可生物降解的基于聚乙二醇的水不溶性水凝胶

摘要

本发明涉及可生物降解的基于聚乙二醇的水不溶性水凝胶，其包括通过可水解降解的键互相连接的骨架部分，该骨架部分还包括反应性官能团，其中所述水不溶性水凝胶的其他特征为，通过将可降解键水解而将水凝胶完全降解成包含一个或多个骨架部分的水溶性降解产物的时间与基于水凝胶中骨架部分总量的前10摩尔％的包含一个或多个骨架部分的水溶性降解产物释放的时间的比值大于1并且小于等于2。本发明还涉及所述水凝胶与配体或连接基团的缀合物，前药和药物组合物以及它们在医药中的用途。

权利要求

1.可生物降解的基于聚乙二醇的水不溶性水凝胶，其是从两种不同的大单体原料通过酰胺键形成而制备，其中一种大单体提供超过2个的氨基官能团，称为骨架试剂，另一种大单体称为交联剂，提供至少2个活化的羧基官能团；并且其中骨架部分通过交联剂部分连接，各交联剂部分通过至少两个可水解降解的键终止；其中所述骨架部分通过可水解降解的键互相连接，所述骨架部分的特征为具有范围为1kDa至20kDa的分子量，具有结构C*-(A-Hyp)x,其中C*是分枝核心,

A是基于聚(乙二醇)的聚合链,

Hyp是包含束缚形式的赖氨酸的超分枝树状部分,x是3-16的整数;

并且其中超分枝树状部分还包括反应性官能团和互相连接的官能团；

其中各交联剂部分用一条基于聚(乙二醇)的聚合链表示，并且所述交联剂部分分子量范围为0.5kDa至5kDa。

2.权利要求1的可生物降解的基于聚乙二醇的水不溶性水凝胶，其中各骨架部分包含总数至少16个互相连接的可生物降解的和反应性的官能团。

3.权利要求2的可生物降解的基于聚乙二醇的水不溶性水凝胶，其中骨架部分具有下式的四价碳C(A-Hyp)4,

其中各个A独立的是基于聚乙二醇的聚合链，其末端通过持久的共价键与四价碳连接，所述聚合链的远端与树状部分Hyp共价结合，各树状部分Hyp具有至少4个官能团，所述官能团代表互相连接的和反应性的官能团。

4.权利要求3的可生物降解的基于聚乙二醇的水不溶性水凝胶，其中骨架部分包含下式的分枝核心：其中虚线表示与骨架部分的剩余部分的连接。

5.权利要求4的可生物降解的基于聚乙二醇的水不溶性水凝胶，其中骨架部分包含下式的结构：其中n是5-50的整数，虚线表示与分子剩余部分的连接。

6.权利要求4的可生物降解的基于聚乙二醇的水不溶性水凝胶，其中骨架部分包括下式的超分枝部分Hyp：其中虚线表示与分子剩余部分的连接，用星号标记的碳原子表示S构型。

7.权利要求4的可生物降解的基于聚乙二醇的水不溶性水凝胶，其中骨架部分包含至少一个下式的间隔物：其中一条虚线表示与超分枝部分Hyp的连接，第二条虚线表示与分子剩余部分的连接；并且其中m是2-4的整数。

8.权利要求4的可生物降解的基于聚乙二醇的水不溶性水凝胶，其中骨架部分通过包含下列结构的交联剂部分连接，其中

q是3-100的整数。

9.包含权利要求1的可生物降解的基于聚乙二醇的水不溶性水凝胶的缀合物，其中可生物降解的基于聚乙二醇的水不溶性水凝胶由通过可水解降解的键互相连接的骨架部分组成，还另外携带与间隔物分子或封闭基团或其组合的持久连接。

10.包含权利要求1的可生物降解的基于聚乙二醇的水不溶性水凝胶的缀合物，其中可生物降解的基于聚乙二醇的水不溶性水凝胶由通过可水解降解的键互相连接的骨架部分组成，还另外携带与配体或螯合基团的持久连接。

11.包含权利要求1的可生物降解的基于聚乙二醇的水不溶性水凝胶作为载体的载体连接的前药，其中存在多个骨架部分与临时前药接头L的持久连接，所述前药接头L与生物活性部分D共价连接。

12.权利要求11的载体连接的前药，其中生物活性部分D是多肽、蛋白质、寡核苷酸或小分子生物活性部分。

13.权利要求12的载体连接的前药，其中生物活性部分D包含胺、羟基、羧基、磷酸酯或巯基，非生物活性的接头L与所述胺、羟基、羧基、磷酸酯或巯基一起形成缀合物D-L。

14.权利要求11-13任一项的载体连接的前药，其中D和L之间的连接是酰胺或酯连接。

15.权利要求14的载体连接的前药，其中D和L之间的连接是氨基甲酸酯或碳酸酯连接。

1

16.权利要求11-13任一项的载体连接的前药，其中临时前药接头L包括L 部分，其被

2 2

L 部分取代，其中L 与载体基团Z结合，所述的Z是权利要求1-8任一项的水凝胶。

2

17.权利要求16的载体连接的前药，其中L 通过具有以下结构的末端基团与Z连接2

其中虚线分别表示与L 和Z的连接。

18.权利要求17的载体连接的前药，其中骨架部分包含至少一个下式的间隔物:其中星号标记的虚线表示水凝胶和权利要求17的硫基琥珀酰亚胺基的N之间的键，其中另一条虚线表示与Hyp的连接，并且其中p是0-10的整数。

19.权利要求17的载体连接的前药，其中生物活性部分D含有芳胺，并且临时前药接头是非生物活性的接头L，其含有1

i)式(VIII)代表的L 部分，

1

其中虚线表示L 通过形成酰胺键与生物活性部分D的芳氨基连接；

1 1 1a

X 是C(RR )或选自C3-7环烷基、4-7元杂环基、苯基、萘基、茚基、茚满基、四氢化萘基、或9-11元杂双环基的环状基团；

2 3 3a 3 3 3a 4 4a 3 3a 4X 是 化 学 键 或 选 自 C(RR )、N(R)、O、C(RR )-C(RR )、C(RR )-N(R)、

3 4 4a 3 3a 3 3a

N(R)-C(RR )、C(RR )-O或O-C(RR )，

1 2 3 3a 3

其中当X 是环状片段时，X 是化学键、C(RR )、N(R)或O；

1 2 3 3a 1 2 1

任选地，当X 是环状片段，X 是C(RR )时，X 片段和X 片段在L 中的顺序可改变；

1 3 4 5 5a

R、R 和R 独立的选自H、C1-4烷基和–N(RR )；

1a 2 2a 3a 4a 5a

R 、R、R 、R 、R 和R 独立的选自H和C1-4烷基；

2a 2 2a 3a 2a 4a

任选地，成对的R /R、R /R 、R /R 中的一个连接形成4-7元至少部分饱和的杂环；

5 6

R 是C(O)R;

6

R 是C1-4烷基;

1a 4a 3a 4a 1a 3a

任选地，成对的R /R 、R /R 或R /R 中的一个形成化学键;1

任选地，L 进一步被取代；

2 2

ii)L 部分，其是化学键或间隔物，并且L 与载体基团Z结合，载体基团Z代表权利要求1-8任一项的水凝胶，

1 2

其中L 被1个L 部分取代；

任选地，L进一步被取代。

20.权利要求17的载体连接的前药，其中生物活性部分D包含脂肪族伯胺或仲胺，并且前药的结构为前药缀合物D-L，其中D是含有脂肪族伯胺或仲胺的生物活性部分；并且1

L是非生物活性的接头部分-L，由式(VI)表示其中虚线表示通过形成酰胺键与生物活性部分D的脂肪族伯氨基或仲氨基连接；

4 4a 4 4 4a 5 5a 5 5a 4 4a 4 4a 6X 是 C(R R )、N(R)、O、C(RR )-C(R R )、C(R R )-C(RR )、C(R R )-N(R )、

6 4 4a 4 4a 4 4a

N(R)-C(RR )、C(RR )-O或O-C(RR );1

X 是C或S(O);

2 7a 7 7a 8 8a

X 是C(R7,R )或C(R,R )-C(R,R );

1 1a 2 2a 3 3a 4 4a 5 5a 6 7 7a 8 8aR、R 、R、R 、R、R 、R、R 、R、R 、R、R、R 、R、R 独立选自H和C1-4烷基；或者

1a 4a 1a 5a 4a 5a 4a 5a 7a 8a任选地，一个或多个成对的R /R 、R /R 、R /R 、R /R 、R /R 形成化学键；

1 1a 2 2a 4 4a 5 5a 7 7a 8 8a任选地，一个或多个成对的R/R 、R/R 、R/R 、R/R 、R/R 、R/R 与其连接的原子一起形成C3-7环烷基或4-7元杂环基；

1 4 1 5 1 6 4 5 7 8 2 3任选地，一个或多个成对的R/R、R/R、R/R、R/R、R/R、R/R 与其连接的原子一起形成环A；

3 3a

任选地，R/R 与其连接的氮原子一起形成4-7元杂环；

A选自苯基、萘基、茚基、茚满基、四氢化萘基、C3-10环烷基、4-7元杂环基以及9-11元杂双环基；以及

1 2

其中L 由一个基团L-Z取代，其任选进一步被取代，条件是式(VI)中用星号标记的H不被取代基所替换；其中2

L 是单化学键或间隔物；并且

Z是根据权利要求1-8的水凝胶。

21.权利要求17的载体连接的前药，其中生物活性部分D包含羟基基团，前药的结构为式(X)的前药缀合物0

D-O-Z(X),

其中

0

D是含羟基的生物活性部分，其与Z 部分通过羟基上的氧连接，

0 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 1 0 1Z 是C(O)-X-Z、C(O)O-X-Z、S(O)2-X-Z、C(S)-X-Z、S(O)2O-X-Z、S(O)2N(R)-X-Z、

1 0 1 1 2 0 1 1 0 1 0 1 1 0 1CH(OR)-X-Z、C(OR)(OR)-X-Z、C(O)N(R)-X-Z、P(=O)(OH)O-X-Z、P(=O)(OR)O-X-Z、

0 1 1 0 1 1 0 1 0 1 1P(=O)(SH)O-X-Z、P(=O)(SR)O-X-Z、P(=O)(OR)-X-Z、P(=S)(OH)O-X-Z、P(=S)(OR)

0 1 1 0 1 1 2 0 1 1 0 1O-X-Z、P(=S)(OH)N(R)-X-Z、P(=S)(OR)N(R)-X-Z、P(=O)(OH)N(R)-X-Z 或 P(=O)

1 2 0 1

(OR)N(R)-X-Z;

1 2 1 2

R、R 各自独立选自C1-6烷基或R、R 共同形成C1-6亚烷基桥联基团；

0 0A 0B

X 是(X )m1-(X )m2;

m1、m2独立的是0或1;

0A 0

X 是T;

0B 3

X 是支链或非支链的C1-10亚烷基，其未被取代或被一个或多个相同或不同的R 取代；

3 4 4 4 4 4 4a 4 4a 4 4aR 是卤素、CN、C(O)R、C(O)OR、OR、C(O)R、C(O)N(RR )、S(O)2N(RR )、S(O)N(RR )、

4 4 4 4a 4b 4 4 4a 4 4 4a 4 4aS(O)2R、S(O)R、N(R)S(O)2N(R R )、SR、N(RR )、NO2、OC(O)R、N(R)C(O)R 、N(R)SO2R 、

4 4a 4 4a 4b 4 4a 4 4a 0N(R)S(O)R 、N(R)C(O)N(R R )、N(R)C(O)OR 、OC(O)N(RR )或T;

4 4a 4b 0

R、R 、R 独立的选自H、T、C1-4烷基、C2-4链烯基以及C2-4炔基，其中C1-4烷基、C2-4链5

烯基、C2-4炔基任选被一个或多个相同或不同的R 取代；

5 6 6 6 6 6 6a 6 6a 6 6aR 是卤素、CN、C(O)R、C(O)OR、OR、C(O)R、C(O)N(RR )、S(O)2N(RR )、S(O)N(RR )、

6 6 6 6a 6b 6 6 6a 6 6 6a 6 6aS(O)2R、S(O)R、N(R)S(O)2N(R R )、SR、N(RR )、NO2、OC(O)R、N(R)C(O)R 、N(R)SO2R 、

6 6a 6 6a 6b 6 6a 6 6aN(R)S(O)R 、N(R)C(O)N(R R )、N(R)C(O)OR 、OC(O)N(RR );

6 6a 6b

R、R 、R 独立的选自H、C1-6烷基、C2-6链烯基以及C2-6炔基，其中C1-6烷基、C2-6链烯基以及C2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代；

0

T 是苯基、萘基、薁基、茚基、茚满基、C3-7环烷基、3-7元杂环基或8-11元杂双环基，其中T0任选被一个或多个相同或不同的R7取代；

7 8 8 8 8 8a 8 8a 8 8a 8R 是卤素、CN、COOR、OR、C(O)R、C(O)N(RR )、S(O)2N(RR )、S(O)N(RR )、S(O)2R、

8 8 8a 8b 8 8 8a 8 8 8a 8 8a 8S(O)R、N(R)S(O)2N(R R )、SR、N(RR )、NO2、OC(O)R、N(R)C(O)R 、N(R)S(O)2R 、N(R)

8a 8 8a 8 8a 8b 8 8aS(O)R 、N(R)C(O)OR 、N(R)C(O)N(R R )、OC(O)N(RR )、氧代(=O)；C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基，其中C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的R9取代；

8 8a 8b

R、R 、R 独立的选自H、C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基，其中C1-6烷基、C2-6链烯基或

10

C2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的R 取代；

9 10 11 11 11 11 11 11aR、R 独 立 的 选 自 卤 素、CN、C(O)R 、C(O)OR 、OR 、C(O)R 、C(O)N(R R )、

11 11a 11 11a 11 11 11 11a 11b 11 11 11aS(O)2N(R R )、S(O)N(R R )、S(O)2R 、S(O)R 、N(R )S(O)2N(R R )、SR 、N(R R )、NO2、

11 11 11a 11 11a 11 11a 11 11a 11b 11 11aOC(O)R 、N(R )C(O)R 、N(R )SO2R 、N(R )S(O)R 、N(R )C(O)N(R R )、N(R )C(O)OR

11 11a

以及OC(O)N(R R )；

11 11a 11b

R 、R 、R 独立的选自H、C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基，其中C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代；

1 0

Z 是根据权利要求1-8任一项的水凝胶，其共价结合X。

22.权利要求17的载体连接的前药，其中生物活性部分D包含芳族羟基，其中前药接头L是非生物活性的接头L，含有：1

i)式(XI)代表的L 部分,

1

其中虚线表示L 通过形成氨基甲酸酯与生物活性部分D的芳族羟基连接；

1

R 选自C1-4烷基、杂烷基、C3-7环烷基以及R2、R2a、R3、R3a独立的选自氢、取代或未取代的线性、支链或环状C1-4烷基或杂烷基;m独立的是2、3或4;

ii)L2部分，其是化学键或间隔物，并且L2与权利要求1-8任一项的水凝胶结合；

其中L1被一个L2部分取代；

任选地，L进一步被取代。

23.包含权利要求11的前药或其可药用盐以及可药用的赋形剂的药物组合物。

24.权利要求11的前药或权利要求23的药物组合物，其用于药物。

25.权利要求11的前药或其可药用盐在制备治疗、控制、延迟或预防一种或多种病症的药物中的用途。

26.制备权利要求1所述的水凝胶的方法，包括步骤：(a)将下式的骨架反应物

其中n是3-100的整数；

与下式的交联剂反应物以胺/活性酯比例2:1到1.05:1反应，其中

q是3-100的整数;

各m独立的是2-4的整数；

其中反应物在适当的碱存在下溶于疏质子溶剂。

27.权利要求26的方法，其中所述水凝胶具有0.02-2mmol胺/克水凝胶的水凝胶负载。

28.权利要求26的方法，其中疏质子溶剂是DMSO，碱是N,N,N’,N’-四甲基乙二胺。

29.从权利要求26的方法获得的水凝胶。

30.权利要求1或29任一项的水凝胶，其形状为涂层、网孔、支架或微粒，所述水凝胶通过机械的方法粉碎获得。

31.权利要求30的水凝胶，其中所述机械的方法是搅拌、挤压、切割挤压或研磨以及任选的筛分。

32.权利要求26的方法，其中反应物在适当的乳化剂存在下分散于脂肪族烃中。

33.权利要求32的方法，其中所述脂肪族烃是正庚烷，乳化剂是聚乙二醇30二多羟基硬脂酸酯。

34.权利要求26-28、32或33的方法，其还包括以下步骤：收集微粒、洗涤和通过机械筛分根据粒度分级。

35.用于制备前药的方法，包括步骤

(a)将生物活性部分与权利要求29的水凝胶反应形成临时连接，通过洗涤和过滤除去未反应的生物活性部分；

(b)任选地，用适当的封端反应物封端未反应的反应性官能团，通过洗涤和过滤除去未反应的封端反应物。

36.用于制备前药的方法，包括步骤

(a)将间隔物反应物与生物活性部分连接，产生生物活性部分-接头缀合物；

(b)将步骤(a)的生物活性部分-接头缀合物与权利要求29的水凝胶的反应性官能团反应，通过洗涤和过滤除去未反应的生物活性部分-接头缀合物；

(c)任选地，用适当的封端反应物封端未反应的反应性官能团，通过洗涤和过滤除去未反应的封端反应物。

37.用于制备前药的方法，包括步骤

(a)将接头反应物与生物活性部分连接，产生生物活性部分-接头缀合物；

(b)将步骤(a)的生物活性部分-接头缀合物与权利要求29的水凝胶的反应性官能团反应，通过洗涤和过滤除去未反应的生物活性部分-接头缀合物；

(c)任选地，用适当的封端反应物封端未反应的反应性官能团，通过洗涤和过滤除去未反应的封端反应物。

38.用于制备前药的方法，包括步骤

(a)通过将权利 要求29的水凝胶与N-(3-马 来酰亚胺基丙 基)-21-氨基-4,7,10,13,16,19-六氧杂-廿一烷酸NHS反应衍生化水凝胶，产生马来酰亚胺-官能化的水凝胶，通过洗涤和过滤除去未反应的N-(3-马来酰亚胺基丙基)-21-氨基-4,7,10,13,16,19-六氧杂-廿一烷酸NHS;(b)将接头反应物与生物活性部分连接，产生生物活性部分-接头缀合物，其中所述接头包括游离的巯基(-SH);(c)将步骤(b)的生物活性部分-接头缀合物与步骤(a)的马来酰亚胺-官能化的水凝胶在室温到4℃下，在pH范围为5.5-8的缓冲水溶液中反应，通过洗涤和过滤除去未反应的生物活性部分-接头缀合物；

