本发明公开了一种二碳酸二叔丁酯的制备方法，由如下步骤构成：将叔丁醇钠与正己烷投入反应釜中，在N2气保护下升温至溶解完全，然后搅拌冷却至0～50℃，向反应釜中通入二氧化碳至饱和后，向反应液中加入三元催化剂，控制反应釜内的温度在-12℃～20℃范围内，每隔0.5小时，分10批次向反应釜内投入固体光气，投入结束后再反应3小时，反应完成后加水洗涤，常压蒸去正己烷溶剂，得到二碳酸二叔丁酯粗品，于0℃以下进行结晶，结晶充分后，离心分离母液，得到所需的二碳酸二叔丁酯。
1.二碳酸二叔丁酯的制备方法，其特征在于，由如下步骤构成：将叔丁醇钠与正己烷投入反应釜中，在N2气保护下升温至溶解完全，然后搅拌冷却至0～50℃，向反应釜中通入二氧化碳至饱和后，向反应液中加入三元催化剂，所述的三元催化剂为固体酸、有机碱、和界面催化剂的混合物；所述的固体酸催化剂的加入量与叔丁醇钠重量比为0.001～
0.01:1.0；所述的有机碱的加入量与叔丁醇钠重量比为0.001～0.01:1.0；所述的界面催化剂加入量与叔丁醇钠的重量比为0.001～0.01:1.0；控制反应釜内的温度在-12℃～
20℃范围内，每隔0.5小时，分10批次向反应釜内投入固体光气，投入结束后再反应3小时，反应完成后加水洗涤，常压蒸去正己烷溶剂，得到二碳酸二叔丁酯粗品，于0℃以下进行结晶，结晶充分后，离心分离母液，得到所需的二碳酸二叔丁酯；
所述的固体光气与叔丁醇钠的重量比为0.3～0.8:1.0；
所述的加入水量与叔丁醇钠的重量比为1.8～3.0:1.0。
2.根据权利要求1所述的二碳酸二叔丁酯的制备方法，其特征在于，所述的固体酸催化剂为：将一种或几种路易斯酸溶解于C2-C4醇中后，再向其内加入催化剂载体。
3.根据权利要求1所述的二碳酸二叔丁酯的制备方法，其特征在于，所述的有机碱选用：吡啶、二乙烯三胺、三乙烯四胺、DMF、N,N,N’,N’-四甲基乙二胺、N,N,N’,N’-四乙基乙二胺、三乙胺、三丁胺中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的二碳酸二叔丁酯的制备方法，其特征在于，所述的界面催化剂选用：四乙基氯化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、十四烷基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基氯化铵、三辛基甲基氯化铵、双辛基二甲基氯化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三甲基溴化铵中的至少一种。
5.根据权利要求2所述的二碳酸二叔丁酯的制备方法，其特征在于：所述的路易斯酸选用：无水三氯化铝、四氯化钛或者三氟化硼乙醚二络合物中的一种。
6.根据权利要求2所述的二碳酸二叔丁酯的制备方法，其特征在于：所述的C2-C4醇选用：乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇，叔丁醇中的一种。
7.根据权利要求2所述的二碳酸二叔丁酯的制备方法，其特征在于：所述的催化剂载体选用：硅胶、活性碳、沸石或活性白土中的一种。
8.根据权利要求3所述的二碳酸二叔丁酯的制备方法，其特征在于，所述的有机碱优选用：二乙烯三胺、N,N,N’,N’-四甲基乙二胺中的至少一种。
9.根据权利要求4所述的二碳酸二叔丁酯的制备方法，其特征在于，所述的界面催化剂优选：四丁基溴化铵，十四烷基三甲基氯化铵中的至少一种。
二碳酸二叔丁酯的制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及氨基酸保护剂制备技术领域，尤其是一种二碳酸二叔丁酯的制备方法。
背景技术
[0002] 二碳酸二叔丁酯(以下简称DiBoc)是一种重要的氨基酸保护剂，在多肽合成中起着重要作用。DiBoc具有价格低，反应活性好，后处理简单等优点，反应副产物为二氧化碳与叔丁醇，不会造成新的污染。因此，在氨基酸、蛋白质、多肽合成中被广泛应用。
[0003] 文献指导的DiBoc工业化制备主要采用醇钠法。其反应式如下：
