一种多层复合管材及其制造方法和应用

摘要

本发明公开一种多层复合管材及制造方法及用这种管材制造的人体内管腔支架，复合管材至少含有内层组分A和外层组分B两层，还有可能含有夹层组分C。其中，组分A与组分B至少一种是可降解聚合物，A含有药物成分药物1，外层组分B含有药物成分药物2，组分C不含药物。采用熔融或溶液方式将A、B、C三组分聚合物通过特殊的分配板，注塑成复合型多层管材，然后再进行切割或刻蚀成镂空状支架。从而实现针对不同病变部位治疗需求定制功能性支架，以弥补金属支架用于治疗血管狭窄的种种缺陷。

权利要求

1.一种多组分管材，其特征在于管材至少内外两层，由内层组分A与外层组分B组成，所述的内层组分A与外层组分B可以为同类或同系聚合物，也可以为两种完全不同的聚合物，A和B至少一种是可降解聚合物，所述的聚合物为下列聚合物的一种或者两种，或者下列聚合物的混合物：聚乳酸、L-聚乳酸、聚羟基乙酸／聚乳酸共聚物、聚己内酯、聚羟基丁酸戊酯、聚乙酰谷氨酸、聚正酯和聚氧化乙烯／聚丁烯共聚物；内层组分A与外层组分B内至少还含有一种可以治疗适应病变的药物，内层组分A所含药物成分药物1与外层组分B含有药物成分药物2，药物1和药物2为相同或不同特性药物组分，在内层组分A与外层组分B之间还有夹层组分C，夹层组分C无药，采用组分A或组分B同种或同系聚合物，或者采用与组分A和组分B相容性都好的聚合物。

2.根据权利要求1所述的多组分管材，其特征在于内层组分A与外层组分B的摩尔比例为10-90％∶90-10％，药物1和药物2分别占总管材的质量比为0.2％-5％，管材厚度为0.08-0.40mm。

3.根据权利要求1所述的多组分管材，其特征在于内层组分A与外层组分B的摩尔比例为40-60％∶60-40％，药物1和药物2分别占总管材的质量比为1％-2％，管材厚度为

0.08-0.40mm。

4.根据权利要求2所述的多组分管材，其特征在于组分A∶组分B∶组分C摩尔比例为10-60％∶10-60％∶30-80％。

5.根据权利要求4所述的多组分管材，其特征在于组分A∶组分B∶组分C摩尔比例为10-20％∶10-20％∶60-80％。

6.根据权利要求1所述的多组分管材，其特征在于组分A内含药物1为普罗布考或西罗他唑(Cilostazol)一种或多种对内皮化有益的药物；组分B内含药物2为雷帕霉素(Rapamycin)和紫杉醇(Paclitaxel)、血管肽素、麦考酚酸(Mycophenolic Acid)、Tracolimus、依维莫司Everolimus、环孢素A之一。