(c)用34-500Da的含巯基的化合物封端未反应的反应性官能团，通过洗涤和过滤除去未反应的封端反应物。

39.用于制备前药的方法，包括步骤

(a)通过将权利 要求29的水凝胶与N-(3-马 来酰亚胺基丙 基)-21-氨基-4,7,10,13,16,19-六氧杂-廿一烷酸NHS酯反应衍生化水凝胶，产生马来酰亚胺-官能化的水凝胶，通过洗涤和过滤除去未反应的N-(3-马来酰亚胺基丙基)-21-氨基-4,7,10,13,16,19-六氧杂-廿一烷酸NHS酯；

(b)将接头反应物与生物活性部分连接，产生生物活性部分-接头缀合物，其中所述接头包括游离的巯基(-SH)，其中生物活性部分包含二硫键(-S-S-);(c)将步骤(b)的生物活性部分-接头缀合物与步骤(a)的马来酰亚胺-官能化的水凝胶在室温到4℃下，在pH范围为2-5的缓冲水溶液中反应，其中所述接头与巯基连接，生物活性部分包含二硫键(-S-S-)，通过洗涤和过滤除去未反应的生物活性部分-接头缀合物；

(d)用34-500Da的含巯基的化合物封端未反应的反应性官能团，通过洗涤和过滤除去未反应的封端反应物。

40.用于制备前药的方法，包括步骤

(a)通过将权利要求29的水凝胶与包含保护的巯基的低分子量间隔物反应物反应衍生化所述水凝胶，产生巯基官能化的水凝胶，其中巯基与保护基团连接，通过洗涤和过滤除去未反应的间隔物反应物；

(b)步骤(a)的巯基官能化的水凝胶去保护；通过洗涤和过滤除去释放的保护基团；

(c)使用生物活性部分连接接头反应物，产生生物活性部分-接头缀合，其中所述接头包含马来酰亚胺部分;(d)将步骤(c)的生物活性部分-接头缀合物与步骤(b)的巯基官能化的水凝胶在室温到4℃下，在pH范围为5.5-8的缓冲水溶液中反应，通过洗涤和过滤除去未反应的生物活性部分-接头缀合物;(e)用100-300Da的含马来酰亚胺的化合物封端未反应的反应性官能团，通过洗涤和过滤除去未反应的封端反应物。

41.用于制备前药的方法，包括步骤

(a)通过将权利要求29的水凝胶与包含保护的巯基的低分子量间隔物反应物反应衍生化所述水凝胶，产生巯基官能化的水凝胶，其中巯基与保护基团连接，通过洗涤和过滤除去未反应的间隔物反应物；

(b)步骤(a)的巯基官能化的水凝胶去保护；通过洗涤和过滤除去释放的保护基团；

(c)将接头反应物与生物活性部分连接，产生生物活性部分-接头缀合物，其中所述接头包括马来酰亚胺部分，其中生物活性部分包含二硫键(-S-S-);(d)将步骤(b)的生物活性部分-接头缀合物与步骤(a)的巯基官能化的水凝胶在室温到4℃下，在pH范围为2-5的缓冲水溶液中反应，其中所述接头与巯基连接，生物活性部分包含二硫键(-S-S-)，通过洗涤和过滤除去未反应的生物活性部分-接头缀合物；

(e)用100-300Da的含马来酰亚胺的化合物封端未反应的反应性官能团，通过洗涤和过滤除去未反应的封端反应物。

42.权利要求35-41任一项的方法获得的前药。

43.用于制备可用针头注射的前药的方法，包括步骤：(a)根据权利要求35-41任一项的方法制备微粒形式的前药;(b)筛分微粒；

(c)选择介于25到80μm直径的前药珠的组分；

(d)将步骤(c)的珠组分混悬在适于注射的缓冲水溶液中。

44.从权利要求43的方法获得的可用针头注射的前药。

45.从权利要求43的方法获得的可用针头注射的前药，其可通过内径小于300μm的针头注射。

46.权利要求45的前药，其可通过内径小于225μm的针头注射。

47.权利要求45的前药，其可通过内径小于175μm的针头注射。

说明书

可生物降解的基于聚乙二醇的水不溶性水凝胶

[0001] 本发明涉及可生物降解的基于聚乙二醇的水不溶性水凝胶。本发明还涉及所述可生物降解的水凝胶与亲和配体或螯合基团或离子交换基团、连接载体的前药的缀合物(其中本发明的可生物降解的水凝胶是载体)，及其药物组合物和作为药物的用途。

[0002] 基于聚乙二醇(PEG)的水凝胶是用于药物用途，例如用于伤口闭合、组织工程和药物递送。基于PEG的水凝胶是三维交联的分子网络，可吸收大量的水。基于PEG的水凝胶通常含有高比例的聚乙二醇链。基于PEG的水凝胶是本领域已知的。

[0003] WO-A 99/14259中描述了基本上没有非PEG聚合物的基于PEG的水凝胶。这里描述了可降解的基于PEG的水凝胶，其具有可控的半衰期。

[0004] 可生物降解的基于PEG的水凝胶在很多体内应用中是有利的。尤其是出于安全的考虑，当用于人类时，强烈推荐赋予PEG水凝胶生物可降解性。生物可降解性可通过酯键引入水凝胶，其在体内水性环境中自发或酶促水解。

[0005] 可使用不同类型的反应进行实际的聚合步骤，聚合化学的选择决定了大分子原材料的结构。例如，自由基聚合广泛用于基于PEG的树脂生产，以及生物相容性水凝胶的生成(参见例如EP-A 0627911)。加成反应也同样用于从基于PEG的大单体的水凝胶聚合(WO-A2008/125655)。

[0006] 或者，已描述了依赖于酯、氨基甲酸酯、碳酸酯或亚胺结构形成的缩合或连接类型的水凝胶聚合反应。这些连接可用于通过不稳定的芳族氨基甲酸酯(WO-A 01/47562)或碳酸酯(US-A 2003/0023023)、酯或亚胺(WO-A99/14259)赋予水凝胶可降解性。

[0007] 与聚合步骤中形成不稳定键相反，可通过大单体原料中存在的水解不稳定酯键使基于PEG的水凝胶具有生物可降解性。如果使用所述含酯的大单体，可用于形成水凝胶的有效的反应是酰胺键形成反应。以这种方式，通过活化的羧基和胺官能团的缩合反应从而通过对水解稳定的酰胺键形成三维网络而产生水凝胶。随后可通过至少一种形成水凝胶网络的原料中的酯基团的水解进行生物降解。

[0008] 通过酰胺键形成的可生物降解的基于PEG的水凝胶可从两种不同的大单体原料制备，一种大单体提供超过2个的氨基官能团，其适于用作骨架试剂，以及另一种通常称为交联剂的大单体，其提供至少2个活化的羧基官能团。可在一种大单体中加入可生物降解的酯键，例如交联剂反应物。在所述系统中，水凝胶降解动力学可通过对不可降解的大单体部分从水凝胶的释放对时间作图进行记录。应当理解，释放的不可降解大单体将通过酰胺键与酯水解所诱导的可降解的含酯大单体的降解后留下的基团缀合。

[0009] Zhao和Harris等，J.Pharmaceutical Sciences 87(1998)1450-1458描述了基于PEG的水凝胶的降解动力学。使用含酯的胺反应性的PEG衍生物作为一种大单体，支链的PEG胺或蛋白质作为第二种不可降解大单体形成水凝胶。Zhao和Harris文章的图3详细描述了荧光标记的牛血清白蛋白大单体从可降解的基于PEG的水凝胶的释放。在该研究中，使用标记的牛血清白蛋白与4-臂PEG四胺或8-臂PEG八胺或人血清白蛋白一起作为
前体。在缓冲液(pH 7,37℃)中相对于时间记录降解图谱，其特征为在降解后期的“爆发(burst)”。在该爆发期间，极短时间内释放了40％到60％的不可降解的大单体(即在数小时内)，而之前的水凝胶降解停滞期持续了100-400小时。该研究的重点在于加工水凝胶的方法，以便能够避免“不需要的后期爆发”。作者们成功的缩短了水凝胶形成期间的胶凝时间，并使不可降解的大单体获得几乎零级释放。

[0010] 然而，所述水凝胶的降解性质在前药递送领域是不利的，因为在通过基于该水凝胶的前药释放药物时，水凝胶断裂的时间延长。

[0011] 因此本发明的一个目的是提供具有比现有技术中的可降解水凝胶更方便的降解性质的水凝胶。

[0012] 该目的通过可生物降解的基于聚乙二醇的水不溶性水凝胶得以实现，所述水凝胶包括通过可水解降解的键互相连接的骨架部分，该骨架部分还包括反应性官能团，其中所述水不溶性水凝胶的其他特征为，通过将可降解键水解而将水凝胶完全降解成包含一个或多个骨架部分的水溶性降解产物的时间与基于水凝胶中骨架部分总量的前10摩尔％的包含一个或多个骨架部分的水溶性降解产物释放的时间的比值大于1并且小于等于2，优选大于1或小于等于1.5。

[0013] 已发现，特别在药物递送领域，聚合载体材料存在的时间不能比要获得所需治疗效果的药物释放的量所需要的时间长太多。例如，如果PEG水凝胶用作与载体连接的前药的聚合载体，需要在水凝胶材料发生崩解之前从其药物负载上除去水凝胶。因此，使用在水凝胶降解期间具有显著的爆发效应的水凝胶是非常有利的，其中这些水凝胶具有上述的降解性质，通过可降解键的水解完全降解成包含一个或多个骨架部分的水溶性可降解产物的时间最高是基于水凝胶中反应性官能团总量的前10摩尔％的反应性官能团释放的时间的2倍或更低。

[0014] 现在已令人惊奇的发现，反应性的可生物降解PEG水凝胶可以这样的方式加工，使得携带官能团的骨架部分的释放(90％或以上)相对于前面的停滞期(其中骨架部分的前10％被释放)在很短的时间框内发生。

[0015] 术语“水凝胶”是指三维的亲水或两性聚合网络，其能够吸收大量的水分。所述网络由均聚物或共聚物组成，由于存在共价化学或物理(离子、疏水相互作用、缠绕)交联，其是不溶的。该交联提供了网状结构和物理完整性。水凝胶具有和水的热力学相容性，这使其在水性介质中膨胀。网络的链以存在孔的方式连接，所述孔的主要部分的直径为1nm到1000nm。

[0016] 术语“可水解降解的”、“可生物降解的”或“可水解解离的”、“可解离的”、“自动解离的”或“自解离”、“可自解离的”、“可逆的”、“暂态的”或“临时的”在本发明中是指在生理条件下(pH 7.4的水性缓冲液，37℃)为非酶促地可水解降解或解离的、半衰期为1小时至3个月的键和连接，包括但不限于，乌头酰基(aconityl)、缩醛、酰胺、羧酸酐、酯、亚胺、腙、马来酸酰胺、原酸酯、磷酰胺、磷酸酯、磷硅烷基酯、硅烷基酯、磺酸酯、芳族氨基甲酸酯及其组合等。

[0017] 如果根据本发明的水凝胶中存在可降解的互相连接的官能团，优选的可生物降解的连接是羧酸酯、碳酸酯、磷酸酯和磺酸酯，最优选羧酸酯或碳酸酯。

[0018] 应当理解，体外可使用加速条件研究，例如pH 9,37℃，水性缓冲液。通过进行两项其中仅pH值变化(分别为pH 7.4或pH 9)的并行研究，可计算因子，其在以后在pH 9下进行的试验中能够用于计算pH 7.4下进行的试验的等价的反应动力学。

[0019] 持久连接是指在生理条件下(pH7.4的水性缓冲液，37℃)可非酶促水解降解的，半衰期为6个月或更长，例如酰胺。

[0020] 术语“反应物”是指在导致本发明的可生物降解的水凝胶、缀合物和前药的装配过程中使用的中间或起始试剂。

[0021] 术语“化学官能团”是指羧酸和活化的衍生物、氨基、马来酰亚胺、巯基和衍生物、磺酸和衍生物、碳酸酯和衍生物、氨基甲酸酯和衍生物、羟基、醛、酮、肼、异氰酸酯、异硫氰酸酯、磷酸和衍生物、膦酸和衍生物、卤代乙酰基、卤代烷类、丙烯酰基和其他α-β不饱和迈克尔受体、芳基化试剂例如芳基氟化物、羟胺、二硫化物例如吡啶基二硫化物、乙烯基砜、乙烯基酮、重氮烷烃、重氮乙酰基化合物、环氧乙烷和氮丙啶。

[0022] 如果一个化学官能团与另一化学官能团偶联，所得化学结构称为“连接”。例如，胺基与羧基的反应形成酰胺连接。

[0023] “反应性官能团”是骨架部分的化学官能团，其与超分枝部分连接。

[0024] “官能团”是“反应性官能团”、“可降解的互相连接的官能团”或“缀合物官能团”的集合术语。

[0025] “可降解的互相连接的官能团”是包含可生物降解的键的连接，其一侧与和骨架部分相连的间隔部分连接，另一侧与交联部分连接。术语“可降解的互相连接的官能团”、“可生物降解的互相连接的官能团”、“互相连接的可生物降解的官能团”和“互相连接的官能团”可以相同意义使用。

[0026] “缀合物官能团”包括亲和配体或螯合基团或离子交换基团和将所述亲和配体或螯合基团与骨架超分枝部分连接的持久连接。

[0027] 术语“封闭基团”或“封端基团”意义相同，是指与反应性官能团不可逆(尤其是持久)地连接而使其不能与例如化学官能团反应的部分。

[0028] 术语“保护基团”或“保护性基团”是指与反应性官能团可逆地连接而使其不能与例如其他化学官能团反应的部分。

[0029] 术语“可互相连接的官能团”是指化学官能团，其参与自由基聚合反应，是交联剂反应物或骨架反应物的一部分。

[0030] 术语“可聚合的官能团”是指化学官能团，其参与连接类型的聚合反应，是交联剂反应物或骨架反应物的一部分。

[0031] 骨架部分可包括间隔物部分，其一端与骨架部分连接，另一端与交联部分连接。

[0032] 术语“衍生物”是指用合适的保护和/或活化基团取代的化学官能团或者本领域技术人员已知的相应化学官能团的活化形式。例如，羧基的活化形式包括但不限于活性酯，例如琥珀酰亚胺基酯、苯并三唑基酯、硝基苯基酯、五氟苯基酯、氮杂苯并三唑酯、酰卤化物、混合或对称的酐、酰基咪唑。

[0033] 术语“非酶解离连接”是指在生理条件下无酶活性时可水解降解的连接。

[0034] “非生物活性连接”表示衍生自生物活性部分的不显示药物(D-H)的药理学效应的连接。

[0035] 术语“间隔物”、“间隔基团”、“间隔分子”和“间隔部分”可交换地使用，是指任何适于连接两个部分的基团，例如C1-50烷基、C2-50链烯基或C2-50炔基，其片段任选被一个或多个选自下列的基团所中断：-NH-、-N(C1-4烷基)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)N(C1-4烷基)-、-O-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、4-7元杂环基、苯基或萘基。

[0036] 术语“末端”、“末端的”或“远端”是指官能团或连接在分子或部分内的位置，其中所述官能团可以是化学官能团，所述连接可以是可降解的或持久的连接，其特征在于位于两个部分的连接旁边或在连接内部，或位于寡聚或多聚链的末端。

[0037] 术语“药物”、“药物部分”、“生物活性分子”、“生物活性部分”、“生物活性剂”等可按相同意义使用，表示任何能影响生物有机体，包括但不限于病毒、细菌、真菌、植物、动物和人类的物理或生化性质的物质。具体而言，本文中生物活性分子包括任何用于诊断、治疗、缓和、处置或预防人类或其他动物疾病的物质，或增强人类或动物身体或精神福祉的物质。生物活性分子的实例包括但不限于，肽类、蛋白质、酶、小分子药物(例如非肽药物)、染料、脂质、核苷、寡核苷酸、多聚核苷酸、核酸、细胞、病毒、脂质体、微粒和胶束。适用于本发明的生物活性剂的种类包括但不限于，抗生素、杀真菌剂、抗病毒剂、抗炎剂、抗肿瘤剂、心血管药物、抗焦虑剂、激素、生长因子、甾体类试剂等。

[0038] 术语“束缚形式”或“部分”是指作为较大分子的一部分的亚结构。术语“束缚形式”用于通过命名或列出本领域公知的试剂、原料或假定的原料而简化对部分的参考，其中“束缚形式”表示例如反应物或原料中出现的一个或多个氢(-H)或一个或多个活化或保护基团在部分中不存在。

[0039] 应当理解，所有包括聚合部分的反应物和部分是指已知具有不同分子量、链长或聚合度、或官能团数目的大分子单体。因此用于显示骨架反应物、骨架部分、交联剂反应物和交联剂部分的结构仅仅是代表性的实例。

[0040] 术语“水溶性的”是指通过过滤从水不溶性降解产物中分离的本发明的可生物降解水凝胶的降解产物。

[0041] 反应物或部分可以是线性或支链的。如果反应物或部分具有两个末端基团，认为是线性的反应物或部分。如果反应物或部分具有2个以上末端基团，认为是支链的或多官能的反应物或部分。

[0042] 原料

[0043] 本发明的可生物降解的水凝胶可以通过自由基聚合、离子聚合或连接反应聚合。

[0044] 当本发明的可生物降解水凝胶通过自由基或离子聚合形成时，本发明的可生物降解的水凝胶的至少两种原料是交联的大分子单体或交联的单体(其称为交联剂反应物)，以及多官能大分子单体，其称为骨架反应物。交联剂反应物携带至少两个可互相连接的官能团，骨架反应物携带至少一个可互相连接的官能团和至少一个不参与聚合步骤的化学官能团。额外的稀释单体可以存在或不存在。

[0045] 有效的可互相连接的官能团包括但不限于，自由基聚合基团，例如乙烯基、苯乙烯基、丙烯酸酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酰胺，以及可离子聚合的基团，例如环氧丙烷、氮丙啶和环氧乙烷。

[0046] 在一种备选的制备方法中，根据本发明的可生物降解的水凝胶通过化学连接反应产生。在所述反应中，原料是至少一种大分子单体原料，其具有互补的官能团，可进行例如缩合或加成反应。或者，仅使用一种大分子原料，其是异多官能的骨架反应物，包括多种可聚合官能团。

[0047] 或者，如果两种或多种大分子原料存在时，一种原料是交联剂反应物，具有至少两个同样的可聚合官能团，另一种原料是同多官能或异多官能的骨架反应物，也包括多种可聚合的官能团。

[0048] 交联剂反应物上的适当的可聚合官能团包括伯胺和仲胺、羧酸和衍生物、马来酰亚胺、巯基、羟基和其他α、β不饱和迈克尔受体，例如乙烯基砜，优选末端的伯胺或仲胺、羧酸和衍生物、马来酰亚胺、巯基、羟基和其他α、β不饱和迈克尔受体，例如乙烯基砜。骨架反应物上的适当的可聚合官能团包括但不限于伯胺和仲胺，羧酸和衍生物、马来酰亚胺、巯基、羟基和其他α、β不饱和迈克尔受体，例如乙烯基砜。