[0004] 日本专利JP平4-356445公开了一种DiBoc的合成方法，采用酸丁醇钠为原料，正己烷为溶剂，引入CO2后，加入1，4-二偶氮环辛烷(DABCO)为催化剂，引入光气反应，再经酸洗，碱洗脱溶剂得到产品。该方法使用价格昂贵的DABCO为催化剂，又用危险性大的光气为原料，工业化前途不理想，并且收率仅72％左右。中国专利200610117788公开了另一种合成DiBoc的方法，采用叔丁醇钠为原料，以甲苯或庚烷为溶剂，引入CO2后，补加叔丁醇或THF降低料液粘度，加入有机碱催化剂和冠醚界面催化剂后，以液体双光气溶于甲苯中滴入反应。反应后经酸洗，碱洗水洗有机相后，脱溶得到DiBoc产品。该方法虽然指导收率达到76-89％，但使用昂贵的冠醚催化剂，并且加入的水溶性溶剂叔丁醇和THF需大量水洗才能从有机相中洗净。工艺操作复杂，废水量大，工业化生产有较大困难。
发明内容
[0005] 从经济性、环保性的考虑，如何克服现有技术中存在的缺点，寻找一种更好的DiBoc生产制备方法，是本发明的目的。
[0006] 为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
[0007] 二碳酸二叔丁酯的制备方法，由如下步骤构成：将叔丁醇钠与正己烷投入反应釜中，在N2气保护下升温至溶解完全，然后搅拌冷却至0～50℃，向反应釜中通入二氧化碳至饱和后，向反应液中加入三元催化剂，控制反应釜内的温度在-12℃～20℃范围内，每隔0.5小时，分10批次向反应釜内投入固体光气，投入结束后再反应3小时，反应完成后加水洗涤，常压蒸去正己烷溶剂，得到二碳酸二叔丁酯粗品，于0℃以下进行结晶，结晶充分后，离心分离母液，得到所需的二碳酸二叔丁酯；
[0008] 所述的叔丁醇钠与正己烷的重量比为1∶5～10；
[0009] 所述的固体光气与叔丁醇钠的重量比为0.3～0.8∶1.0；
[0010] 所述的加入水量与叔丁醇钠的重量比为1.8～3.0∶1.0。
[0011] 所述的三元催化剂为固体酸、有机碱、和界面催化剂是混合物；
[0012] 所述的固体酸催化剂的加入量与叔丁醇钠重量比为0.001～0.01∶1.0；
[0013] 所述的有机碱的加入量与叔丁醇钠重量比为0.001～0.01∶1.0；
[0014] 所述的界面催化剂加入量与叔丁醇的重量比为0.001～0.01∶1.0。
[0015] 所述的固体酸催化剂为：将一种或几种路易斯酸溶解于C2-C4醇中后，再向其内加入催化剂载体。
[0016] 所述的有机碱选用：吡啶、二乙烯三胺、三乙烯四胺、多乙酚多胺、DMF、NNNN-四甲基乙二胺、NNNN-四乙基乙二胺、三乙胺、三丁胺中的至少一种。
[0017] 所述的界面催化剂选用：四乙基氯化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、十四烷基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基氯化铵、三辛基甲基氯化铵、双辛基二甲基氯化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三甲基溴化铵中的至少一种。
[0018] 所述的路易斯酸选用：无水三氯化铝、四氯化钛或者三氟化硼乙醚二络合物中的一种。
[0019] 所述的C2-C4醇选用：乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇，叔丁醇中的一种。
[0020] 所述的催化剂载体选用：硅胶、活性碳、沸石或活性白土中的一种。
[0021] 所述的有机碱优选用：二乙烯三胺、NNNN-四甲基乙二胺中的至少一种。
[0022] 所述的界面催化剂优选：四丁基溴化铵，十四烷基三甲基氯化铵中的至少一种。
[0023] 上述技术方案中，由于本发明采用的由固体酸、有机碱、界面催剂混合组成的三元催化剂，使得二碳酸二叔丁酯的收率达到80～90％，同时，洗涤水用量少，操作方便，从而能更经济、更环保、更方便地进行DiBoc的工业化生产。
[0024] 本发明有益效果为：使用了一种三元催化剂制备二碳酸二叔丁酯，避免使用价格昂贵的DABCO的催化剂，本技术方案采用的三元催化体系价廉、易得，催化反应收率高，反应条件温和，产物杂质少易纯化分离，产品质量稳定，且产生废水量少，生产成本低，易工业化生产。具体实施方案
[0025] 下面通过具体实施例，对本发明做详细的描述。
[0026] 实施例1
[0027] 二碳酸二叔丁酯的制备方法，由如下步骤构成：