7.根据权利要求1-6之一所述的多组分管材的制备方法，其特征在于：

采用熔融方式先制备组分A和组分B的熔体，组分A含有药物1，组分B含有药物2；

药物1均匀混合于组分A的熔体中，药物2均匀混合于组分B的熔体中；

组分A通过螺杆SA后进入分配板，组分B的熔体通过螺杆SB后进入分配板，夹层组分C的熔体通过螺杆SC后进入分配板，而后进入复合喷头挤出，拉伸成管。

8.根据权利要求7所述的多组分管材的制备方法，其特征在于用激光切割或化学刻蚀的方法将所述多组分管材切割或刻蚀成镂空状，便于使用目前生产设备进行加工及临床安装。

9.根据权利要求1-6之一所述的多组分管材的应用，其特征在于该管材用于作为人体管腔疾病的内部支架。

10.根据权利要求1-6之一所述的多组分管材的应用，其特征在于该管材用于作为血管支架。

说明书

一种多层复合管材及其制造方法和应用

技术领域

[0001] 本发明涉及一种多层复合管材及其制造方法和应用，更特别的涉及一种用这种管材制造的人体内管腔支架，属医疗器械领域。

背景技术

[0002] 介入医学工程是近年来迅速发展起来的新兴技术学科，是指采用系列介入器械与材料(或称为微创器械与材料)和现代化数字诊疗设备进行诊断与治疗操作的医学工程技术。“微创、无痛、舒适”已成为当今人们追求的医疗理念，成为21世纪临床医学发展的趋势，因而微创介入医疗作为一种崭新的手术方法，以其迅猛的速度发展壮大起来，手术范围几乎涵盖了心血管、脑血管、癌症、外科、妇科、耳鼻咽喉科等学科。介入医学工程技术一方面取代传统外科手术治疗疾病，提供一种创伤较小的治疗手段，另一方面使一些传统手术难以处理的疾病得以完满解决，为广大患者带来福音。

[0003] 介入器械主要以管腔内支架为主，目前已经可以介入的人体管腔有3大类，涉及人体大多数重要管腔：

[0004] 1、心脑血管：冠状动脉、颅内动脉；

[0005] 2、外周血管：颈动脉、肾动脉、胸腹主动脉、肢体动脉、静脉、骼动脉；

[0006] 3、非血管管腔：肝脏、胆道、食道、气管、尿道。

[0007] 其中，心脑血管支架用量是各类管腔中最大的，也是安全要求最高的一类。血管支架将管状镂空金属支架通过手术安放至患病部位对血管实行有效支撑，起到疏通狭窄血管的作用。

[0008] 尽管血管支架术能够有效降低经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)后再狭窄率，但随着血管平滑肌细胞增生，血管仍会发生再狭窄。有20％-30％的病例会发生支架内再狭窄，在糖尿病、小血管病变、长病变、慢性完全闭塞病变及分叉病变病人中，支架内再狭窄发生率可高达30％-70％。

[0009] 为了攻克支架内再狭窄这一难题，有关的防治方法不断涌现，其中药物涂层支架(Drug Eluting Stent，DES)是冠心病介入治疗里程碑式的进步，使再狭窄率在有选择的病例中降至10％以下。药物涂层支架(DES)又称药物释放支架或药物洗脱支架，顾名思义，就是将抑制平滑肌细胞增生的药物通过适当的方法涂布于支架外表面，使之形成一个药物池，紧贴于病变部位血管内壁。在血液的冲刷和溶解作用下，药物不断从支架表面洗脱，并在局部发挥作用。

[0010] 用于药物涂层支架(DES)的涂层药物包括雷帕霉素(Rapamycin)和紫杉醇(Paclitaxel)、血管肽素、麦考酚酸(Mycophenolic Acid)、Tracolimus、依维莫司Everolimus、环孢素A、甲基-RAPM等，这些药物能够有效抑制平滑肌细胞增生，从而降低血管支架内再狭窄。

[0011] 据报道，在植人血管后局部存在支架内皮化延迟的病理现象，可能是晚期支架内血栓的重要原因。

[0012] 支架内表面可否及时再内皮化也是置入的支架成功与否的标志之一。内皮化，即微创介入术血管支架置入后内皮细胞覆盖支架内表面的过程。一旦管径适宜的支架置入人体血管，支架的支杆即于相应血管壁上形成凹槽，即嵌入作用。而支杆间未被嵌入的部位则不同程度地残留一些内皮细胞，这些细胞逐渐呈多中心生长、相互融合，最终覆盖了整个支架内壁。内皮化过程应该在数周内完成。延迟内皮化的不良作用，与涂层药物如雷帕霉素和紫杉醇等对血管内皮细胞生长的抑制作用有关，即涂层药物在抑制平滑肌细胞增生的同时，同样也作用于内皮细胞，导致血管支架内壁内皮化增长缓慢。

[0013] 良好的涂药支架应该既能防止再狭窄，又能避免支架内血栓尤其是晚期支架内血栓的发生。普罗布考(Probucol，又名丙丁酚)、西罗他唑(Cilostazol)等是证明对内皮化有益的药物，已经用于临床对植入支架后病患的康复治疗。

[0014] 如果能将抑制平滑肌细胞增生的药物和增进内皮化速度的药物分别用于支架的外壁和内壁就可以让植入支架后的病变部位尽快恢复自然状态，从而最大程度的降低造成再狭窄的几率。