[0049] 优选地，骨架部分特征为具有分枝核心，从其开始至少有3条基于PEG的聚合链延伸出来。因此，在本发明的一个优选的实施方案中，骨架反应物包含分枝核心，从其至少有3条基于PEG的聚合链延伸出来。所述分枝核心可包含束缚形式的多聚或寡聚醇，优选季戊四醇、三季戊四醇、六甘油、蔗糖、山梨醇、果糖、甘露醇、葡萄糖、纤维素、直链淀粉、淀粉、羟烷基化淀粉、聚乙烯醇、葡聚糖、透明质酸，或分枝核心可包括束缚形式的多聚或寡聚胺类，例如鸟氨酸、二氨基丁酸、三赖氨酸、四赖氨酸、五赖氨酸、六赖氨酸、七赖氨酸、八赖氨酸、九赖氨酸、十赖氨酸、十一赖氨酸、十二赖氨酸、十三赖氨酸、十四赖氨酸、十五赖氨酸或寡聚赖氨酸、聚乙烯亚胺、聚乙烯胺。

[0050] 优选地，分枝核心延伸3-16条基于PEG的聚合链，更优选4-8条。优选的分枝核心可包括束缚形式的季戊四醇、三赖氨酸、四赖氨酸、五赖氨酸、六赖氨酸、七赖氨酸或寡聚赖氨酸、低分子量PEI、六甘油、三季戊四醇。优选地，分枝核心延伸3-16条基于PEG的聚合链，更优选4-8条。优选地，基于PEG的聚合链是适当取代的聚(乙二醇)衍生物。

[0051] 术语“基于聚乙二醇的聚合链”或“基于PEG的链”是指寡聚或多聚分子链。

[0052] 优选地，所述基于聚乙二醇的聚合链与分枝核心连接，其是线性的聚乙二醇链，其中一端与分枝核心连接，另一端与超分枝的树状部分连接。应当理解，基于PEG的链可被任选用杂原子和化学官能团取代的烷基或芳基基团终止或中断。

[0053] 如果术语“基于聚乙二醇的聚合链”用于交联剂反应物中，其表示包含至少20重量％的乙二醇部分的交联剂部分或链。

[0054] 优选的从适合骨架反应物的分枝核心延伸的包含基于PEG的聚合链的结构是多臂PEG衍生物，例如JenKem Technology，USA(从www.jenkemusa.com下载，2009年7月28日)中详述的那些产物，4臂-PEG衍生物(季戊四醇核心)、8臂-PEG衍生物(六甘油核心)和8臂-PEG衍生物(三季戊四醇核心)。最优选的是4臂PEG胺(季戊四醇核心)和
4臂PEG羧基(季戊四醇核心)、8臂PEG胺(六甘油核心)、8臂PEG羧基(六甘油核心)、
8臂PEG胺(三季戊四醇核心)和8臂PEG羧基(三季戊四醇核心)。骨架反应物中所述
多臂PEG衍生物的优选分子量为1kDa至20kDa，更优选1kDa至15kDa，甚至更优选1kDa至
10kDa。应当理解，末端胺基团进一步缀合以提供骨架部分的互相连接的和反应性的官能团。

[0055] 术语“分枝核心”和“核心”可交换的使用。

[0056] 超分枝的树状部分提供了可聚合的官能团。优选地，各树状部分分子量范围为0.4kDa至4kDa，更优选0.4kDa至2kDa。优选地，各树状部分具有至少3个分枝和至少4个可聚合的官能团，以及最多63个分枝和64个可聚合的官能团，优选至少7个分枝和至少8个可聚合官能团以及最多31个分枝和32个可聚合的官能团。

[0057] 用于所述树状部分的实例有三赖氨酸、四赖氨酸、五赖氨酸、六赖氨酸、七赖氨酸、八赖氨酸、九赖氨酸、十赖氨酸、十一赖氨酸、十二赖氨酸、十三赖氨酸、十四赖氨酸、十五赖氨酸、十六赖氨酸、十七赖氨酸、十八赖氨酸、十九赖氨酸、鸟氨酸和二氨基丁酸。所述优选的树状部分有三赖氨酸、四赖氨酸、五赖氨酸、六赖氨酸、七赖氨酸，最优选束缚形式的三赖氨酸、五赖氨酸或七赖氨酸。

[0058] 交联剂反应物可以是线性或支链的分子，优选是线性的分子。如果交联剂反应物具有2个可聚合的官能团，其称为“线性交联剂反应物”；如果交联剂反应物具有2个以上的可聚合官能团，其称为“支链的交联剂反应物”。

[0059] 交联剂反应物通过两个可聚合官能团终止，可不含可生物降解基团或含有至少一个可生物降解的键。优选地，所述交联剂反应物包含至少一个可生物降解的键。

[0060] 在一个实施方案中，交联剂反应物由聚合物组成。优选地，交联剂反应物分子量范围为60Da至5kDa，更优选的，为0.5kDa至4kDa，甚至更优选为1kDa至4kDa，甚至更优选为1kDa至3kDa。

[0061] 除了寡聚或聚合的交联剂反应物，也可使用低分子量的交联剂反应物。尤其是当使用亲水性高分子量骨架部分形成可生物降解的水凝胶时。

[0062] 在一个实施方案中，交联剂反应物包括通过可生物降解的键连接的单体，即所述交联剂反应物从由可生物降解的键连接的单体形成。所述聚合的交联剂反应物可含有高达100个可生物降解的键或更多，取决于交联剂反应物的分子量和单体单元的分子量。所述交联剂反应物的实例包括基于聚乳酸或聚乙醇酸的聚合物。

[0063] 优选地，交联剂反应物是基于PEG的、优选仅由一种基于PEG的分子链表示。优选地，基于聚乙二醇的交联剂反应物是包含连接的乙二醇单元的烃链，其中基于聚乙二醇的交联剂反应物包含至少各m个乙二醇单元，其中m是范围在3至100的整数，优选10-70。优选地，基于聚乙二醇的交联剂反应物分子量范围为0.5kDa至5kDa。

[0064] 简化的骨架反应物的一个实例如图1所示来举例说明命名。从中心分枝核心延伸出4条基于PEG的聚合链(细黑线)，其在超分枝的树状部分(“Hyp”；椭圆形)处终止。超分枝的树状部分携带可聚合的官能团(小白圈)，其仅是选择性的显示，即，超分枝的树状部分包含比图1中所示更多的反应性官能团。

[0065] 图2显示了4种示范性的交联剂反应物。除了可聚合的官能团(小白圈)外，交联剂反应物可包含一种或多种可生物降解的连接(白色箭头)，所述连接包含可生物降解的键。

[0066] 交联剂反应物2A不包含可生物降解的键。如果所述交联剂反应物用于可生物降解的水凝胶的合成，可生物降解的连接通过交联剂反应物的可聚合官能团与骨架反应物的可聚合官能团反应形成。

[0067] 交联剂反应物2B包含一种可生物降解的连接，交联剂反应物2C包含2种可生物降解的连接，交联剂反应物2D包含4种可生物降解的连接。

[0068] 可聚合基团和第一可生物降解键之间的部分称为间隔物，当存在时，其在不同的交联剂部分中用星号表示。

[0069] 反应性的可生物降解水凝胶

[0070] 本发明的反应性的可生物降解水凝胶是多官能化的物质，表示其包括反应性官能团和在水中膨胀的三维交联的基质中互相连接的官能团。

[0071] 反应性的可生物降解水凝胶包括骨架部分，其由可水解降解的键互相连接，骨架部分可与交联剂部分连接。

[0072] 在一个实施方案中，反应性的可生物降解水凝胶的骨架部分可直接连接在一起，即不含交联剂部分。所述反应性的可生物降解水凝胶的两个骨架部分的超分枝树状部分可通过互相连接的官能团直接连接，其连接两个超分枝的树状部分。或者，两个不同骨架部分的两个超分枝的树状部分可通过两个间隔物部分互相连接，所述间隔物通过互相连接的官能部分分开。

[0073] 优选地，反应性的可生物降解水凝胶由通过可水解降解的键连接的骨架部分组成，该骨架部分通过交联剂部分连接。

[0074] 术语可生物降解或可水解降解的键表示在生理条件下(水性缓冲液，pH7.4，37℃)非酶促水解降解的连接，半衰期为1小时到3个月，包括但不限于，乌头酰基、缩醛、羧酸酐、酯、亚胺、腙、马来酸酰胺、原酸酯、磷酰胺、磷酸酯、磷硅烷酯、硅烷酯、磺酸酯、芳族氨基甲酸酯及其组合等。优选的可生物降解的连接有酯类、碳酸酯、磷酸酯和磺酸酯，最优选酯类或碳酸酯。

[0075] 在本发明的反应性的可生物降解水凝胶中，骨架部分和交联剂部分之间的可生物降解键的水解率由超分枝部分和互相连接的官能团之间的间隔部分连接原子的数目和类型影响或确定。例如通过选择琥珀酸、脂肪酸或戊二酸形成交联剂PEG酯，能够改变反应性的可生物降解水凝胶的分解半衰期。

[0076] 各交联剂部分由至少2个可水解降解的键终止。除了终止的可生物降解的键以外，交联剂部分还可含有其他的可生物降解键。因此，与骨架部分相连的交联剂部分的各末端包含可水解降解的键，并且在交联剂部分中可任选存在其他的可生物降解的键。

[0077] 反应性的可生物降解的水凝胶可含有一种或多种不同类型的交联剂部分，优选一种。交联剂部分可以是线性或支链的分子，优选是线性的分子。在本发明的一个优选的实施方案中，交联剂部分通过至少两个可生物降解的键与骨架部分相连。

[0078] 优选地，交联剂部分分子量范围为60Da至5kDa，更优选地，从0.5kDa至4kDa，甚至更优选1kDa至4kDa，甚至更优选1kDa至3kDa。在一个实施方案中，交联剂部分由聚合物组成。

[0079] 或者，尤其是当使用亲水性高分子量骨架部分形成反应性的可生物降解水凝胶时，可使用低分子量的交联剂部分。

[0080] 在一个实施方案中，组成聚合交联剂部分的单体通过可生物降解的键连接。所述聚合的交联剂部分可含有高达100个可生物降解的键或更多，这取决于交联剂部分的分子量和单体单元的分子量。所述交联剂部分的实例有基于聚乙醇酸的聚合物。应当理解，所述聚乳酸或聚乙醇酸链可被烷基或芳基基团终止或中断，其任选被杂原子和化学官能团所取代。

[0081] 优选地，所述交联剂部分是基于PEG的，优选由仅一条基于PEG的分子链表示。优选地，基于聚乙二醇的交联剂部分是包含乙二醇单元的烃链，任选包含其他的化学官能团，其中基于聚乙二醇的交联剂部分包含至少各m个乙二醇单元，其中m是范围在3至100的整数，优选10-70。优选地，基于聚乙二醇的交联剂部分分子量范围为0.5kDa至5kDa。

[0082] 如果用于交联剂部分或与分枝核心连接的基于PEG的聚合链时，术语“基于PEG的”是指包含至少20重量％的乙二醇部分的交联剂部分或基于PEG的聚合链。

[0083] 应当理解，基于PEG的聚合链可被烷基或芳基基团终止或中断，其任选被杂原子和化学官能团所取代。

[0084] 在本发明的一个优选的实施方案中，交联剂部分由PEG组成，其通过酯键与由骨架部分提供的两个α、ω脂肪族二羧酸间隔物对称连接，所述骨架部分通过持久的酰胺键与超分枝树状部分相连。

[0085] 间隔部分的二羧酸由3-12个碳原子组成，优选介于5-8个碳原子，并可在一个或多个碳原子上被取代。优选的取代基是烷基、羟基基团或酰氨基或取代的氨基基团。一个或多个脂肪族二羧酸的亚烷基可任选被O或NH或烷基取代的N所取代。优选的烷基是线性或支链的烷基，具有1-6个碳原子。

[0086] 优选地，骨架部分特征为具有一个分枝核心，从其开始至少有3条基于PEG的聚合链延伸出来。因此，在本发明的一个优选的实施方案中，骨架部分包含分枝核心，从其至少有3条基于PEG的聚合链延伸出来。所述分枝核心可包含束缚形式的多聚或寡聚醇，优选季戊四醇、三季戊四醇、六甘油、蔗糖、山梨醇、果糖、甘露醇、葡萄糖、纤维素、直链淀粉、淀粉、羟烷基化淀粉、聚乙烯醇、葡聚糖、透明质酸，或分枝核心可包括束缚形式的多聚或寡聚胺类，例如三赖氨酸、四赖氨酸、五赖氨酸、六赖氨酸、七赖氨酸、八赖氨酸、九赖氨酸、十赖氨酸、十一赖氨酸、十二赖氨酸、十三赖氨酸、十四赖氨酸、十五赖氨酸或寡聚赖氨酸、聚乙烯亚胺、聚乙烯胺。

[0087] 优选地，所述分枝核心延伸3-16条基于PEG的聚合链，更优选4-8条。优选的分枝核心可包括束缚形式的季戊四醇、鸟氨酸、二氨基丁酸、三赖氨酸、四赖氨酸、五赖氨酸、六赖氨酸、七赖氨酸或寡聚赖氨酸、低分子量PEI、六甘油、三季戊四醇。优选地，分枝核心延伸3-16条基于PEG的聚合链，更优选4-8条。优选地，基于PEG的聚合链是适当取代的聚乙二醇衍生物。

[0088] 优选地，所述基于聚乙二醇的聚合链与分枝核心连接，其是线性的聚乙二醇链，其中一端与分枝核心连接，另一端与超分枝的树状部分连接。应当理解，基于PEG的链可被任选用杂原子和化学官能团取代的烷基或芳基基团终止或中断。

[0089] 优选的从适合骨架部分的分枝核心延伸的包含基于PEG的聚合链的结构是多臂PEG衍生物，例如JenKem Technology，USA(从www.jenkemusa.com下载，2009年7月28日)中详述的那些产物，4臂-PEG衍生物(季戊四醇核心)、8臂-PEG衍生物(六甘油核
心)和8臂-PEG衍生物(三季戊四醇核心)。最优选的是4臂PEG胺(季戊四醇核心)和
4臂PEG羧基(季戊四醇核心)、8臂PEG胺(六甘油核心)、8臂PEG羧基(六甘油核心)、
8臂PEG胺(三季戊四醇核心)和8臂PEG羧基(三季戊四醇核心)。骨架反应物中所述
多臂PEG衍生物的优选分子量为1kDa至20kDa，更优选1kDa至15kDa，甚至更优选1kDa至
10kDa。应当理解，上述多臂分子的末端胺基团在骨架部分中以束缚形式存在，以提供骨架部分的其他互相连接的官能团和反应性官能团。

[0090] 所述额外的官能团可由树状部分提供。优选地，各树状部分分子量范围为0.4kDa至4kDa，更优选0.4kDa至2kDa。优选地，各树状部分具有至少3个分枝和至少4个反应性官能团，以及最多63个分枝和64个反应性官能团。优选至少7个分枝和至少8个反应性官能团以及最多31个分枝和32个反应性官能团。

[0091] 用于所述树状部分的实例包括束缚形式的三赖氨酸、四赖氨酸、五赖氨酸、六赖氨酸、七赖氨酸、八赖氨酸、九赖氨酸、十赖氨酸、十一赖氨酸、十二赖氨酸、十三赖氨酸、十四赖氨酸、十五赖氨酸、十六赖氨酸、十七赖氨酸、十八赖氨酸、十九赖氨酸。优选的所述树状部分的实例包括三赖氨酸、四赖氨酸、五赖氨酸、六赖氨酸、七赖氨酸，最优选束缚形式的三赖氨酸、五赖氨酸或七赖氨酸。

[0092] 优选地，骨架部分的互相连接的官能团和反应性官能团总数由多个从分枝核心延伸出来的基于PEG的聚合链的数目同等分配。例如，如果有32个互相连接的官能团和反应性官能团，可以由每条从核心延伸出来的基于PEG的链提供8个基团，共4条链，优选由与各基于PEG的聚合链末端连接的树状部分提供。或者，可以由8条延伸自核心的基于PEG的聚合链各自提供4个基团，或由16条基于PEG的聚合链各自提供2个基团。

[0093] 如果延伸自分枝核心的PEG聚合链的数目不能进行相等分配，优选使每条PEG聚合链的互相连接的官能团和反应性官能团相对于其平均总数的偏差最小。

[0094] 反应性官能团可用作亲和配体、螯合基团、离子交换基团、药物、前药、载体连接的前药、封闭基团、封端基团等的直接或间接连接的附着点。

[0095] 理想地，反应性官能团均匀分散于整个反应性的可生物降解水凝胶，可存在或不存在于反应性的可生物降解水凝胶的表面。所述反应性官能团的非限制性实例包括但不限于下列与超分枝的树状部分连接的化学官能团：羧酸和活化衍生物、氨基、马来酰亚胺、巯基和衍生物、磺酸和衍生物、碳酸酯和衍生物、氨基甲酸酯和衍生物、羟基、醛、酮、肼、异氰酸酯、异硫氰酸酯、磷酸和衍生物、膦酸和衍生物、卤代乙酰基、卤代烷类、丙烯酰基和其他α-β不饱和迈克尔受体，芳基化试剂例如芳基氟化物、羟胺、二硫化物例如吡啶基二硫化物、乙烯基砜、乙烯基酮、重氮链烃、重氮乙酰基化合物、环氧乙烷和氮丙啶。优选的反应性官能团包括巯基、马来酰亚胺、氨基、羧酸和衍生物、碳酸酯和衍生物、氨基甲酸酯和衍生物、醛和卤代乙酰基。优选地，所述反应性官能团是伯氨基或羧酸，最优选伯氨基。

[0096] 这些反应性官能团的特征是在其他官能团的存在下化学选择性的定位，其他特征为在反应性的可生物降解水凝胶完全降解所需的前一半时间内，所述反应性的可生物降解水凝胶中反应性官能团的浓度是几乎持久的。

[0097] “几乎持久的”表示所述反应性官能团的重量浓度在反应性的可生物降解水凝胶完全降解所需的前一半时间内不低于起始浓度的90％。

[0098] 反应性官能团可用适当的保护剂封端。

[0099] 最优选的，本发明的反应性的可生物降解水凝胶特征在于骨架部分具有式C(A-Hyp)4的四价碳。其中各个A独立的是基于聚乙二醇的聚合链，其末端通过持久的共价键与四价碳连接，所述基于PEG的聚合链的远端与树状部分Hyp共价结合，各树状部分Hyp具有至少4个代表互相连接的和反应性官能团的官能团。