[0028] 将叔丁醇钠与正己烷投入反应釜中，在N2气保护下升温至溶解完全，然后搅拌冷却至5℃，向反应釜中通入二氧化碳至饱和后，向反应液中加入三元催化剂，控制反应釜内的温度在-12℃范围内，每隔0.5小时，分10批次向反应釜内投入固体光气，投入结束后再反应3小时，反应完成后加水洗涤，常压蒸去正己烷溶剂，得到二碳酸二叔丁酯粗品，于0℃以下进行结晶，结晶充分后，离心分离母液，得到所需的二碳酸二叔丁酯；
[0029] 所述的叔丁醇钠与正己烷的重量比为1∶6.8；
[0030] 所述的固体光气与叔丁醇钠的重量比为0.5∶1.0；
[0031] 所述的加入水量与叔丁醇钠的重量比为2.2∶1.0；
[0032] 所述的三元催化剂为固体酸、有机碱、和界面催化剂是混合物；
[0033] 其中：固体酸催化剂为：将无水三氯化铝溶解于乙醇中后，再向其内加入活性炭作为载体；所述的固体酸催化剂的加入量与叔丁醇钠重量比为0.003∶1.0；
[0034] 其中：有机碱为：二乙烯三胺，其加入量与叔丁醇钠重量比为0.003∶1.0；
[0035] 其中：界面催化剂为：四丁基溴化铵，其加入量与叔丁醇的重量比为0.003∶1.0。
[0036] 上述方案中，所得二碳酸二叔丁酯产品265kg，含量99.5％，收率85.0％。
[0037] 实施例2
[0038] 二碳酸二叔丁酯的制备方法，由如下步骤构成：
[0039] 将叔丁醇钠与正己烷投入反应釜中，在N2气保护下升温至溶解完全，然后搅拌冷却至10℃，向反应釜中通入二氧化碳至饱和后，向反应液中加入三元催化剂，控制反应釜内的温度在0℃范围内，每隔0.5小时，分10批次向反应釜内投入固体光气，投入结束后再反应3小时，反应完成后加水洗涤，常压蒸去正己烷溶剂，得到二碳酸二叔丁酯粗品，于0℃以下进行结晶，结晶充分后，离心分离母液，得到所需的二碳酸二叔丁酯；
[0040] 所述的叔丁醇钠与正己烷的重量比为1∶7.2；
[0041] 所述的固体光气与叔丁醇钠的重量比为0.6∶1.0；
[0042] 所述的加入水量与叔丁醇钠的重量比为2.3∶1.0；
[0043] 所述的三元催化剂为固体酸、有机碱、和界面催化剂是混合物；
[0044] 其中：固体酸催化剂为：将四氯化钛溶解于叔丁醇中后，再向其内加入硅胶作为载体；所述的固体酸催化剂的加入量与叔丁醇钠重量比为0.006∶1.0；
[0045] 其中：有机碱为：NNNN-四甲基乙二胺，其加入量与叔丁醇钠重量比为0.006∶1.0；
[0046] 其中：界面催化剂为：十四烷基三甲基氯化铵，其加入量与叔丁醇的重量比为0.006∶1.0。
[0047] 上述方案中，所得二碳酸二叔丁酯产品270kg，含量99.4％，收率86.5％。
[0048] 实施例3
[0049] 二碳酸二叔丁酯的制备方法，由如下步骤构成：
[0050] 将叔丁醇钠与正己烷投入反应釜中，在N2气保护下升温至溶解完全，然后搅拌冷却至15℃，向反应釜中通入二氧化碳至饱和后，向反应液中加入三元催化剂，控制反应釜内的温度在20℃范围内，每隔0.5小时，分10批次向反应釜内投入固体光气，投入结束后再反应3小时，反应完成后加水洗涤，常压蒸去正己烷溶剂，得到二碳酸二叔丁酯粗品，于0℃以下进行结晶，结晶充分后，离心分离母液，得到所需的二碳酸二叔丁酯；
[0051] 所述的叔丁醇钠与正己烷的重量比为1∶7；
[0052] 所述的固体光气与叔丁醇钠的重量比为0.57∶1.0；
[0053] 所述的加入水量与叔丁醇钠的重量比为2.5∶1.0；
[0054] 所述的三元催化剂为固体酸、有机碱、和界面催化剂是混合物；
[0055] 其中：固体酸催化剂为：将三氟化硼乙醚二络合溶解于叔丁醇中后，再向其内加入硅胶作为载体；所述的固体酸催化剂的加入量与叔丁醇钠重量比为0.004∶1.0；
[0056] 其中：有机碱为：多乙酚多胺，其加入量与异丙醇钠重量比为0.005∶1.0；
[0057] 其中：界面催化剂为：双辛基二甲基氯化铵，其加入量与叔丁醇的重量比为0.003∶1.0。
[0058] 上述方案中，所得二碳酸二叔丁酯产品268kg，含量99.5％，收率85.9％。
[0059] 实施例4
[0060] 二碳酸二叔丁酯的制备方法，由如下步骤构成：
[0061] 将叔丁醇钠与正己烷投入反应釜中，在N2气保护下升温至溶解完全，然后搅拌冷却至8℃，向反应釜中通入二氧化碳至饱和后，向反应液中加入三元催化剂，控制反应釜内