[0015] 专利CN-200710111272.9《一种复合药物血管支架及其制备方法》公开一种内外表面带有不同药物涂层的支架，支架先用物理或化学方法在表面刻蚀出小孔或表面形成带孔洞的涂层，然后分别将抗平滑肌细胞增生的药物和特异捕获内皮祖细胞抗体药物分别涂覆于支架的外表面和内表面，藏于表面孔洞中。

[0016] 其实这种用微孔藏药的设计亦可见于专利CN-200610109422.8《金属支架表面微盲孔载药层的制作方法》中，此专利发明人用腐蚀液刻蚀血管支架，然后浸渍于含有效药物的溶剂中震荡，使药物渗透入微孔，来代替药物涂布。

[0017] 显然这类将药物埋于微孔为简单涂药支架开辟了新路径，但是不管通过任何途径获得的表面储药的小孔，直径都是非常微小的，由于表面张力等因素，药物被埋入小孔并不容易。而且，药物在支架表面的均匀性也受到挑战。

[0018] 更为致命的是，为了保证支架支撑性，表面刻蚀微孔只能存在于内外表面微米级的深度内，被埋入的药物受外力或血液冲刷时会大量脱落。尤其是支架在装配过程中受力形变和植入过程的摩擦将损失大量药物，使得本来就不完善的药物释放体系遭到致命破坏，植入支架不能很好的起到初始设定的作用。

发明内容

[0019] 本发明的目的之一是提供用于人体内部管腔支架的多层复合管材。

[0020] 本发明的目的之二是提供用于人体内部管腔支架的多层复合管材的制备方法。

[0021] 本发明的这些目的以及其他目的将通过下列详细描述和说明来进一步体现和阐述。

[0022] 本发明采用熔融或溶液方式将两种或两种以上相同或不同组分聚合物，通过特殊的分配板，注塑成复合型多层管材，然后再进行切割或刻蚀成镂空状支架。其中每种组分的聚合物都可以在熔体或溶液中分别添加一种或多种不同有效药物，实现针对不同病变部位治疗需求定制功能性支架。

[0023] 本发明的一种多组分管材，管材至少内外两层，内层组分A与外层组分B。内层组分A与外层组分B可以为同类或同系聚合物，也可以为两种完全不同的聚合物，A和B至少一种是可降解聚合物。A和B可以是下列聚合物的一种或者两种，或者下列聚合物的混合物，这些聚合物包括但不仅限于：聚乳酸(polylacticacid，PLA)、L-聚乳酸(polyLlactic acid，PLLA或LPLA)、聚羟基乙酸／聚乳酸共聚物(polyglycolic acid／polylactic acid，PGLA或PLGA)、聚己内酯(polycaprolactone，PCL)、聚羟基丁酸戊酯(polyhydroxylbutyrate valerate，PHBV)、聚乙酰谷氨酸(polyacetylglutamicacid，PAGA)、聚正酯(polyorthoesters，POE)和聚氧化乙烯／聚丁烯共聚物(polyethylene oxide／polybutylene terephthalate，PEO／PBTP)等。较常用的聚合物为PLA，PLLA，PGLA，PCL或他们的混合物。

[0024] 本发明制作的一种多组分管材，内层组分A含有药物1，外层组分B含有药物2。药物1和药物2可以为同种或同系药物，为实现同一种治疗目的；或者药物l和药物2可以为不同种或不同系药物，分别针对病变或疾病的二种乃至多种治疗目的。组分A与组分B的摩尔比例为10-90％∶90-10％，最优化摩尔比例为40-60％∶60-40％。药物1和药物2分别占总管材的质量比为0.2％-5％，优选1％-2％。管材厚度为0.08-0.40mm，优选的管材厚度为0.10-0.25mm。

[0025] 更具体地，这种多组分管材可以用于血管支架的切割。用来切割血管支架时，组分A内含药物1为普罗布考(Probucol)、西罗他唑(Cilostazol)等一种或多种对内皮化有益的药物；组分B内含药物2为雷帕霉素(Rapamycin)和紫杉醇(Paclitaxel)、血管肽素、麦考酚酸(Mycophenolic Acid)、Tracolimus、依维莫司Everolimus、环孢素A、甲基-RAPM等一种或多种能够有效抑制平滑肌细胞增生的药物。