[0100] 优选地，各个A独立地选自式-(CH2)n1(OCH2CH2)nX-，其中n1是1或2；n是5-50的整数；X是共价连接A和Hyp的化学官能团。

[0101] 优选地，A和Hyp通过酰胺键共价连接。

[0102] 优选地，树状部分Hyp是超分枝的多肽。优选地，该超分枝的多肽由束缚形式的赖氨酸组成。优选地，各树状部分Hyp分子量范围为0.4kDa至4kDa。应当理解，骨架部分C(A-Hyp)4可由相同或不同的树状部分Hyp组成，各个Hyp可独立的选择。各部分Hyp由5-32个赖氨酸组成，优选至少7个赖氨酸，即，各Hyp由5-32个束缚形式的赖氨酸组成，优选至少7个束缚形式的赖氨酸。最优选的Hyp由七赖氨酸组成。

[0103] 优选地，在超分枝的树状部分和间隔物部分之间有持久的酰胺键。

[0104] 优选地，C(A-Hyp)4分子量范围为1kDa至20kDa，更优选1kDa至15kDa，甚至更优选1kDa至10kDa。

[0105] 在根据本发明的反应性的可生物降解水凝胶中，骨架部分的特征是具有多个由互相连接的可生物降解基团和反应性官能团组成的官能团。优选地，所述互相连接的可生物降解的基团和反应性官能团的总数大于等于16，优选16-128，优选20-100，还优选20-40，更优选24-80，更优选28-32，甚至更优选30-60；最优选30-32。应当理解，除了互相连接的官能团和反应性官能团外还可能存在保护性基团。

[0106] 图3给出了两条骨架部分在本发明的反应性的可生物降解水凝胶中可互相连接的不同方式的图例概述。超分枝的树状部分(“Hyp”，椭圆形)包括多种反应性官能团(黑点)和持久的连接(白色菱形)。应当理解，各超分枝的部分包含比图3中显示更多的反应性官能团和持久连接，图3仅用于举例说明的目的。

[0107] 间隔物部分用星号表示，相互连接的官能团用白色箭头显示。虚线表示与更大的部分(未显示)的连接。

[0108] 图3a显示了反应性的可生物降解水凝胶的一部分，其中各骨架部分直接通过包含可生物降解键的互相连接的官能团连接。

[0109] 在图3b中，两个不同骨架部分的超分枝树状部分通过两个互相连接的官能团连接，所述官能团之间通过间隔物部分分开。

[0110] 在图3c中，两个同骨架部分的超分枝树状部分通过两个间隔物部分和一个互相连接的官能团互相连接。

[0111] 图3d和3e显示了反应性的可生物降解水凝胶的一部分，其中两个超分枝的树状部分通过交联剂部分连接，其用“#”标记。交联剂部分可以包含或不包含至少一个互相连接的官能团(分别参见图3d和图3e)。

[0112] 细黑线表示从分枝核心(未显示)延伸出来的基于PEG的聚合链。

[0113] 修饰的反应性的可生物降解水凝胶

[0114] 本发明的另一方面是包含本发明的修饰的反应性的可生物降解水凝胶的缀合物，其特征在于包括骨架部分，所述骨架部分通过可水解降解的键互相连接，还携带与间隔物分子、封闭基团、保护基团或多官能部分的持久连接。

[0115] 反应性的可生物降解水凝胶的骨架部分的反应性官能团作为间隔物分子、封闭基团、保护基团或多官能基团的连接点。

[0116] 保护基团是本领域已知的，可用于合成过程中化学官能团的可逆保护。用于胺官能团的一个适当的保护基团是Fmoc基团。

[0117] 应当理解，可使用仅一类保护基团或两种或多种不同的保护基团以提供例如正交保护，即不同的保护基团可在不同条件下去除。

[0118] 根据本发明的修饰的反应性的可生物降解水凝胶可使用携带同样反应性官能团的间隔物官能化。例如，氨基可通过异双官能间隔物偶联例如适当的活化的
COOH-(EG)6-NH-fmoc(EG＝乙二醇)，以及除去fmoc保护的基团而引入修饰的反应性的可生物降解水凝胶。所述反应性的可生物降解水凝胶可进一步与携带不同官能团的间隔物连接，例如马来酰亚胺基团。由此得到的修饰的反应性的可生物降解水凝胶可进一步与药物-接头反应物缀合，其在接头部分携带反应性巯基。

[0119] 在所述修饰的反应性的可生物降解水凝胶中，所有其余的反应性官能团可用适当的封闭试剂封端。

[0120] 在本发明的另一个实施方案中，多官能部分与聚合的反应性的可生物降解水凝胶的反应性官能团偶联，以增加反应性官能团的数目，使本发明的可生物降解的水凝胶的药物负荷增加。所述多官能部分可以由束缚形式的赖氨酸、二赖氨酸、三赖氨酸、四赖氨酸、五赖氨酸、六赖氨酸、七赖氨酸或寡聚赖氨酸、低分子量PEI组成。优选地，多官能部分由束缚形式的赖氨酸组成。任选的，所述多官能部分可用保护基团保护。

[0121] 在所述修饰的反应性的可生物降解的水凝胶中，所有剩余的反应性官能团可用适当的封闭试剂封端。

[0122] 图4显示了修饰的反应性的可生物降解水凝胶的一部分的示意图。超分枝的部分(椭圆形，“Hyp”)包括多种用间隔物分子或封闭基团修饰的反应性官能团(黑点，半月形结构)。细黑线表示从分枝核心(未显示)延伸出来的基于PEG的聚合链。粗黑线表示间隔物部分，其与超分枝部分通过持久键(白色菱形)连接。白色箭头表示互相连接的官能团。

[0123] 虚线表示与更大的部分(为了简单起见未显示)的连接。

[0124] 包括缀合的官能团的可生物降解水凝胶

[0125] 本发明的另一方面是包含本发明可生物降解水凝胶的缀合物，其特征在于由通过可水解降解的键互相连接的骨架部分组成，其还携带与缀合物官能团的持久连接，所述缀合物官能团包括例如配体或螯合基团或离子交换基团。因此，本发明包含缀合物官能团的可生物降解的水凝胶包含通过可水解降解的键互相连接的骨架部分，其还携带与缀合物官能团的持久连接，所述缀合物官能团包括例如配体或螯合基团或离子交换基团。

[0126] 反应性的可生物降解水凝胶和修饰的反应性的可生物降解水凝胶的骨架部分的反应性官能团作为与亲和配体或螯合基团或离子交换基团或其组合的直接或间接的连接点。理想情况下，配体或螯合基团或离子交换基团均匀分散在本发明的水凝胶中，其可存在或不存在于本发明水凝胶的表面。

[0127] 其余的不与亲和配体或螯合或离子交换基团连接的反应性官能团可用适当的封闭试剂封端。

[0128] 所述亲和配体或螯合基团或离子交换基团特征在于亲和配体或螯合基团或离子交换基团在本发明的水凝胶中的浓度在本发明水凝胶完全降解所需的前一半时间内是几乎持久的。

[0129] 为达到“几乎持久的”，所述亲和配体或螯合基团或离子交换基团的重量浓度在本发明水凝胶完全降解所需的前一半时间内不低于原始浓度的90％。

[0130] 在根据本发明的具有亲和配体或螯合基团或离子交换基团的水凝胶中，骨架部分的特征在于多种官能团，其由互相连接的官能团和包含亲和配体或螯合基团或离子交换基团的缀合官能团组成。优选地，互相连接的官能团和携带亲和配体或螯合基团或离子交换基团的缀合官能团的总数为16-128，优选20-100，更优选24-80，最优选30-60。应当理解，除了互相连接的官能团和反应性官能团外，还可以存在封闭基团。

[0131] 优选地，骨架部分互相连接的官能团和携带亲和配体或螯合基团或离子交换基团的缀合官能团的总数由从分枝核心延伸出来的基于PEG的聚合链的数目平均分配。例如，如果有32个互相连接的官能团和携带亲和配体或螯合基团或离子交换基团的缀合官能团，从核心延伸出来的4条基于PEG的聚合链上各具有8个，优选借助连接到各PEG聚合链末端的树状部分。或者，从核心延伸出来的8条基于PEG的聚合链上各具有4个，或从核心延伸出来的16条基于PEG的聚合链上各具有2个。如果从核心延伸出来的PEG聚合链数
目不能使所述基团平均分配，优选使每条PEG链上互相连接的官能团和携带亲和配体或螯合基团或离子交换基团的缀合官能团的数目相对于平均总数的偏差最小。

[0132] 还优选地，互相连接的可生物降解官能团和持久的与携带配体或螯合基团或离子交换基团的缀合官能团的连接，或任选的间隔物分子、或封闭基团的总和大于或等于16，优选20-40，更优选28-32，最优选30-32。

[0133] 在最简单的情况下，携带离子交换基团的水凝胶与反应性的可生物降解水凝胶相同。

[0134] 包含缀合官能团的本发明可生物降解的水凝胶中束缚形式的适当配体有，例如亲和配体，如生物素。其他配体例如亲和配体有：4-氨基苯甲脒、3-(2′-氨基二苯甲基氧基)托品烷、ε-氨基己酰基-对-氯苄胺、1-氨基-4-[3-(4，6-二氯三嗪-2-基氨基)-4-磺基苯基氨基]蒽醌-2-磺酸、2-(2′-氨基-4′-甲基苯基硫基)-N，N-二甲基苄胺二盐
酸、血管生成素-1、适体、脱落酸(arotinoid acid)、抗生物素蛋白、生物素、钙调节蛋白、己基苯酰爱康因、cytosporone B、N，N-二己基-2-(4-氟苯基)吲哚-3-乙酰胺、N，N-二丙基-2-(4-氯苯基)-6，8-二氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺、5-氟-2′-脱氧尿苷
5′-(p-氨基苯基)单磷酸盐、S-己基-L-谷胱苷肽、(S，S)-4-苯基-α-(4-苯基 唑
烷-2-亚基、)-2- 唑啉-2-乙腈、Pro-Leu-Gly氧肟酸盐、2-(4-(2-(三氟甲基)苯基)
哌啶-1-甲酰胺基)苯甲酸、三甲基(间-氨基苯基)氯化铵、尿皮质素III、辅助因子例如三磷酸腺苷、s-腺苷甲硫氨酸、抗坏血酸、钴胺素、辅酶A、辅酶B、辅酶M、辅酶Q、辅酶F420、三磷酸胞苷、黄素单核苷酸、黄素腺嘌呤二核苷酸、谷胱甘肽、亚铁血红素、硫辛酰胺、甲萘醌、甲烷呋喃、甲基钴胺素、钼喋呤、NAD+、NADP+、核苷酸糖、3’-磷酸腺苷-5’-磷酰硫酸酯、磷酸吡哆醛、多组氨酸、吡咯并喹啉醌、核黄素、抗生蛋白链菌素、四氢生物喋呤、四氢甲烷喋呤、四氢叶酸、生物素羟基载体蛋白(BCCP)、甲壳素结合蛋白、FK506结合蛋白(FKBP)、FLAG标记、绿色荧光蛋白、谷胱甘肽-S-转移酶、红细胞凝集素(HA)、麦芽糖结合蛋白、myc标记、NusA、蛋白C表位、S-标记、strep-标记、硫氧还蛋白、三嗪类，优选2，4，6-三取代的三嗪、亲和性支架蛋白例如抗体片段。

[0135] 包含缀合官能团的本发明可生物降解水凝胶中束缚形式的适当螯合基团有，例如能与基质例如离子交换材料相互作用的离子基团。其他螯合基团的实例有络合基团。不同类型的螯合基团有，例如2，2’-联吡啶基、1，2-二(2-氨基苯氧基)乙烷-N，N，N’，N’-四乙酸、甲磺酸去铁胺、去铁铁色素、二亚乙基三胺、2，3-二巯基-1-丙醇、二巯基丁二酸、二甲基乙二肟、2，2’-联吡啶、乙二胺、乙二胺四(亚甲基膦酸)、1，2-二(2-氨基-5-溴苯氧基)乙烷-N，N，N’，N’-四乙酸、8-羟基喹啉、亚氨基二乙酸盐、亚氨基二(甲基磷酸)、L-含羞草碱、次氮基三乙酸、草酸盐、1，10-菲咯啉、植酸、酒石酸盐、1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸盐、N，N，N’，N’-四(2-吡啶基甲基)乙二胺、三氨基三乙胺、亚氨基二醋酸、硫脲、2-吡啶甲基胺。

[0136] 包含缀合官能团的本发明可生物降解水凝胶中束缚形式的离子交换基团是连接离子交换树脂的常用的化学官能团，例如强酸性基团，例如磺酸基团，如丙磺酸；强碱性基团，例如四价氨基，如三甲基铵基，例如丙基三甲基氯化铵；弱酸性基团，例如烷基羧酸基团；或弱碱性基团，例如一、二和/或三级烷基氨基。

[0137] 图5显示了包含缀合官能团的水凝胶的相关部分示意图。超分枝的部分(椭圆形，“Hyp”)包括多个与缀合物(例如亲和配体或螯合基团(黑色椭圆))或间隔物部分(粗黑线)连接的持久键(白色菱形)。星号表示间隔物部分；#表示交联剂部分；虚线表示与较大的部分(未显示)的连接。细黑线表示从分枝核心(未显示)延伸出来的基于PEG的聚合链。

[0138] 水凝胶前药

[0139] 本发明的另一方面是载体连接的前药，其包含本发明的可生物降解水凝胶作为载体，其中存在多个骨架部分的持久连接，其通过临时前药接头与生物活性部分共价连接。

[0140] “前药”是任何经过生物转化后能显示其药理学效应的化合物。前药因此可视为含特定的无毒保护基团的药物，所述保护基团以临时的方式使用以改变或消除母体分子的不利性质。这很清楚地也包括增强药物的需要性质和抑制不需要的性质。

[0141] 术语“载体连接的前药”、“载体前药”是指含有给定活性物质与临时载体基团的临时连接的前药，所述载体基团产生改善的理化或药代动力学性质，在体内可方便的去除(通常通过水解去除)。

[0142] 反应性的可生物降解水凝胶或修饰的反应性的可生物降解水凝胶的反应性官能团作为通过上述与药物、药物-接头缀合物、前药、载体连接的前药等的持久连接的直接连接的连接点。理想情况下，水凝胶连接的药物-接头缀合物在整个水凝胶中均匀分散，可存在或不存在于本发明水凝胶的表面。

[0143] 其余的未与临时前药接头或临时前药接头的间隔物连接的反应性官能团可用适当的封闭试剂封端。

[0144] 优选地，骨架部分的反应性官能团和前药接头之间形成的共价连接是持久的键。用于将前药接头连接至本发明的水凝胶的适当官能团包括但不限于，羧酸和衍生物、碳酸酯和衍生物、羟基、肼、羟胺、马来酸和衍生物、酮、氨基、醛、巯基和二硫化物。

[0145] 在根据本发明的携带药物-接头缀合物的水凝胶中，骨架部分特征在于具有多个水凝胶连接的药物-接头缀合物；包括可生物降解的互相连接的官能团的官能团；以及任选的封端基团。优选地，可生物降解的互相连接的官能团、药物-接头缀合物和封端基团的总数为16-128，优选20-100，更优选24-80，最优选30-60。

[0146] 优选地，骨架部分中互相连接的官能团、水凝胶连接的药物-接头缀合物和封端基团的总数由从分枝核心延伸出来的基于PEG的聚合链的数目平均分配。例如，如果有32个互相连接的官能团、水凝胶连接的药物-接头缀合物和封端基团，从核心延伸出来的4条基于PEG的聚合链上可各具有8个，优选通过各PEG聚合链末端的树状部分连接。或者，从核心延伸出来的8条基于PEG的聚合链上可各具有4个，从核心延伸出来的16条基于PEG的聚合链上各具有2个。如果从核心延伸出来的PEG聚合链数目不能使所述基团平均分配，优选使每条基于PEG的链上互相连接的官能团、水凝胶连接的药物-接头缀合物和封端基团的数目相对于平均总数的偏差最小。

[0147] 在本发明所述载体连接的前药中，几乎所有药物(＞90％)都在骨架部分发生显著释放前(＜10％)释放。这可以通过调节载体连接的前药的半衰期与水凝胶降解的动力学完成。

[0148] 优选地，连接试剂与生物活性部分之间形成可逆连接，优选以这样的形式：接头解离后，生物活性部分以未修饰的形式释放。可用于该目的的多种不同的连接试剂或连接基团描述于B.Testa等(B.Testa，J.Mayer，Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism，Wiley-VCH，2003)。

[0149] “接头”、“连接基团”、“接头结构”或“连接试剂”是指一端与药物部分通过可逆连接连接，另一端通过持久键与超分枝树状部分上持久连接的间隔物分子连接，或直接通过持久键与超分枝树状部分连接的部分。

[0150] 同样优选地，与生物活性部分间的可生物降解的连接解离后，接头结构的大部分依然与根据本发明的水凝胶连接。如果该接头是级联前药接头，优选活化基团仍然与本发明的水凝胶保持稳定连接。

[0151] 优选地，临时前药接头与生物活性部分通过自解离的官能团连接。优选地，所述接头具有自解离性质，从而使水凝胶-接头-药物是载体连接的前药，其能够从缀合物释放药物，该释放主要依赖于接头的自解离。

[0152] 术语“可自解离的”或“可水解降解的”同义使用。

[0153] 优选地，前药接头和生物活性部分间的连接在生理条件下(pH7.4的水溶液，37℃)可水解降解，半衰期为1小时到3个月，包括但不限于，乌头酰基、缩醛、酰胺、羧酸酐、酯、亚胺、腙、马来酸酰胺、原酸酯、磷酰胺、磷酸酯、磷硅烷酯、硅烷酯、磺酸酯、芳族氨基甲酸酯及其组合等。优选的并非通过伯胺或芳胺的临时连接的在前药接头和生物活性部分之间的连接有酯类、碳酸酯、磷酸酯和磺酸酯，最优选酯和碳酸酯。优选的用于通过伯胺或芳胺的临时连接的在前药接头和生物活性部分之间的连接是酰胺或氨基甲酸酯。

[0154] “可自解离的官能团”包括可水解降解的键。

[0155] 如果可自解离的连接是与生物活性部分的伯胺或芳胺基团形成，优选氨基甲酸酯或酰胺基团。

[0156] 将药物-接头缀合物与含马来酰亚胺的本发明水凝胶连接后，所有其余官能团用适当的封闭剂封闭防止不必要的副反应。

[0157] 图6显示了包含骨架部分的持久连接的本发明水凝胶的相关部分示意图，其中骨架部分通过临时前药接头与生物活性部分共价连接。超分枝的部分(椭圆形，“Hyp”)包括与临时前药接头(黑色箭头)或间隔物部分(粗黑线)的持久键(白色菱形)。细黑线表示从分枝核心(未显示)延伸出来的基于PEG的聚合链。虚线表示与较大部分(未显示)
的连接。

