测波长为254nm。另精密称取非洛地平对照品适量，用乙醇溶解后，再加上述溶剂定量稀释成每1ml中约含10μg的溶液，同法测定。分别计算每片在不同时间的释放量。

[0114] 释放度结果如下

[0115]

[0116] 以上实验结果显示，自制样品实施例1、2、3即高黏度羟丙甲纤维素：低黏度羟丙甲纤维素：水溶性填充剂=1：0.6：2在8小时时即达到完全释放，与原研药波依定的相似因子最高，更能够有效地保证血药浓度保持在治疗水平，为最优比例。原研药波依定处方中使用了羟丙基纤维素和硬脂富马酸钠，本发明采用不同于原研药的缓释系统，得到与原研药波依定相似的释放率，且更加平稳，依据波依定的临床使用效果，可实现24小时持续降压。经质量研究和稳定性考察，本发明产品与波依定的释放度、有关物质、含量等相一致，有利于本发明产品与原研药之间的相互替代。同时本发明工艺简单，易于放大化生产，且成本较低，有利于降低产品价格。

[0117] 隔氧、避光试验

[0118] 将加有有色包衣的样品(实施例2制备的产品)、素片(实施例2中未包衣的产品)在4500±500Lx下进行光照实验10天，比较二者的有关物质情况，用HPLC方法测定有关物质。有关物质测定方法：避光操作，取所述样品适量，研细，精密称定，加乙腈超声使非洛地平溶解并定量稀释制成每1ml中约含非洛地平0.5mg的溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀作为对照溶液；另取非洛地平杂质A对照品，精密称定，加乙腈溶解并定量稀释制成每1ml中约含15μg的溶液，作为杂质对照溶液；照高效液相色谱法（中国药典2010年二部附录Ⅴ D）试验。用十八烷基键合硅胶为填充剂；乙腈-甲醇-磷酸盐缓冲液（pH3.0）为流动相；检测波长为238nm；杂质A [氧化产物（H152/37）]：4（2，3-二氯苯基）-2，6-二甲基吡啶-3，5-二羧酸乙基甲基酯与非洛地平及其它杂质峰的分离度应符合要求。精密量取供试品溶液、对照溶液、杂质对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的3倍。
所得色谱图分别为图1和图2，杂质结果如下。

[0119] 有色包衣的样品：两个杂质，共0.1%。

[0120] 素片：七个杂质，共0.7%。