[0026] 在内层药物1和外层药物2的双重作用下，既能达到抑制平滑肌细胞增生，同时又能促进内皮化。

[0027] 本发明的一种多组分管材，在内层组分A与外层组分B之间还可以存在夹层C，夹层C无药，采用降解或不降解聚合物均可，因此组分C聚合物可以为上述罗列的用于组分A和组分B的任何一种。为提高相容性，降低在使用中的各向异性，组分C一般采用组分A或组分B同种(同系)聚合物，或者采用与组分A和组分B相容性都好的聚合物。如果存在组分C，三组分摩尔比例(组分A∶组分B∶组分C)为10-60％∶10-60％∶30-80％，最优化摩尔比例为10-20％∶10-20％∶60-80％。

[0028] 本发明制作的一种多组分管材，其制作方法如附图1所示，主要步骤如下：

[0029] 将组分A和组分B分别熔融(或溶解)，制备成熔体(或溶液)，在熔体(或溶液)制备的同时，均匀加入药物1于A组分，药物2于B组分。

[0030] 完全熔融(或溶解)后的熔体(或溶液)分别经过两个静态过滤器进一步混合均匀。

[0031] 组分A熔体(或溶液)进入分配板A通道，组分B熔体(或溶液)进入分配板B通道。

[0032] 组分A熔体(或溶液)和组分B熔体(或溶液)在压力推进下，一同由喷孔H喷出，喷出的同时组分A熔体(或溶液)被组分B熔体(或溶液)完全包被于内环，并在牵伸下冷却成复合管，如附图2和附图3所示。

[0033] 可以根据需求，修改分配板通道数加入通道C，用于组分C的导流，如有夹层C存在，会形成A在内部，B在外部，C被处于2者中间的三明治结构，如附图4和附图5所示。具体如下：采用熔融方式先制备组分A和组分B的熔体，组分A含有药物1，组分B含有药物2；药物1均匀混合于组分A的熔体中，药物2均匀混合于组分B的熔体中；组分A通过螺杆SA后进入分配板，组分B的熔体通过螺杆SB后进入分配板，夹层组分C的熔体通过螺杆SC后进入分配板，而后进入复合喷头挤出，拉伸成管。

[0034] 更进一步地，相对于药物的温度限度，聚合物的熔点时常都是偏高，这样势必会引起添加在熔体中的药物会失效或变性。针对这个问题，可以使用聚合物组分的良溶剂来溶解聚合物，采用溶液方法来制备管材。根据不同材料，可以选取但不仅限于以下溶剂，二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、乙腈、异丙醇、二甲基亚砜(DMSO)、六氟异丙醇、六氟丙酮、三氟乙酸等。或者针对需要添加药物的组分A和组分B进行高聚物共聚或共混改性，降低其熔点至药物耐受范围即可。对聚合物的改性可以采取以下两种手段，其一，在聚合物聚合时加入同系低分子量单体，适当降低聚合度。这种方法实施起来相对复杂，既要考虑到新加入单体的生物可容性又要考虑在聚合时不会带来负面效果，如新聚合产物的生成，这些新的预料之外的副产品是需要验证是否具有等同的生物相容性。其二，可以将高熔点的聚合物与低熔点聚合物按比例互配，在熔融时进行均匀共混，而达到降低共混物熔点的目的。这种方法相对简单，且容易控制。例如在PLLA里加入PDLA(聚右旋乳酸)或PDLLA(聚消旋乳酸)，可以通过调整PDLA或PDLLA的加入比例调整共混物的熔体粘度。同时，通过组分A、组分B改性和调整各组分比例可以调整药物释放速率及支架降解速度。

[0035] 如果需要采用降低组分熔点的方式熔融挤出管材，组分C的存在就显得更有必要。因为，熔点降低通常都是以牺牲分子量为代价，这样会牺牲管材的整体力学性能，组分C不添加任何药物，不需要对该组分进行改性，组分C可以保障在组分A和组分B降低力学性能的同时，保障管材仍具备植入所需的力学性能。另外，组分C可以作为一个屏障，阻隔有特色要求的药物组合，比如，组分A添加药物1与组分B添加药物2可能会相互影响时尤其重要。