[0158] 图6a显示了临时前药接头与超分枝部分的直接连接，而图6b显示了临时前药接头与超分枝部分的间接连接。在图6b中，临时前药接头与超分枝部分通过间隔物部分(粗灰线)偶联，其通过持久键(白色菱形)与临时前药接头连接。药物部分(大白圈)各自通过可生物降解的连接(白色箭头)与临时前药接头偶联。

[0159] 降解物-水溶性降解产物

[0160] 根据本发明的水凝胶的降解是多步反应，其中大量的可降解键解离，形成水溶或水不溶的降解产物。然而，水不溶降解产物还可包含可降解的键，这样它们能够被解离获得水溶性降解产物。这些水溶性降解产物可包含一个或多个骨架部分。应当理解，释放的骨架部分可以例如与间隔物或封闭或连接基团或亲和基团和/或前药接头降解产物持久缀合，同样水溶性降解产物可包含可降解键。

[0161] 分枝核心、基于PEG的聚合链、超分枝树状部分和与超分枝树状部分连接的部分的结构能够从相应的关于本发明不同水凝胶的部分的描述中推断。应当理解，降解物的结构依赖于本发明所经历降解的水凝胶的类型。

[0162] 根据本发明的水凝胶完全降解后可在溶液中测定骨架部分的总量，在降解过程中，可溶性骨架降解产物的组分可从不溶性水凝胶中分离，并且可以在不受从本发明水凝胶中释放的其他可溶性降解产物的干扰下量化。水凝胶对象可从过量的水或生理渗透压的缓冲液中通过沉降或离心分离出来。离心可进行至上清提供至少10％体积的膨胀的本发明水凝胶。所述沉降或离心步骤后，可溶的水凝胶降解产物留在水性上清液中。

[0163] 优选地，水溶性降解产物可通过0.45μm滤器过滤而从水不溶性降解产物中分离，随后水溶性降解产物可在流穿液中找到。水溶性降解产物也可通过离心和过滤步骤的组合从水不溶性降解产物中分离。

[0164] 包含一个或多个骨架部分的水溶性降解产物可通过将上清的等分试样通过适当的分离和/或分析方法进行检测。例如骨架部分可能携带在其他降解产物不具有紫外吸收的波长处具有紫外吸收的基团。所述选择性的紫外吸收基团可以是骨架部分的结构成分，例如酰胺键，或者是通过芳环系统例如吲哚基连接至骨架部分的反应性官能团而引入骨架部分的结构成分。

[0165] 图7显示了不同降解产物的示意图。图7a的示范性的降解产物来自携带缀合官能团的可生物降解的水凝胶的降解。从中央的分枝核心 延伸出四条基于PEG的聚合链(细黑线)，其末端连接超分枝树状部分(“Hyp”；椭圆形)。所述超分枝树状部分含有多个持久连接(白色菱形)，其与间隔物部分(星号)或缀合物例如亲和配体或螯合基团(黑色椭圆形)连接。虚线表示与较大部分(未显示)的连接。

[0166] 图7b示范性的降解产物来自携带前药的水凝胶的降解。从中央的分枝核心延伸出四条基于PEG的聚合链(细黑线)，其末端连接超分枝树状部分(“Hyp”；椭圆形)。
所述超分枝树状部分含有多个持久连接，其与间隔物部分(星号)或与临时前药接头(黑色箭头)连接的间隔物部分(白色矩形)连接。应当理解，所述间隔物部分是任选的，这取决于水凝胶产物。虚线表示与较大部分(未显示)的连接。

[0167] 应当理解，降解产物的超分枝树状部分包含比图7a和7b中所示更多的与间隔物部分、缀合物或临时前药接头之间的持久连接。

[0168] 附图简述

[0169] 图1显示了示范性的骨架反应物。 分枝核心；细黑线：基于PEG的聚合链；“Hyp”/椭圆形：超分枝树状部分；小白圈：可聚合的官能团；虚线表示与较大部分(未显示)的连接。

[0170] 图2显示了示范性的交联剂反应物。小白圈：可聚合的官能团；白色箭头：可生物降解的连接；星号：与骨架部分相连的间隔物部分，另一端与交联部分连接。

[0171] 图3显示了反应性的可生物降解水凝胶中两个骨架部分互相连接的不同方式示意图。“Hyp”/椭圆形：超分枝树状部分；黑点：反应性官能团；白色菱形：持久连接；星号：与骨架部分相连的间隔物部分，另一端与交联部分连接；白色箭头：互相连接的官能团；#：
交联剂部分；细黑线：基于PEG的聚合链；虚线表示与较大部分(未显示)的连接.

[0172] 图4显示了修饰的反应性的可生物降解水凝胶的示意图。“Hyp”/椭圆形：超分枝树状部分；具有半月形结构的黑点：用间隔物分子、封闭基团或保护基团修饰的反应性官能团；白色箭头：互相连接的官能团；细黑线：基于PEG的聚合链；白色箭头：互相连接的官能团；星号：与骨架部分相连的间隔物部分，另一端与交联部分连接；#：交联剂部分；虚线表示与较大部分(未显示)的连接.

[0173] 图5显示了根据本发明的包含缀合官能团的水凝胶示意图。“Hyp”/椭圆形：超分枝树状部分；黑色椭圆形：缀合官能团；白色菱形：持久键；星号：与骨架部分相连的间隔物部分，另一端与交联部分连接；#：交联剂部分；细黑线：基于PEG的聚合链；虚线表示与较大部分(未显示)的连接。

[0174] 图6显示了包含与临时前药接头的持久连接的水凝胶示意图，直接(图6a)或通过间隔物部分间接(图6b)进行。“Hyp”/椭圆形：超分枝树状部分；白色菱形：持久键；星号：与骨架部分相连的间隔物部分，另一端与交联部分连接；白色矩形：间隔物；白色箭头：互相连接的官能团；黑色箭头：接头；大白圈：药物；#：交联剂部分；虚线表示与较大部分(未显示)的连接.

[0175] 图7显示了降解产物的示意图，其来自包含缀合官能团的可生物降解水凝胶(图7a)或来自水凝胶前药的降解(Fig.7b)。 分枝核心；细黑线：基于PEG的聚合链；“Hyp”/椭圆形：超分枝树状部分；白色菱形：持久键；星号：与骨架部分相连的间隔物部分，另一端与交联部分连接；黑色椭圆形：缀合官能团；白色矩形：间隔物；黑色箭头：接头；虚线表示与较大部分(未显示)的连接.

[0176] 图8显示了pH 7.4和37℃时化合物9的体外释放动力学。

[0177] 图9显示了pH 9和37℃时化合物15的体外降解。

[0178] 图10显示了pH 7.4和37℃时化合物15(一式两份)的体外降解。

[0179] 图11显示了pH 9和37℃时化合物5的体外降解。

[0180] 图12显示了pH 9和37℃时化合物19a的体外降解。

[0181] 图13显示了化合物19c在大鼠中的药代动力学。

[0182] 图14显示了化合物19e在大鼠中的药代动力学。

[0183] 图15显示了绘制使用30G的针头的力相对于流速的图谱。数据点：黑色正方形＝乙二醇；黑色三角形＝水；黑点＝水凝胶胰岛素前药。

[0184] 本发明提供了可生物降解的基于聚乙二醇(PEG)的水不溶性水凝胶。术语“基于PEG”或“基于-PEG”在本文中表示根据本发明的水凝胶中PEG的质量比例至少为基于根据本发明的水凝胶总重量的10％重量，优选25％重量。其余可以由其他聚合物构成。术语“聚合物”描述了由重复结构单元通过化学键以线性、环状、支链、交联或树状途径或其组合连接形成的分子，其可以是合成的或生物来源的或二者的组合。实例包括但不限于聚(丙烯酸)、聚(丙烯酸酯)、聚(丙烯酰胺)、聚(烷氧基)聚合物、聚(酰胺)、聚(酰氨基胺)、聚(氨基酸)、聚(酐)、聚(天冬酰胺)、聚(丁酸)、聚(己内酯)、聚(碳酸酯)、聚(氰基丙烯酸酯)、聚(二甲基丙烯酰胺)、聚(酯)、聚(乙烯)、聚(乙二醇)、聚(环氧乙烷)、聚(乙基 唑啉)、聚(羟乙酸)、聚(羟乙基丙烯酸酯)、聚(羟乙基 唑啉)、聚(羟丙基甲基丙烯酰胺)、聚(甲基丙烯酸羟基丙基酯)、聚(羟丙基 唑啉)、聚(亚氨基碳酸
酯)、聚(N-异丙基丙烯酰胺)、聚(乳酸)、聚(乳酸-共-羟乙酸)、聚(甲基丙烯酰胺)、聚(甲基丙烯酸酯)、聚(甲基 唑啉)、聚(丙烯富马酸酯)、聚(有机磷腈)、聚(原酸
酯)、聚( 唑啉)、聚(丙二醇)、聚(硅氧烷)、聚(尿烷)、聚(乙烯醇)、聚(乙烯胺)、
聚(乙烯基甲基醚)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、硅酮、核糖核酸、脱氧核糖核酸、白蛋白、抗体及其片段、血浆蛋白、胶原、弹性蛋白、fascin蛋白、纤维蛋白、角蛋白、聚天冬氨酸酯、聚谷氨酸酯、醇溶蛋白、转铁蛋白、细胞色素、黄素蛋白、糖蛋白、血红素蛋白、脂蛋白、金属蛋白、植物色素、磷蛋白、视蛋白、琼脂、琼脂糖、藻酸盐、阿拉伯糖聚糖、阿拉伯半乳聚糖、角叉藻聚糖、纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和其他基于碳水化合物的聚合物、壳聚糖、葡聚糖、糊精、明胶、透明质酸和衍生物、甘露聚糖、果胶、鼠李半乳聚糖、淀粉、羟基烷基淀粉、木聚糖，以及其共聚物及官能性衍生物。

[0185] 如果聚合物在前药中以前部分(promoiety)形式存在，其可以指术语“载体”。

[0186] 此外，术语“水不溶性的”表示形成本发明水凝胶的可溶胀的三维交联的分子网络。本发明的水凝胶在大量的水或生理渗透度的水性缓冲液中混悬时，可以吸附例如高达10倍重量比的水，因此是可溶胀的，但除去过量的水后依然保持凝胶的物理稳定性和形状。
所述形状可以是任何几何形状，应当理解，根据本发明的单个水凝胶被认为是由组分构成的单分子，其中各组分与其他组分通过化学键连接。

[0187] 原料

[0188] 本发明的可生物降解的水凝胶可以通过自由基聚合、离子聚合或连接反应聚合。

[0189] 当本发明的可生物降解水凝胶通过自由基或离子聚合形成时，本发明的可生物降解的水凝胶的至少两种原料是交联的大分子单体或交联的单体(其称为交联剂反应物)，以及多官能大分子单体，其称为骨架反应物。交联剂反应物携带至少两个可互相连接的官能团，骨架反应物携带至少一个可互相连接的官能团和至少一个不参与聚合步骤的化学官能团。额外的稀释单体可以存在或不存在。

[0190] 有效的可互相连接的官能团包括但不限于，自由基聚合基团，例如乙烯基、苯乙烯基、丙烯酸酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酰胺，以及可离子聚合的基团，例如环氧丙烷、氮丙啶和环氧乙烷。

[0191] 在一种备选的制备方法中，根据本发明的可生物降解的水凝胶通过化学连接反应产生。在所述反应中，原料是至少一种大分子单体原料，其具有互补的官能团，可进行例如缩合或加成反应。或者，仅使用一种大分子原料，其是异多官能的骨架反应物，包括多种可聚合官能团。

[0192] 或者，如果两种或多种大分子原料存在时，一种原料是交联剂反应物，具有至少两个同样的可聚合官能团，另一种原料是同多官能或异多官能的骨架反应物，也包括多种可聚合的官能团。

[0193] 交联剂反应物上的适当的可聚合官能团包括伯胺和仲胺、羧酸和衍生物、马来酰亚胺、巯基、羟基和其他α、β不饱和迈克尔受体，例如乙烯基砜，优选末端的伯胺或仲胺、羧酸和衍生物、马来酰亚胺、巯基、羟基和其他α、β不饱和迈克尔受体，例如乙烯基砜。骨架反应物上的适当的可聚合官能团包括但不限于伯胺和仲胺，羧酸和衍生物、马来酰亚胺、巯基、羟基和其他α、β不饱和迈克尔受体，例如乙烯基砜。

[0194] 优选地，骨架反应物特征为具有分枝核心，从其延伸出至少3条基于PEG的聚合链。因此，在本发明一个优选的方面，骨架反应物包括分枝核心，从其延伸出至少3条基于PEG的聚合链。所述分枝核心可以由束缚形式的多聚或寡聚醇组成，优选季戊四醇、三季戊四醇、六甘油、蔗糖、山梨醇、果糖、甘露醇、葡萄糖、纤维素、直链淀粉、淀粉、羟烷基化淀粉、聚乙烯醇、葡聚糖、透明质酸，或分枝核心可包括束缚形式的多聚或寡聚胺类，例如鸟氨酸、二氨基丁酸、三赖氨酸、四赖氨酸、五赖氨酸、六赖氨酸、七赖氨酸、八赖氨酸、九赖氨酸、十赖氨酸、十一赖氨酸、十二赖氨酸、十三赖氨酸、十四赖氨酸、十五赖氨酸或寡聚赖氨酸、聚乙烯亚胺、聚乙烯胺。

[0195] 优选地，分枝核心延伸3-16条基于PEG的聚合链，更优选4-8条。优选的分枝核心可包括束缚形式的季戊四醇、三赖氨酸、四赖氨酸、五赖氨酸、六赖氨酸、七赖氨酸或寡聚赖氨酸、低分子量PEI、六甘油、三季戊四醇。优选地，分枝核心延伸3-16条基于PEG的聚合链，更优选4-8条。优选地，基于PEG的聚合链是适当取代的聚(乙二醇)衍生物。

[0196] 优选地，所述基于聚乙二醇的聚合链与分枝核心连接，其是线性的聚乙二醇链，其中一端与分枝核心连接，另一端与超分枝的树状部分连接。应当理解，基于PEG的链可被任选用杂原子和化学官能团取代的烷基或芳基基团终止或中断。

[0197] 当用于交联剂反应物或与分枝核心连接的基于PEG的聚合链时，术语“基于PEG”是指包含至少20重量％的乙二醇部分的交联剂部分或基于PEG的聚合链。

[0198] 优选的从适合骨架反应物的分枝核心延伸的包含基于PEG的聚合链的结构是多臂PEG衍生物，例如JenKem Technology，USA(从www.jenkemusa.com下载，2009年7月28日)中详述的那些产物，4臂-PEG衍生物(季戊四醇核心)、8臂-PEG衍生物(六甘油核心)和8臂-PEG衍生物(三季戊四醇核心)。最优选的是4臂PEG胺(季戊四醇核心)和
4臂PEG羧基(季戊四醇核心)、8臂PEG胺(六甘油核心)、8臂PEG羧基(六甘油核心)、
8臂PEG胺(三季戊四醇核心)和8臂PEG羧基(三季戊四醇核心)。骨架反应物中所述
多臂PEG衍生物的优选分子量为1kDa至20kDa，更优选1kDa至15kDa，甚至更优选1kDa至
10kDa。应当理解，末端胺基团进一步缀合以提供骨架部分的互相连接的和反应性的官能团。

[0199] 术语“分枝核心”和“核心”可交换的使用。

[0200] 超分枝的树状部分提供了可聚合的官能团。优选地，各树状部分分子量范围为0.4kDa至4kDa，更优选0.4kDa至2kDa。优选地，各树状部分具有至少3个分枝和至少4个可聚合的官能团，以及最多63个分枝和64个可聚合的官能团，优选至少7个分枝和至少8个可聚合官能团以及最多31个分枝和32个可聚合的官能团。

[0201] 用于所述树状部分的实例有三赖氨酸、四赖氨酸、五赖氨酸、六赖氨酸、七赖氨酸、八赖氨酸、九赖氨酸、十赖氨酸、十一赖氨酸、十二赖氨酸、十三赖氨酸、十四赖氨酸、十五赖氨酸、十六赖氨酸、十七赖氨酸、十八赖氨酸、十九赖氨酸、鸟氨酸和二氨基丁酸。所述优选的树状部分有三赖氨酸、四赖氨酸、五赖氨酸、六赖氨酸、七赖氨酸，最优选束缚形式的三赖氨酸、五赖氨酸或七赖氨酸、鸟氨酸和二氨基丁酸。

[0202] 交联剂反应物可以是线性或支链的分子，优选是线性的分子。如果交联剂反应物具有2个可聚合的官能团，其称为“线性交联剂反应物”；如果交联剂反应物具有2个以上的可聚合官能团，其称为“支链的交联剂反应物”。

[0203] 交联剂反应物通过两个可聚合官能团终止，可不含可生物降解基团或含有至少一个可生物降解的键。优选地，所述交联剂反应物包含至少一个可生物降解的键。

[0204] 在一个实施方案中，交联剂反应物由聚合物组成。优选地，交联剂反应物分子量范围为60Da至5kDa，更优选的，为0.5kDa至4kDa，甚至更优选为1kDa至4kDa，甚至更优选为1kDa至3kDa。

[0205] 除了寡聚或聚合的交联剂反应物，也可使用低分子量的交联剂反应物。尤其是当使用亲水性高分子量骨架部分形成可生物降解的水凝胶时。

[0206] 在一个实施方案中，交联剂反应物包括通过可生物降解的键连接的单体。所述聚合的交联剂反应物可含有高达100个可生物降解的键或更多，这取决于交联剂反应物的分子量和单体单元的分子量。所述交联剂反应物的实例包括基于聚乳酸或聚乙醇酸的聚合物。

[0207] 优选地，交联剂反应物是基于PEG的、优选仅由一种基于PEG的分子链表示。优选地，基于聚乙二醇的交联剂反应物是包含连接的乙二醇单元的烃链，其中基于聚乙二醇的交联剂反应物包含至少各m个乙二醇单元，其中m是范围在3至100的整数，优选10-70。优选地，基于聚乙二醇的交联剂反应物分子量范围为0.5kDa至5kDa。

[0208] 简化的骨架反应物的一个实例如图1所示来举例说明命名。从中心分枝核心延伸出4条基于PEG的聚合链(细黑线)，其在超分枝的树状部分(“Hyp”；椭圆形)处终止。超分枝的树状部分携带可聚合的官能团(小白圈)，其仅是选择性的显示，即，超分枝的树状部分包含比图1中所示更多的反应性官能团。

[0209] 图2显示了4种示范性的交联剂反应物。除了可聚合的官能团(小白圈)外，交联剂反应物可包含一种或多种可生物降解的连接(白色箭头)，所述连接包含可生物降解的键。

[0210] 交联剂反应物2A不包含可生物降解的键。如果所述交联剂反应物用于本发明的水凝胶的合成，可生物降解的连接通过交联剂反应物的可聚合官能团与骨架反应物的可聚合官能团反应形成。

[0211] 交联剂反应物2B包含一种可生物降解的连接，交联剂反应物2C包含2种可生物降解的连接，交联剂反应物2D包含4种可生物降解的连接。

[0212] 可聚合基团和第一可生物降解键之间的部分称为间隔物，其与骨架部分连接，另一侧与交联部分连接，当存在时，在不同的交联剂反应物中用星号表示。

[0213] 反应性的可生物降解水凝胶

[0214] 在一个实施方案中，本发明的水凝胶是多官能化的物质，即，可生物降解水凝胶包括反应性官能团和在水中膨胀的三维交联的基质中互相连接的官能团。所述水凝胶同样称为反应性的可生物降解水凝胶。反应性官能团作为亲和配体、螯合基团、离子交换基团、药物、前药、载体连接的前药、封闭基团、封端基团等直接或间接的连接点。

[0215] 理想情况下，反应性官能团均匀分布在本发明的水凝胶中，可以存在或不存在于反应性的可生物降解水凝胶的表面。所述反应性官能团的非限制性实例包括但不限于下列与超分枝树状部分连接的化学官能团：羧酸和活化衍生物、氨基、马来酰亚胺、巯基和衍生物、磺酸和衍生物、碳酸酯和衍生物、氨基甲酸酯和衍生物、羟基、醛、酮、肼、异氰酸酯、异硫氰酸酯、磷酸和衍生物、膦酸和衍生物、卤代乙酰基、卤代烷类、丙烯酰基和其他α-β不饱和迈克尔受体，芳基化试剂例如芳基氟化物、羟胺、二硫化物例如吡啶基二硫化物、乙烯基砜、乙烯基酮、重氮链烃、重氮乙酰基化合物、环氧乙烷和氮丙啶。优选的反应性官能团包括巯基、马来酰亚胺、氨基、羧酸和衍生物、碳酸酯和衍生物、氨基甲酸酯和衍生物、醛和卤代乙酰基。优选地，所述反应性官能团是伯氨基或羧酸，最优选伯氨基。

[0216] 这些反应性官能团的特征是在其他官能团的存在下化学选择性的定位，其他特征为在反应性的可生物降解水凝胶完全降解所需的前一半时间内，所述反应性的可生物降解水凝胶中反应性官能团的浓度是几乎持久的。

[0217] “几乎持久的”表示所述反应性官能团的重量浓度在反应性的可生物降解水凝胶完全降解所需的前一半时间内不低于起始浓度的90％。

[0218] 反应性官能团可用适当的保护剂封端。

[0219] 根据本发明，水凝胶由通过可水解降解的键互相连接的骨架部分组成，所述骨架部分可以通过交联剂部分连接在一起。

[0220] 优选地，骨架部分的分子量范围为1kDa至20kDa，更优选1kDa至15kDa，甚至更优选1kDa至10kDa。骨架部分同样优选是基于PEG的，包含一条或多条PEG链。

[0221] 应当理解，基于聚合的PEG的链可被任选用杂原子和化学官能团取代的烷基或芳基基团终止或中断。

[0222] 在根据本发明的反应性的可生物降解水凝胶中，骨架部分的特征是具有多个由互相连接的可生物降解基团和反应性官能团组成的官能团。优选地，所述互相连接的可生物降解的基团和反应性官能团的总数大于等于16，优选16-128，优选20-100，还优选20-40，更优选24-80，更优选28-32，甚至更优选30-60；最优选30-32。应当理解，除了互相连接的官能团和反应性官能团外还可能存在保护性基团。

[0223] 优选地，骨架部分的特征是具有分枝核心，从其延伸出至少3条基于PEG的聚合链。因此，在本发明一个优选的方面，骨架反应物包括分枝核心，从其延伸出至少3条基于PEG的聚合链。所述分枝核心可以由束缚形式的多聚或寡聚醇组成，优选季戊四醇、三季戊四醇、六甘油、蔗糖、山梨醇、果糖、甘露醇、葡萄糖、纤维素、直链淀粉、淀粉、羟烷基化淀粉、聚乙烯醇、葡聚糖、透明质酸，或分枝核心可包括束缚形式的多聚或寡聚胺类，例如鸟氨酸、二氨基丁酸、三赖氨酸、四赖氨酸、五赖氨酸、六赖氨酸、七赖氨酸、八赖氨酸、九赖氨酸、十赖氨酸、十一赖氨酸、十二赖氨酸、十三赖氨酸、十四赖氨酸、十五赖氨酸或寡聚赖氨酸、聚乙烯亚胺、聚乙烯胺。

[0224] 优选地，分枝核心延伸3-16条基于PEG的聚合链，更优选4-8条。优选的分枝核心可包括束缚形式的季戊四醇、鸟氨酸、二氨基丁酸、三赖氨酸、四赖氨酸、五赖氨酸、六赖氨酸、七赖氨酸或寡聚赖氨酸、低分子量PEI、六甘油、三季戊四醇。优选地，分枝核心延伸3-16条基于PEG的聚合链，更优选4-8条。优选地，基于PEG的聚合链是线性的聚(乙二
醇)链，其中一端与分枝核心连接，另一端与超分枝树状部分连接。应当理解，基于PEG的链可被任选用杂原子和化学官能团取代的烷基或芳基基团终止或中断。

[0225] 优选地，基于PEG的聚合链是适当取代的聚乙二醇衍生物(基于PEG的)。

[0226] 优选的从骨架部分包含的分枝核心延伸的相应的基于PEG的聚合链的结构是多臂PEG衍生物，例如JenKem Technology，USA(从www.jenkemusa.com下载，2009年7月28日)中详述的那些产物，4臂-PEG衍生物(季戊四醇核心)、8臂-PEG衍生物(六甘油核心)和8臂-PEG衍生物(三季戊四醇核心)。最优选的是4臂PEG胺(季戊四醇核心)和
4臂PEG羧基(季戊四醇核心)、8臂PEG胺(六甘油核心)、8臂PEG羧基(六甘油核心)、
8臂PEG胺(三季戊四醇核心)和8臂PEG羧基(三季戊四醇核心)。骨架部分中所述多
臂PEG衍生物的优选分子量为1kDa至20kDa，更优选1kDa至15kDa，甚至更优选1kDa至
10kDa。应当理解，末端胺基团进一步缀合，以提供骨架部分的互相连接的和反应性的官能团。

[0227] 优选地，骨架部分互相连接的官能团和反应性官能团总数由多个从分枝核心延伸出来的基于PEG的聚合链的数目同等分配。如果延伸自分枝核心的PEG聚合链的数目不能进行同等分配，优选使每条PEG聚合链的互相连接的官能团和反应性官能团相对于平均总数的偏差最小。

[0228] 更优选地，骨架部分互相连接的官能团和反应性官能团总数由多个从分枝核心延伸出来的基于PEG的聚合链的数目同等分配。例如，如果有32个互相连接的官能团和反应性官能团，可以由4条从核心延伸出来的基于PEG的链每条提供8个基团，优选通过与各基于PEG的聚合链末端连接的树状部分提供。或者，可以由8条延伸自核心的PEG聚合链各自提供4个基团，或由16条PEG聚合链各自提供2个基团。

[0229] 这些额外的官能团可由树状部分提供。优选地，各树状部分分子量范围为0.4kDa至4kDa，更优选0.4kDa至2kDa。优选地，各树状部分具有至少3个分枝和至少4个反应性官能团，以及最多63个分枝和64个反应性官能团，优选至少7个分枝和至少8个反应性官能团以及最多31个分枝和32个反应性官能团。

[0230] 用于所述树状部分的实例有束缚形式的三赖氨酸、四赖氨酸、五赖氨酸、六赖氨酸、七赖氨酸、八赖氨酸、九赖氨酸、十赖氨酸、十一赖氨酸、十二赖氨酸、十三赖氨酸、十四赖氨酸、十五赖氨酸、十六赖氨酸、十七赖氨酸、十八赖氨酸、十九赖氨酸。优选的所述树状部分的实例包括束缚形式的三赖氨酸、四赖氨酸、五赖氨酸、六赖氨酸、七赖氨酸，最优选束缚形式的三赖氨酸、五赖氨酸或七赖氨酸、鸟氨酸、二氨基丁酸。

[0231] 最优选地，本发明反应性的可生物降解水凝胶的特征在于骨架部分具有式C(A-Hyp)4的四价碳，其中各个A独立的是基于聚(乙二醇)的聚合链，其末端通过持久的共价键与四价碳连接，所述基于PEG的聚合链的远端与树状部分Hyp共价结合，各树状部分Hyp具有至少4个代表互相连接的和反应性官能团的官能团。

[0232] 优选地，各个A独立地选自式-(CH2)n1(OCH2CH2)nX-，其中n1是1或2；n是5-50的整数；X是共价连接A和Hyp的化学官能团。

[0233] 优选地，A和Hyp通过酰胺键共价连接。

[0234] 优选地，树状部分Hyp是超分枝的多肽。优选地，该超分枝的多肽包括束缚形式的赖氨酸。优选地，各树状部分Hyp分子量范围为0.4kDa至4kDa。应当理解，骨架部分C(A-Hyp)4可由相同或不同的树状部分Hyp组成，各个Hyp可独立的选择。各部分Hyp由5-32个赖氨酸组成，优选至少7个赖氨酸，即各Hyp由5-32个束缚形式的赖氨酸组成，优选至少7个束缚形式的赖氨酸。最优选的Hyp由七赖氨酸组成。

[0235] 骨架反应物的可聚合的官能团，更具体而言是Hyp与基于聚乙二醇的交联剂反应物的可聚合官能团的反应形成持久的酰胺键。

[0236] 优选地，C(A-Hyp)4分子量范围为1kDa至20kDa，更优选1kDa至15kDa，甚至更优选1kDa至10kDa。

[0237] 下面显示一个优选的骨架部分，虚线表示与交联剂部分间的相互连接的可生物降解的连接，n是5-50的整数。

[0238]

[0239] 本发明的水凝胶的生物降解性通过引入可水解降解的键获得。

[0240] 术语“可水解降解的”、“可生物降解的”或“可水解解离的”、“可解离的”、“自动解离的”或“自我解离”、“可自我解离的”、“暂态的”或“临时的”在本发明中是指在生理条件下(pH 7.4的水性缓冲液，37℃)非酶促可水解降解或解离的，半衰期为1小时至3个月的键和连接，包括但不限于乌头酰基、缩醛、酰胺、羧酸酐、酯、亚胺、腙、马来酸酰胺、原酸酯、磷酰胺、磷酸酯、磷硅烷酯、硅烷酯、磺酸酯、芳族氨基甲酸酯及其组合等。

[0241] 如果根据本发明的水凝胶中存在可降解的互相连接的官能团，优选的可生物降解的连接是酯、碳酸酯、磷酸酯和磺酸酯，最优选酯或碳酸酯。

[0242] 持久连接是在生理条件下(pH7.4的水性缓冲液，37℃)可非酶促水解降解的，半衰期为6个月或更长，例如酰胺。

[0243] 为引入可水解解离的键，骨架部分可直接通过可生物降解的键互相连接。

[0244] 在一个实施方案中，反应性的可生物降解水凝胶的骨架部分可直接连接在一起，即不需要交联剂部分。所述反应性的可生物降解水凝胶的两个骨架部分的超分枝树状部分可通过互相连接的官能团直接连接，其连接两个超分枝树状部分。或者两个不同骨架部分的两个超分枝树状部分可通过两个间隔物部分间接连接，所述间隔物部分一侧与骨架部分连接，另一侧与通过互相连接的官能团分开的交联部分连接。

[0245] 或者，骨架部分可通过交联剂部分连接，各交联剂部分通过至少2个可水解降解的键终止。除末端的可降解键外，交联剂部分还可含有其他的可生物降解键。因此，与骨架部分相连的交联剂部分的各末端包含可水解降解的键，并且在交联剂部分中可任选存在其他的可生物降解的键。

[0246] 优选地，反应性的可生物降解水凝胶由通过可水解降解的键连接的骨架部分组成，所述骨架部分通过交联剂部分连接在一起。

[0247] 反应性的可生物降解的水凝胶可含有一种或多种不同类型的交联剂部分，优选一种。交联剂部分可以是线性或支链的分子，优选是线性的分子。在本发明的一个优选的实施方案中，交联剂部分通过至少两个可生物降解的键与骨架部分相连。

[0248] 术语“可生物降解的键”描述了生理条件下(pH 7.4的水性缓冲液，37℃)非酶促可水解降解的，半衰期为1小时至3个月的键和连接，包括但不限于乌头酰基、缩醛、羧酸酐、酯、亚胺、腙、马来酸酰胺、原酸酯、磷酰胺、磷酸酯、磷硅烷酯、硅烷酯、磺酸酯、芳族氨基甲酸酯及其组合等。优选的可生物降解的连接有酯、碳酸酯、磷酸酯和磺酸酯，最优选酯或碳酸酯。

[0249] 优选地，交联剂部分分子量范围为60Da至5kDa，更优选地，从0.5kDa至4kDa，甚至更优选1kDa至4kDa，甚至更优选1kDa至3kDa。在一个实施方案中，交联剂部分由聚合物组成。

[0250] 除了寡聚或聚合的交联部分外，尤其是当使用亲水性高分子量骨架部分形成可生物降解水凝胶时，可使用低分子量的交联部分。

[0251] 优选地，基于聚乙二醇的交联剂部分是包含乙二醇单元的烃链，任选包含其他化学官能团，其中基于聚乙二醇的交联剂部分包含至少各m个乙二醇单元，其中m是范围在3至100的整数，优选10-70。优选地，基于聚乙二醇的交联剂部分的分子量范围为0.5kDa至5kDa。

[0252] 如果用于交联剂部分或与分枝核心连接的基于PEG的聚合链时，术语“基于PEG”是指包含至少20重量％的乙二醇部分的交联剂部分或基于PEG的聚合链。

[0253] 在一个实施方案中，构成聚合交联剂部分的单体通过可生物降解的键连接。所述聚合交联剂部分可含有高达100个可生物降解的键或更多，这取决于交联剂部分的分子量和单体单元的分子量。所述交联剂部分的实例有基于聚(乳酸)或聚(羟乙酸)的聚合物。应当理解，聚(乳酸)或聚(羟乙酸)链可被任选用杂原子和化学官能团取代的烷基或芳
基基团终止或中断。

[0254] 优选地，所述交联剂部分是基于PEG的，优选由仅一条基于PEG的分子链表示。优选地，基于聚乙二醇的交联剂部分是包含乙二醇单元的烃链，任选包含其他的化学官能团，其中基于聚乙二醇的交联剂部分包含至少各m个乙二醇单元，其中m是范围在3至100的整数，优选10-70。优选地，基于聚乙二醇的交联剂部分的分子量范围为0.5kDa至5kDa。

[0255] 在本发明的一个优选的实施方案中，交联剂部分由PEG组成，其通过酯键与由骨架部分提供的两个α、ω脂肪族二羧酸间隔物对称连接，所述骨架部分通过持久的酰胺键与超分枝树状部分相连。

[0256] 与骨架部分连接并且另一端与交联部分连接的间隔部分的二羧酸由3-12个碳原子组成，优选介于5-8个碳原子，并可在一个或多个碳原子上被取代。优选的取代基是烷基、羟基基团或酰氨基或取代的氨基基团。一个或多个脂肪族二羧酸的亚烷基可任选被O或NH或烷基取代的N所取代。优选的烷基是线性或支链的烷基，具有1-6个碳原子。

[0257] 优选地，在超分枝树状部分和与骨架部分相连的间隔物部分间有持久的酰胺键，另一侧与交联部分连接。

[0258] 下面是一个优选的交联剂部分；虚线表示相互连接的与骨架部分间的可生物降解的连接：

[0259]

[0260] 其中n是5-50的整数。

[0261] 在反应性的可生物降解水凝胶中，骨架部分和交联剂部分间可生物降解键的水解速率由PEG酯羧基附近连接的原子的数目和类型影响和决定。例如，通过选择琥珀酸、脂肪酸或戊二酸形成PEG酯，可以改变本发明可生物降解水凝胶的降解半衰期。

[0262] 在反应性的可生物降解水凝胶中，反应性官能团可根据本领域公知的方法量化，例如固相肽合成。水不溶性水凝胶中反应性官能团的存在可量化为每克可生物降解水凝胶负载的官能团的摩尔量。

[0263] 水凝胶的氨基含量可通过fmoc-氨基酸与水凝胶上游离氨基的缀合确定，随后的fmoc测定如Gude，M.，J.Ryf，等人所述，(2002)Letters in Peptide Science 9(4)：203-206。

[0264] 为确定马来酰亚胺含量，可冻干并称重一份水凝胶珠，另一份水凝胶可与过量的巯基乙醇反应(在50mM磷酸钠缓冲液中，室温下30分钟)，巯基乙醇的消耗可通过Ellman试验确定(Ellman，G.L.等人，Biochem.Pharmacol.，1961，7，88-95)。

[0265] 优选的，在反应性的可生物降解水凝胶中，负载量介于0.02至2mmol/g，更优选每g反应性的可生物降解水凝胶的负载量为0.05mol。

[0266] 图3给出了两条骨架部分在本发明的反应性的可生物降解水凝胶中互相连接的不同方式示意图。超分枝的树状部分(“Hyp”，椭圆形)包括多个反应性官能团(黑点)和持久的连接(白色菱形)。应当理解，各超分枝的部分包含比图3中显示更多的反应性官能团和持久连接，图3仅用于说明的目的。

[0267] 与骨架部分连接并且另一侧与交联部分连接的间隔物部分用星号表示，相互连接的官能团用白色箭头显示。虚线表示与更大的部分(未显示)的连接。

[0268] 图3a显示了反应性的可生物降解水凝胶的一部分，其中各骨架部分直接通过包含可生物降解键的互相连接的官能团连接。

[0269] 在图3b中，两个不同骨架部分的超分枝树状部分通过两个互相连接的官能团连接，所述官能团之间通过间隔物部分分开。

[0270] 在图3c中，两个同骨架部分的超分枝树状部分通过两个与骨架部分连接并且另一侧与交联部分连接的间隔物部分和一个互相连接的官能团互相连接。

[0271] 图3d和3e显示了反应性的可生物降解水凝胶的一部分，其中两个超分枝的树状部分通过交联剂部分连接，其用“#”标记。交联剂部分可以包含或不包含至少一个互相连接的官能团(分别参见图3d和图3e)。

[0272] 细黑线表示从分枝核心(未显示)延伸出来的基于PEG的聚合链。

[0273] 修饰的反应性的可生物降解水凝胶

[0274] 本发明的另一方面是包含本发明水凝胶的缀合物，其特征在于由骨架部分组成，所述骨架部分通过可水解降解的键互相连接，还携带与间隔物分子、封闭基团、保护基团或多官能部分的持久连接。