[0036] 本发明制作的一种多组分管材及用其制造人体管腔内支架，其特征在于管材制备好后，需要按设计图对其进行激光切割或物理化学刻蚀，形成管状镂空支架。该支架可以被压握到相应附件上，便于通过微创手术释放于病变部位。

[0037] 相对于目前技术，本发明有以下优势。采用将药物添加到熔融(或溶解)的聚合物熔体(或溶液)中，可使药物完全均匀分散在熔体(或溶液)中，可以随着组分A和组分B的降解，一步步缓慢将药物释放出来，用于患处治疗。

[0038] 再者，支架在装配和植入过程中，不会产生药物提前脱落，植入后也不会因血液冲刷造成暴释。

[0039] 支架要想通过介入植入人体，必须经过生产装配使其直径达到足够小，才能顺利通过造影导管和人体管腔。通常这个过程中，金属基体支架的直径方向会减小到原来的1／2左右，而聚合物基体支架将会减少到原来的1／2至1／3，如此大的变形量使支架受力严重。如果支架连杆受力相碰，碰触点的压强足以压碎任何药物涂层，造成涂层破裂或剥落。而将药物完全分散与支架基体内，可以忽略可能因压握造成的涂层缺陷。

[0040] 另外，本发明的一种多组分管材及用其制造人体管腔内支架，可以缩短目前支架生产流程，省去喷涂药物和药物干燥、称量等一系列步骤。在提高生产效率的同时，降低了因生产流程中带来的不确定因素。

[0041] 发明旨在提供一种具备多重治疗效果的人体管腔内支架所需管材及制造这种管材及支架的方法，以弥补市售支架用于治疗血管狭窄的种种缺陷。

[0042] 在本发明中，若非特指，所有的份、量均为以总重量为基础的重量单位，所有的原料均可以从市场购得。

[0043] 以下通过具体实施例来进一步说明本发明，但实施例仅用于说明，并不能限制本发明的范围。

附图说明

[0044] 图1为多层复合管材制造流程示意图；

[0045] 图2为双组份管材及支架横切面示意图；

[0046] 图3为双组份管材及支架横切面示意图局部；

[0047] 图4为三组份管材及支架横切面示意图；

[0048] 图5为三组份管材及支架横切面示意图局部。

具体实施方式

[0049] 实施例1

[0050] 组分A：PCL500g组分B：PCL500g

[0051] 药物1：西罗他唑10g药物2：雷帕霉素10g

[0052] 将500g组分APCL和500g组分BPCL分别熔融于螺杆，制备成熔体，在熔体制备的同时，均匀加入10g药物1西罗他唑于A组分，加入10g药物2雷帕霉素于B组分。完全混熔西罗他唑的组分A PCL熔体和完全混熔雷帕霉素的组分B PCL熔体分别经过两个静态过滤器进一步混合均匀。

[0053] 含西罗他唑的组分A PCL熔体进入分配板A通道，含雷帕霉素的组分B PCL熔体进入分配板B通道。

[0054] 含西罗他唑的组分A PCL熔体和含雷帕霉素的组分B PCL熔体在压力推进下，一同由喷孔H喷出，喷出的同时含西罗他唑的组分A PCL熔体被含雷帕霉素的组分B PCL熔体完全包被于内环，并在牵伸下冷却成管壁为0.12mm的复合管。

[0055] 将复合管使用激光切割器进行切割成镂空支架，对支架做清洁后，压握于输送系统的球囊上。

[0056] 实施例2

[0057] 组分A：PLGA500g组分B：PLGA500g组分C：PLLA1000g

[0058] 药物1：西罗他唑10g药物2：雷帕霉素10g

[0059] 将500g组分A PLGA、500g组分B PLGA和1000g组分C PLLA分别于足量的三氯甲烷中，制备成高分子溶液，在溶液制备的同时，均匀加入10g药物1西罗他唑于A组分，加入10g药物2雷帕霉素于B组分。完全混溶西罗他唑的组分A PLGA溶液、完全混溶雷帕霉素的组分B PLGA溶液和组分C PLLA溶液分别经过三个静态过滤器进一步混合均匀。