[0275] 反应性的可生物降解水凝胶骨架部分的反应性官能团作为间隔物分子、封闭基团、保护基团或多官能基团的连接点。

[0276] 保护基团是本领域已知的，可用于合成过程中化学官能团的可逆保护。用于胺官能团的一个适当的保护基团是Fmoc基团。

[0277] 应当理解，可使用仅一个保护基团或两种或多种不同的保护基团以提供例如正交保护，即不同的保护基团可在不同条件下去除。

[0278] 根据本发明的修饰的反应性的可生物降解水凝胶可使用携带同样反应性官能团的间隔物官能化。例如，氨基可通过异双官能间隔物偶联例如适当的活化的
COOH-(EG)6-NH-fmoc(EG＝乙二醇)，以及除去fmoc保护的基团而引入修饰的反应性的可生物降解水凝胶。所述反应性的可生物降解水凝胶可进一步与携带不同官能团的间隔物连接，例如马来酰亚胺基团。由此得到的修饰的反应性的可生物降解水凝胶可进一步与药物-接头反应物缀合，其在接头部分携带反应性巯基。

[0279] 在所述修饰的反应性的可生物降解水凝胶中，所有其余的反应性官能团可用适当的封闭试剂封端。

[0280] 在本发明的另一个实施方案中，多官能部分与聚合的反应性的可生物降解水凝胶的反应性官能团偶联，以增加反应性官能团的数目，使本发明的可生物降解的水凝胶的药物负荷增加。所述多官能部分可以由束缚形式的赖氨酸、二赖氨酸、三赖氨酸、四赖氨酸、五赖氨酸、六赖氨酸、七赖氨酸或寡聚赖氨酸、低分子量PEI组成。优选地，多官能部分包括束缚形式的赖氨酸。任选的，所述多官能部分可用保护基团保护。

[0281] 在所述修饰的反应性的可生物降解的水凝胶中，所有剩余的反应性官能团可用适当的封闭试剂封端。

[0282] 图4显示了修饰的反应性的可生物降解水凝胶的一部分的示意图。超分枝的部分(椭圆形，“Hyp”)包括多种经间隔物分子或封闭基团修饰的反应性官能团(黑点，半月形结构)。细黑线表示从分枝核心(未显示)延伸出来的基于PEG的聚合链。粗黑线表示与骨架部分连接并且另一侧与交联部分连接的间隔物部分，其与超分枝部分通过持久键连接(白色菱形)。白色箭头表示互相连接的官能团。

[0283] 阴影线表示与更大的部分(为了简单起见未显示)的连接。

[0284] 包括缀合的官能团的可生物降解水凝胶

[0285] 本发明的另一方面是包含本发明可生物降解水凝胶的缀合物，其特征在于由通过可水解降解的键互相连接的骨架部分组成，其还携带与缀合物官能团的持久连接，所述缀合物官能团包括例如配体或螯合基团或离子交换基团。因此，本发明包含缀合物官能团的可生物降解的水凝胶包含通过可水解降解的键互相连接的骨架部分，其还携带与缀合物官能团的持久连接，所述缀合物官能团包括例如配体或螯合基团或离子交换基团。

[0286] 反应性的可生物降解水凝胶和修饰的反应性的可生物降解水凝胶的骨架部分的反应性官能团作为与亲和配体或螯合基团或离子交换基团或其组合的直接或间接的连接点。理想情况下，配体或螯合基团或离子交换基团均匀分散在本发明的水凝胶中，其可存在或不存在于本发明水凝胶的表面。

[0287] 其余的不与亲和配体或螯合或离子交换基团连接的反应性官能团可用适当的封闭试剂封端。

[0288] 所述亲和配体或螯合基团或离子交换基团特征在于亲和配体或螯合基团或离子交换基团在本发明的水凝胶中的浓度在本发明水凝胶完全降解所需的前一半时间内是几乎持久的。

[0289] 为达到“几乎持久的”，所述亲和配体或螯合基团或离子交换基团的重量浓度在本发明水凝胶完全降解所需的前一半时间内不低于原始浓度的90％。

[0290] 根据本发明，包含缀合官能团的可生物降解水凝胶由通过可水解降解的键互相连接的骨架部分组成。

[0291] 在根据本发明的具有亲和配体或螯合基团或离子交换基团的水凝胶中，骨架部分的特征在于多种官能团，其由互相连接的官能团和包含亲和配体或螯合基团或离子交换基团的缀合官能团组成。优选地，互相连接的官能团和携带亲和配体或螯合基团或离子交换基团的缀合官能团的总数为16-128，优选20-100，更优选24-80，最优选30-60。应当理解，除了互相连接的官能团和反应性官能团外，还可以存在封闭基团。

[0292] 优选地，骨架部分的互相连接的官能团和携带亲和配体或螯合基团或离子交换基团的缀合官能团的总数由从分枝核心延伸出来的基于PEG的聚合链的数目平均分配。例如，如果有32个互相连接的官能团和包含亲和配体或螯合基团或离子交换基团的缀合官能团，从核心延伸出来的4条基于PEG的聚合链上各具有8个，优选通过连接各PEG聚合链末端的树状部分提供。或者，从核心延伸出来的8条基于PEG的聚合链上各具有4个，或从核心延伸出来的16条基于PEG的聚合链上各具有2个。如果从核心延伸出来的PEG聚合链数目不能使所述基团平均分配，优选使每条PEG链上互相连接的官能团和携带亲和配体或螯合基团或离子交换基团的缀合官能团的数目相对于平均总数的偏差最小。

[0293] 同样优选地，互相连接的可生物降解官能团和持久的与携带配体或螯合基团或离子交换基团的缀合官能团的连接，或任选的间隔物分子、或封闭基团的总和大于或等于16，优选20-40，更优选28-32，最优选30-32。

[0294] 在最简单的情况下，携带离子交换基团的水凝胶与反应性的可生物降解水凝胶相同。

[0295] 优选地，包含缀合官能团的可生物降解水凝胶的骨架部分的各树状部分具有至少3个分枝和至少4个可生物降解的和/或持久的连接，更优选5个分枝和6个可生物降解的和/或持久的连接，最优选7个分枝和8个可生物降解的和/或持久的连接，或任选15个
分枝和16个可生物降解的和/或持久的连接。

[0296] 包含缀合官能团的本发明可生物降解的水凝胶中束缚形式的适当配体有，例如亲和配体，如生物素。其他配体例如亲和配体有：4-氨基苯甲脒、3-(2′-氨基二苯甲基氧基)托品烷、ε-氨基己酰基-对-氯苄胺、1-氨基-4-[3-(4，6-二氯三嗪-2-基氨基)-4-磺基苯基氨基]蒽醌-2-磺酸、2-(2′-氨基-4′-甲基苯基硫基)-N，N-二甲基苄胺二
盐酸、血管生成素-1、适体、脱落酸、抗生物素蛋白、生物素、钙调节蛋白、己基苯酰爱康因、cytosporone B、N，N-二己基-2-(4-氟苯基)吲哚-3-乙酰胺、N，N-二丙基-2-(4-氯苯基)-6，8-二氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-乙酰胺、5-氟-2′-脱氧尿苷5′-(p-氨基苯
基)单磷酸盐、S-己基-L-谷胱苷肽、(S，S)-4-苯基-α-(4-苯基 唑烷-2-亚基)-2-
唑啉-2-乙腈、Pro-Leu-Gly氧肟酸盐、2-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-甲酰胺基)
苯甲酸、三甲基(间-氨基苯基)氯化铵、尿皮质素III、辅助因子例如三磷酸腺苷、s-腺苷甲硫氨酸、抗坏血酸、钴胺素、辅酶A、辅酶B、辅酶M、辅酶Q、辅酶F420、三磷酸胞苷、黄素单核苷酸、黄素腺嘌呤二核苷酸、谷胱甘肽、亚铁血红素、硫辛酰胺、甲萘醌、甲烷呋喃、甲基钴胺素、钼喋呤、NAD+、NADP+、核苷酸糖、3’-磷酸腺苷-5’-磷酰硫酸酯、磷酸吡哆醛、多组氨酸、吡咯并喹啉醌、核黄素、抗生蛋白链菌素、四氢生物喋呤、四氢甲烷喋呤、四氢叶酸、生物素羟基载体蛋白(BCCP)、甲壳素结合蛋白、FK506结合蛋白(FKBP)、FLAG标记、绿色荧光蛋白、谷胱甘肽-S-转移酶、红细胞凝集素(HA)、麦芽糖结合蛋白、myc标记、NusA、蛋白C表位、S-标记、strep-标记、硫氧还蛋白、三嗪类，优选2，4，6-三取代的三嗪、亲和性支架蛋白例如抗体片段。

[0297] 包含缀合官能团的本发明可生物降解水凝胶中束缚形式的适当螯合基团有，例如能与基质例如离子交换材料相互作用的离子基团。其他螯合基团的实例有络合基团。不同类型的螯合基团有，例如2，2’-联吡啶基、1，2-二(2-氨基苯氧基)乙烷-N，N，N’，N’-四乙酸、甲磺酸去铁胺、去铁铁色素、二亚乙基三胺、2，3-二巯基-1-丙醇、二巯基丁二酸、二甲基乙二肟、2，2’-联吡啶、乙二胺、乙二胺四(亚甲基膦酸)、1，2-二(2-氨基-5-溴苯氧基)乙烷-N，N，N’，N’-四乙酸、8-羟基喹啉、亚氨基二乙酸盐、亚氨基二(甲基磷酸)、L-含羞草碱、次氮基三乙酸、草酸盐、1，10-菲咯啉、植酸、酒石酸盐、1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸盐、N，N，N’，N’-四(2-吡啶基甲基)乙二胺、三氨基三乙胺、亚氨基二醋酸、硫脲、2-吡啶甲基胺。

[0298] 包含缀合官能团的本发明可生物降解水凝胶中束缚形式的离子交换基团是离子交换树脂中常用的化学官能团，例如强酸性基团，例如磺酸基团，如丙磺酸；强碱性基团，例如四价氨基，如三甲基铵基，例如丙基三甲基氯化铵；弱酸性基团，例如烷基羧酸基团；或弱碱性基团，例如一、二和/或三级烷基氨基。

[0299] 图5显示了包含缀合官能团的水凝胶的相关部分示意图。超分枝的部分(椭圆形，“Hyp”)包括多个与缀合物(例如亲和配体或螯合基团(黑色椭圆))或与连接骨架部分并且另一侧连接交联部分的间隔物部分(粗黑线)连接的持久键(白色菱形)。星号表示连接骨架部分并且另一侧连接交联部分的间隔物部分；#表示交联剂部分；阴影线表示与较大部分(未显示)的连接。细黑线表示从分枝核心(未显示)延伸出来的基于PEG的聚合
链。

[0300] 水凝胶前药

[0301] 本发明的另一方面是载体连接的前药，其包含本发明的可生物降解水凝胶作为载体，其中存在多个骨架部分的持久连接，其通过临时前药接头与生物活性部分共价连接。

[0302] “前药”是任何经过生物转化后能显示其药理学效应的化合物。前药因此可视为含特定的无毒保护基团的药物，所述保护基团以临时的方式使用以改变或消除母体分子的不利性质。这很清楚地也包括增强药物的需要性质和抑制不需要的性质。

[0303] 术语“载体连接的前药”、“载体前药”是指含有给定的生物活性物质与临时载体基团的临时连接的前药，所述基团产生改善的理化或药代动力学性质，在体内可方便的去除(通常通过水解去除)。

[0304] 反应性的可生物降解水凝胶或修饰的反应性的可生物降解水凝胶的反应性官能团作为通过上述与药物、药物-接头缀合物、前药、载体连接的前药等的持久连接的直接连接的连接点。理想情况下，水凝胶连接的药物-接头缀合物在整个本发明的水凝胶中均匀分散，可存在或不存在于本发明水凝胶的表面。

[0305] 其余的未与临时前药接头或临时前药接头的间隔物连接的反应性官能团可用适当的封闭试剂封端。

[0306] 优选地，骨架部分的反应性官能团和前药接头之间形成的共价连接是持久的键。用于将前药接头连接至本发明的水凝胶的适当官能团包括但不限于，羧酸和衍生物、碳酸酯和衍生物、羟基、肼、羟胺、马来酸和衍生物、酮、氨基、醛、巯基和二硫化物。

[0307] 将药物-接头缀合物与含马来酰亚胺的本发明水凝胶连接后，所有其余官能团用适当的封闭剂封闭以防止不必要的副反应。

[0308] 根据本发明，本发明的可生物降解水凝胶由通过可水解降解的键互相连接的骨架部分组成。

[0309] 在根据本发明的携带药物-接头缀合物的水凝胶中，骨架部分特征在于具有多个官能团，包括互相连接的可生物降解官能团和水凝胶连接的药物-接头缀合物，以及任选的封端基团。这表示骨架部分的特征在于具有多个水凝胶连接的药物-接头缀合物；包括可生物降解互相连接的官能团的官能团；以及任选的封端基团。优选地，可生物降解的互相连接的官能团、药物-接头缀合物和封端基团的总数为16-128，优选20-100，更优选24-80，最优选30-60。

[0310] 优选地，骨架部分中互相连接的官能团、药物-接头缀合物和封端基团的总数由从分枝核心延伸出来的基于PEG的聚合链的数目平均分配。例如，如果有32个互相连接的官能团、药物-接头缀合物和封端基团，从核心延伸出来的4条基于PEG的聚合链上各具有8个，优选通过连接各PEG聚合链末端的树状部分提供。或者，从核心延伸出来的8条基于PEG的聚合链上各具有4个，从核心延伸出来的16条基于PEG的聚合链上各具有2个。如
果从核心延伸出来的PEG聚合链数目不能使所述基团平均分配，优选使每条PEG链上互相连接的官能团、药物-接头缀合物和封端基团的数目相对于平均总数的偏差最小。

[0311] 在本发明所述载体连接的前药中，几乎所有药物(＞90％)都在骨架部分发生显著量的释放前(＜10％)释放。这可以通过调节载体连接的前药的半衰期与水凝胶降解的动力学完成。

[0312] “接头”、“连接基团”、“接头结构”或“连接试剂”是指一侧与药物部分通过可逆连接而连接，另一侧通过持久键与超分枝树状部分上持久连接的间隔物分子连接，或直接通过持久键与超分枝树状部分连接的部分。

[0313] 优选地，连接试剂与生物活性部分之间形成可逆连接，优选以这样的形式：接头解离后，生物活性部分以未修饰的形式释放。可用于该目的的多种不同的连接试剂或连接基团描述于B.Testa等(B.Testa，J.Mayer，Hydrolysis in Drug and前药Metabolism，Wiley-VCH，2003)。

[0314] 同样优选地，与生物活性部分间的可生物降解的连接解离后，接头结构的大部分依然与根据本发明的水凝胶连接。如果该接头是级联前药接头，优选活化基团仍然与本发明的水凝胶保持稳定连接。

[0315] 优选地，临时前药接头与生物活性部分通过自解离的官能团连接。优选地，所述接头具有自解离性质，从而水凝胶-接头-药物是载体连接的前药，其能够从缀合物释放药物，并且该释放主要依赖于接头的自解离。

[0316] 术语“可自解离的”或“可水解降解的”同义使用。

[0317] “可自解离的官能团”包括可水解降解的键。

[0318] 如果可自解离的连接是与生物活性部分的伯胺或芳胺基团形成，优选氨基甲酸酯或酰胺基团。

[0319] 所述生物活性化合物或药物的实例选自中枢神经系统活性药物、抗感染剂、抗过敏药、免疫调节剂、抗肥胖剂、抗凝血剂、抗糖尿病剂、抗肿瘤剂、抗菌剂、抗真菌剂、止痛药、避孕药、抗炎剂、甾体类、血管舒张剂、血管收缩剂，以及心血管药物。实例包括但不限于，ACTH、腺苷脱氨酶、半乳糖苷酶(agalsidase)、白蛋白、α-1抗胰蛋白酶(AAT)、α-1蛋白酶抑制剂(API)、葡萄糖苷酶、阿替普酶、阿尼普酶、蛇毒丝氨酸蛋白酶、抗体(单克隆或多克隆抗体或其片段或融合物)、抗凝血酶III、抗胰蛋白酶、抑肽酶、天冬酰胺酶、biphalin、成骨蛋白、降钙素(salmon)、胶原酶、DNase、内啡肽、恩夫韦肽、脑啡肽、促红细胞生成素、因子VIIa、因子VIII、因子VIIIa、因子IX纤维蛋白溶酶、融合蛋白、促卵胞激素、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、半乳糖苷酶、高血糖素、胰升糖素样肽如GLP-1、葡糖脑苷脂酶、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、绒毛膜促性腺激素(hCG)、血红蛋白、乙肝疫苗、水蛭素、透明质酸酶、idurnonidase、免疫球蛋白、流感疫苗、白介素(1α，1β，2，3，4，6，10，11，12)、IL-1受体拮抗剂(rhIL-1ra)、胰岛素、干扰素(α2a，α2b，α2c，β1a，β1b，γ1a，γ1b)、角质细胞生长因子(KGF)、乳糖酶、醋酸亮丙瑞林、左甲状腺素、促黄体激素、莱姆病疫苗、利钠肽、胰脂肪酶、木瓜蛋白酶、甲状旁腺激素、PDGF、胃蛋白酶、磷脂酶激活蛋白(PLAP)、血小板活化因子乙酰水解酶(PAF-AH)、催乳素、蛋白C、奥曲肽、胰泌素、舍莫瑞林、超氧化物歧化酶(SOD)、促生长激素(生长激素)、生长抑素、链激酶、蔗糖酶、破伤风毒素片段、半乳糖苷酶、凝血酶、胸腺肽、促甲状腺激素、thyrothropin、转化生长因子、肿瘤坏死因子(TNF)、肿瘤坏死因子受体-IgG Fc、组织型纤溶酶原激活物(tPA)、转铁蛋白、促甲状腺激素、尿酸氧化酶、尿激酶、疫苗、植物蛋白如凝集素和篦麻毒素、阿卡波糖、阿西维辛、阿拉丙酯、阿仑膦酸盐、金刚烷胺、安贝生坦、阿米卡星、安咪奈丁、氨基格鲁米特、氨磺必利、氨氯地平、amotosalen、阿莫沙平、阿莫西林、安非他明、两性霉素B、氨苄青霉素、安普那韦、氨力农、阿那格雷、阿尼利定、抗生素、阿拉可乐定、安普霉素、氧化砷(III)、阿替卡因、阿替洛尔、托莫西汀、阿维扎封、巴氯芬、贝那普利、苄丝肼、苯佐卡因、甜菜碱酐、倍他洛尔、博莱霉素、波生坦、溴芬酸、溴法罗明、白消安、降钙素、卡维地洛、去甲伪麻黄碱、卡西酮、氨磺丁脲、cefalexine、塞来考昔、环丙沙星、克拉屈滨、克林沙星、clofarabin、达沙替尼、去铁胺、地拉韦啶、地昔帕明、柔红霉素、dexmethylphenidate、dexmethylphenidate、氨苯砜、联苯西平、多巴胺、多巴酚丁胺、多佐胺、阿霉素、盐酸度洛西汀、依氟鸟氨酸、依那普利、肾上腺素、表阿霉素、麦角灵、厄他培南、艾司洛尔、依诺沙星、乙胺丁醇、芬氟拉明、非诺多泮、非诺特罗、芬戈莫德、氟卡尼、氟伏沙明、叶酸、福沙那韦、夫罗曲坦、呋塞米、氟西汀、加巴喷丁、加替沙星、吉米沙星、庆大霉素、格雷沙星、己卡因、肼屈嗪、氢氯噻嗪、icofungipen、伊达比星、咪喹莫特、美加明、异丙肾上腺素、伊拉地平、卡那霉素A、氯胺酮、拉贝洛尔、拉米夫定、左布诺洛尔、左旋多巴、左甲状腺素、赖诺普利、洛美沙星、氯拉卡比、马普替林、甲氟喹、美法仑、美金刚、美洛培南、美沙拉嗪、仙人球毒碱、甲基多巴、亚甲二氧基甲基苯丙胺、美托洛尔、米那普伦、米托蒽醌、莫西沙星、去甲肾上腺素、诺氟沙星、甲替林、新霉素B、制霉菌素、奥司他韦、帕米膦酸、帕罗西汀、帕珠沙星、培美曲塞、培哚普利、苯甲吗啉、苯乙肼、普瑞巴林、普鲁卡因、伪麻黄碱、普罗替林、瑞波西汀、利托君、sabarubicin、沙丁胺醇、血清素、舍曲林、西他列汀、索他洛尔、大观霉素、磺胺嘧啶、磺胺甲嘧啶、舍曲林、大观霉素、磺胺甲氧吡嗪、磺胺甲基异 唑、他克林、坦索罗辛、特布他林、噻吗洛尔、替罗非班、妥布霉素、托卡胺、妥舒沙星、群多普利、氨甲环酸、反苯环丙胺、三甲曲沙、曲伐沙星、伐昔洛韦、缬更昔洛韦、万古霉素、紫霉素、维洛沙秦、维生素和扎西他滨。