[0060] 含西罗他唑的组分A PLGA溶液进入分配板A通道，含雷帕霉素的组分B PLGA溶液进入分配板B通道，组分C PLLA溶液进入分配板C通道。

[0061] 含西罗他唑的组分A PLGA溶液、含雷帕霉素的组分B PLGA溶液和组分C PLLA溶液在压力推进下，一同由喷孔H喷出，喷出的同时含西罗他唑的组分A PLGA析出在复合管材的内层，含雷帕霉素的组分B PLGA析出在复合管的外层，而组分C PLLA在组分A PLGA和组分B的中间，在牵伸下冷却成管壁为0.20mm的复合管。

[0062] 将复合管使用激光切割器进行切割成镂空支架，对支架做清洁后，压握于输送系[0063] 统的球囊上。

[0064] 实施例3

[0065] 组分A：PLLA+PDLLA混合物500g组分B：PLLA+PDLLA混合物500g

[0066] 组分C：PLLA2000g

[0067] 药物1：普罗布考10g药物2：紫杉醇10g

[0068] 将500g组分A PLLA+PDLLA混合物和500g组分B PLLA+PDLLA混合物和2000gPLLA分别熔融于螺杆，制备成熔体，在熔体制备的同时，均匀加入10g药物1普罗布考于A组分，加入10g药物2紫杉醇素于B组分。完全混熔普罗布考的组分A PLLA+PDLLA混合物熔体和完全混熔紫杉醇的组分B PLLA+PDLLA混合物熔体和组分C PLLA熔体分别经过三个[0069] 静态过滤器进一步混合均匀。

[0070] 含普罗布考的组分A PLLA+PDLLA混合物熔体进入分配板A通道，含紫杉醇的组分B PLLA+PDLLA混合物熔体进入分配板B通道，组分C PLLA熔体进入分配板C通道。

[0071] 含普罗布考的组分A PLLA+PDLLA混合物熔体、含紫杉醇的组分B PLLA+PDLLA混合物熔体和组分C PLLA熔体在压力推进下，一同由喷孔H喷出，喷出的同时含普罗布考的组分A PLLA+PDLLA混合物析出在复合管材的内层，含紫杉醇的组分B PLLA+PDLLA混合物析出在复合管的外层，而组分C PLLA在组分A和组分B的中间，在牵伸下冷却成管壁为0.30mm的复合管。

[0072] 将复合管使用激光切割器进行切割成镂空支架，对支架做清洁后，压握于输送系统的球囊上。

[0073] 实施例4

[0074] 组分A：PCL500g组分B：PHBV500g组分C：PLGA1500g

[0075] 药物1：西罗他唑10g药物2：雷帕霉素10g

[0076] 将500g组分A PCL、500g组分B PHBV和1500g组分C PLGA分别于足量的六氟异丙醇中，制备成高分子溶液，在溶液制备的同时，均匀加入10g药物1西罗他唑于A组分，加入10g药物2雷帕霉素于B组分。完全混溶西罗他唑的组分A PCL溶液、完全混溶雷帕霉素的组分B PHBV溶液和组分C PLGA溶液分别经过三个静态过滤器进一步混合均匀。

[0077] 含西罗他唑的组分A PCL溶液进入分配板A通道，含雷帕霉素的组分B PHBV溶液进入分配板B通道，组分C PLGA溶液进入分配板C通道。

[0078] 含西罗他唑的组分A PCL溶液、含雷帕霉素的组分B PHBV溶液和组分C PLGA溶液在压力推进下，一同由喷孔H喷出，喷出的同时含西罗他唑的组分A PCL析出在复合管材的内层，含雷帕霉素的组分B PHBV析出在复合管的外层，而组分C PLGA在组分A PCL和组分BPHBV的中间，在牵伸下冷却成管壁为0.18mm的复合管。

[0079] 将复合管使用激光切割器进行切割成镂空支架，对支架做清洁后，压握于输送系统的球囊上。