[0320] 优选地，前药-接头和生物活性部分间的连接在生理条件下(pH7.4的水溶液，37℃)可水解降解，半衰期为1小时到3个月，包括但不限于，乌头酰基、缩醛、酰胺、羧酸酐、酯、亚胺、腙、马来酸酰胺、原酸酯、磷酰胺、磷酸酯、磷硅烷酯、硅烷酯、磺酸酯、芳族氨基甲酸酯及其组合等。优选的可生物降解的连接是酯类、碳酸酯、磷酸酯和磺酸酯，最优选用于并非通过伯胺或芳胺的临时连接的生物活性部分或药物的连接是酯或碳酸酯。

[0321] 如果与生物活性部分的伯胺或芳胺基团形成可自解离的连接，优选氨基甲酸酯或酰胺基团。

[0322] 优选的临时前药描述于WO-A 2005/099768，因此选自通式(I)和(II)：

[0323]

[0324] 其中式(I)和(II)的X、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、R1、R2、R3、R4、Nu、W、n和T具有以下含义：

[0325] T表示含胺的生物活性部分，其与式(I)和(II)的剩余部分结构通过形成-O-(C＝O)-N-；-O-(C＝S)-N-，-S-(C＝O)-N-或-S-(C＝S)-N-键连接；

[0326] X代表间隔物部分；

[0327] Y1和Y2各自独立的表示O、S或NR6；

[0328] Y3代表O或S；

[0329] Y4是O、NR6或-C(R7)(R8)-；

[0330] Y5是O或S；

[0331] Y4代表O、NR6或-C(R7)(R8)；

[0332] R3代表选自氢、取代或未取代的线性、支链或环状烷基或杂烷基基团、芳基、取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、氰基、硝基、卤素、羧基、羧基烷基、烷基羰基或甲酰胺基烷基的基团；

[0333] R4代表选自氢、取代或未取代的线性、支链或环状烷基或杂烷基基团、芳基、取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的线性、支链或环状烷氧基、取代或未取代的线性、支链或环状杂烷氧基、芳氧基或杂芳氧基、氰基和卤素的基团；

[0334] R7和R8各自独立的选自氢、取代或未取代的线性、支链或环状烷基或杂烷基基团、芳基、取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、羧基烷基、烷基羰基、甲酰胺基烷基、氰基和卤素；

[0335] R6选自氢、取代或未取代的线性、支链或环状烷基或杂烷基基团、芳基、取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；

[0336] R1代表本发明的可生物降解水凝胶；

[0337] W选自取代或未取代的线性、支链或环状烷基或杂烷基基团、芳基、取代的芳基、取代或未取代的线性、支链或环状杂烷基、取代或未取代的杂芳基；

[0338] Nu代表亲核基团；

[0339] n为0或正整数；并且

[0340] Ar代表多取代的芳烃或多取代的芳族杂环。

[0341] 本发明另一类优选的前药描述于WO-A 2006/136586。因此，优选下列通式(III)、(IV)和(V)的结构：

[0342]

[0343]

[0344] 其中式(III)、(IV)和(V)中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、X和T具有下列含义：

[0345] T是生物活性部分；

[0346] X是诸如R13-Y1的间隔物部分；

[0347] Y1是O、S、NR6、琥珀酰亚胺、马来酰亚胺、不饱和的碳-碳键或任何含有游离电子对的杂原子，或不存在；

[0348] R13选自取代或未取代的线性、支链或环状烷基或杂烷基基团、芳基、取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；

[0349] R2和R3各自独立的选自氢、酰基或羟基的保护基团；

[0350] R4至R12独立的选自氢、取代或未取代的线性、支链或环状烷基或杂烷基基团、芳基、取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、氰基、硝基、卤素、羧基、氨甲酰基；

[0351] R1是本发明的可生物降解水凝胶。

[0352] 在另一个优选的实施方案中，本发明优选的前药结构为前药缀合物D-L，其中[0353] -D是生物活性部分；并且

[0354] -L是

[0355] 非生物活性接头部分-L1，由式(VI)表示

[0356]

[0357] 其中虚线表示通过形成酰胺键与含有胺的生物活性部分D的伯氨基或仲氨基连1 2 1 1a 2 2a 3 3a
接；并且其中式(VI)的X、X、X、R、R 、R、R 、R 和R 具有以下含义：

[0358] X 是 C(R4R4a)、N(R4)、O、C(R4R4a)-C(R5R5a)、C(R5R5a)-C(R4R4a)、C(R4R4a)-N(R6)、6 4 4a 4 4a 4 4a
N(R)-C(RR )、C(RR )-O或O-C(RR )；

[0359] X1是C或S(O)；

[0360] X2是C(R7，R7a)或C(R7，R7a)-C(R8，R8a)；

[0361] R1、R1a、R2、R2a、R3、R3a、R4、R4a、R5、R5a、R6、R7、R7a、R8、R8a独立选自H和C1-4烷基；或者

[0362] 任选的，一个或多个成对的R1a/R4a、R1a/R5a、R4a/R5a、R4a/R5a、R7a/R8a形成化学键；

[0363] 任选的，一个或多个成对的R1/R1a、R2/R2a、R4/R4a、R5/R5a、R7/R7a、R8/R8a与其连接的原子一起形成C3-7环烷基或4-7元杂环基；

[0364] 任选地，一个或多个成对的R1/R4、R1/R5、R1/R6、R4/R5、R7/R8、R2/R3与其连接的原子一起形成环A；

[0365] 任选地，R3/R3a与其连接的氮原子一起形成4-7元杂环；

[0366] A选自苯基、萘基、茚基、茚满基、四氢化萘基、C3-10环烷基、4-7元杂环基以及9-11元杂双环基；以及

[0367] 其中L1由一个基团L2-Z取代，其任选进一步被取代，条件是式(VI)中用星号标记的H不被取代基所替换；

[0368] 其中

[0369] L2是单化学键或间隔物；并且

[0370] Z是根据本发明的。

[0371] 这一类前药缀合物描述于欧洲专利申请EP-A 08150973中。

[0372] “烷基”表示直链或支链的碳链。烷基碳的各氢原子可被取代基所替换。

[0373] ″C1-4烷基″表示具有1-4个碳原子的烷基链，例如，如果在分子的末端出现：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基；或当分子的两部分通过烷基连接时，例如-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-、-C(CH3)2-。C1-4烷基的碳的各氢原子可被取代基所替换。

[0374] ″C1-6烷基″表示具有1-6个碳原子的烷基链，例如，如果在分子的末端出现：C1-4烷基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基，或者当分子的两部分通过烷基连接时，例如-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-、-C(CH3)2-。C1-6烷基的碳的各氢原子可被取代基所替换。

[0375] 因此，“C1-18烷基”表示具有1-18个碳原子的烷基链，“C8-18烷基”表示具有8-18个碳原子的烷基链。因此，“C1-50烷基”表示具有1-50个碳原子的烷基链。

[0376] “C2-50链烯基”表示具有2-50个碳原子的支链或非支链的链烯基链，例如如果在分子的末端出现：-CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、-CH2-CH＝CH2、-CH＝CH-CH2-CH3、-CH＝CH-CH＝CH2，或者例如当分子的两部分通过链烯基连接时：-CH＝CH-。C2-50链烯基碳上的各氢原子可被进一步定义的取代基所替换。因此，术语“链烯基”涉及具有至少一个碳碳双键的碳链。任选可存在一个或多个叁键。

[0377] “C2-50炔基”表示具有2-50个碳原子的支链或非支链的炔基链，例如如果在分子的末端出现：-C≡CH、-CH2-C≡CH、CH2-CH2-C≡CH、CH2-C≡C-CH3，或者例如当分子的两部分通过炔基连接时：-C≡C-。C2-50炔基碳上的各氢原子可被进一步定义的取代基所替换。因此，术语“炔基”涉及具有至少一个碳碳叁键的碳链。任选可存在一个或多个双键。

[0378] ″C3-7环烷基″或″C3-7环烷基环″表示具有3-7个碳原子的环状烷基链，其可以具有碳碳双键，至少是部分饱和的，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚烯基。环烷基碳的各氢原子可被取代基所替换。术语″C3-7环烷基″或″C3-7环烷基环″同样包括桥合的双环，例如降冰片烷或降冰片烯。因此″C3-5环烷基″表示具有3-5个碳原子的环烷基，C3-10环烷基表示具有3-10个碳原子的环烷基。

[0379] 因此，“C3-10环烷基”表示具有3-10个碳原子的环烷基，例如C3-7环烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基。术语“C3-10环烷基”还包括至少部分饱和的单和双碳环。

[0380] ″卤素″表示氟、氯、溴或碘。通常优选的卤素是氟或氯。

[0381] ″4-7元杂环基″或″4-7元杂环″表示具有4、5、6或7个环原子的环，其可含有最大数目的双键(芳族或非芳族环，其是完全饱和的、部分饱和的或不饱和的)，其中至少一个环原子、至多4个环原子被选自硫(包括-S(O)-、-S(O)2-)、氧和氮(包括＝N(O)-)的杂原子替换，其中所述环与分子剩余部分通过碳或氮原子连接。4-7元杂环的实例有氮杂环丁烷、环氧丙烷、硫杂环丁烷、呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、咪唑、咪唑啉、吡唑、吡唑啉、唑、 唑啉、异 唑、异 唑啉、噻唑、噻唑啉、异噻唑、异噻唑啉、噻二唑、噻二唑啉、四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、 唑烷、异 唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、噻二唑烷、环丁砜、吡喃、二氢吡喃、四氢吡喃、咪唑烷、吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、哌嗪、哌啶、吗啉、四唑、三唑、三唑烷、四唑烷、氮杂环庚烷、氮杂 或高哌嗪。

[0382] “9至11元杂双环基”或“9至11元杂双环”表示含有9至11个环原子的两个环的杂环系统，其中至少一个环原子被两个环共享并且其可以包含至多最大数量的双键(芳族或非芳族环，其是完全饱和的、部分饱和的或不饱和的)，其中至少一个环原子至至多6个环原子被杂原子代替，所述的杂原子选自硫(包括-S(O)-、-S(O)2-)、氧和氮(包括＝N(O)-)，并且其中环通过碳或氮原子与分子的其它部分连接。9至11元杂双环的实例是吲哚、二氢吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并 唑、苯并异 唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并咪唑、苯并咪唑啉、喹啉、喹唑啉、二氢喹唑啉、喹啉、二氢喹啉、四氢喹啉、十氢喹啉、异喹啉、十氢异喹啉、四氢异喹啉、二氢异喹啉、苯并氮杂 嘌呤或蝶啶。术语9至11元杂双环还包括两个环的螺环结构，例如1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷，或者桥连的杂环，例如8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷。

[0383] 优选地，一个或多个进一步任选的取代基独立的选自卤素、CN、COOR9、OR9、C(O)R9、C(O)N(R9R9a)、S(O)2N(R9R9a)、S(O)N(R9R9a)、S(O)2R9、S(O)R9、N(R9)S(O)2N(R9aR9b)、SR9、N(R9R9a)、NO2、OC(O)R9、N(R9)C(O)R9a、N(R9)S(O)2R9a、N(R9)S(O)R9a、N(R9)C(O)OR9a、N(R9)C(O)N(R9aR9b)、OC(O)N(R9R9a)、T、C1-50烷基、C2-50链烯基或C2-50炔基，其中T、C1-50烷基、C2-50链烯基和C2-50炔基任选被一个或多个相同或不同的R10取代，并且其中C1-50烷基、C2-50链烯基和C2-50炔基任选被选自下列的一个或多个基团间断：T、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R11)-、-S(O)2N(R11)-、S(O)N(R11)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R11)S(O)2N(R11a)-、-S-、-N(R11)-、-OC(O)R11、-N(R11)C(O)-、-N(R11)S(O)2-、-N(R11)S(O)-、-N(R11)C(O)O-、-N(R11)C(O)N(R11a)-和OC(O)N(R11R11a)；

[0384] R9、R9a、R9b独立地选自：H、T和C1-50烷基、C2-50链烯基或C2-50炔基，其中T、C1-50烷基、C2-50链烯基和C2-50炔基任选被一个或多个相同或不同的R10取代，并且其中C1-50烷基、C2-50链烯基和C2-50炔基任选被一个或多个选自以下的基团间断：T、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R11)-、-S(O)2N(R11)-、-S(O)N(R11)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R11)S(O)2N(R11a)-、-S-、-N(R11)-、-OC(O)R11、-N(R11)C(O)-、-N(R11)S(O)2-、-N(R11)S(O)-、-N(R11)C(O)O-、-N(R11)C(O)N(R11a)-和-OC(O)N(R11R11a)；

[0385] T选自苯基、萘基、茚基、茚满基、四氢化萘基、C3-10环烷基、4至7元杂环基或9至11元杂双环基，其中T任选被一个或多个相同或不同的R10取代；

[0386] R10是卤素、CN、氧代(＝O)、COOR12、OR12、C(O)R12、C(O)N(R12R12a)、S(O)2N(R12R12a)、12 12a 12 12 12 12a 12b 12 12 12a 12
S(O)N(R R )、S(O)2R 、S(O)R 、N(R )S(O)2N(R R )、SR 、N(R R )、NO2、OC(O)R 、
12 12a 12 12a 12 12a 12 12a 12 12a 12b
N(R )C(O)R 、N(R )S(O)2R 、N(R )S(O)R 、N(R )C(O)OR 、N(R )C(O)N(R R )、OC(O)
12 12a
N(R R )或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代；

[0387] R11、R11a、R12、R12a、R12b独立地选自H或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代。

[0388] 术语“间断”表示在两个碳之间或在碳链末端的碳和氢之间插入基团。

[0389] L2是单化学键或间隔物。在L2是间隔物的情况中，其优选被定义为一个或多个以2
上定义的任选取代基，条件是L 被Z取代。

[0390] 因 此，当 L2 不 是 单 化 学 键 时，L2-Z是 COOR9、OR9、C(O)R9、C(O)N(R9R9a)、9 9a 9 9a 9 9 9 9a 9b 9 9 9a
S(O)2N(R R )、S(O)N(RR )、S(O)2R 、S(O)R 、N(R )S(O)2N(R R )、SR 、N(RR )、
9 9 9a 9 9a 9 9a 9 9a 9
OC(O)R 、N(R )C(O)R 、N(R )S(O)2R 、N(R )S(O)R 、N(R )C(O)OR 、N(R )C(O)
9a 9b 9 9a
N(R R )、OC(O)N(RR )、T、C1-50烷基、C2-50链 烯基或C2-50炔基，其中T、C1-50烷 基、
10
C2-50链烯基和C2-50炔基任选被一个或多个相同或不同的R 取代，并且其中C1-50烷
基、C2-50链烯基和C2-50炔基任选被一个或多个选自下列的基团间断：-T-、-C(O)
11 11 11 11
O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R )-、-S(O)2N(R )-、-S(O)N(R )-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R )
11a 11 11 11 11 11 11
S(O)2N(R -、-S-、-N(R )-、-OC(O)R 、-N(R )C(O)-、-N(R )S(O)2-、-N(R )S(O)-、-N(R )
11 11a 11 11a
C(O)O-、-N(R )C(O)N(R )-和-OC(O)N(R R )；

[0391] R9、R9a、R9b独立地选自H、Z、T和C1-50烷基、C2-50链烯基或C2-50炔基，其中T、10
C1-50烷基、C2-50链烯基和C2-50炔基任选被一个或多个相同或不同的R 取代，并且其中C1-50烷基、C2-50链烯基和C2-50炔基任选被一个或多个选自以下的基团间断：T、-C(O)
11 11 11 11
O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R )-、-S(O)2N(R )-、-S(O)N(R )-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R )S(O)
11a 11 11 11 11 11 11
2N(R )-、-S-、-N(R )-、-OC(O)R 、-N(R )C(O)-、-N(R )S(O)2-、-N(R )S(O)-、-N(R )C(O)
11 11a 11 11a
O-、-N(R )C(O)N(R )-和-OC(O)N(R R )；

[0392] T选自苯基、萘基、茚基、茚满基、四氢化萘基、C3-10环烷基、4至7元杂环基或9至10
11元杂双环基，其中T任选被一个或多个相同或不同的R 取代；

[0393] R10是Z、卤素、CN、氧代(＝O)、COOR12、OR12、C(O)R12、C(O)N(R12R12a)、S(O)2N(R12R12a)、12 12a 12 12 12 12a 12b 12 12 12a 12
S(O)N(R R )、S(O)2R 、S(O)R 、N(R )S(O)2N(R R )、SR 、N(R R )、NO2、OC(O)R 、
12 12a 12 12a 12 12a 12 12a 12 12a 12b
N(R )C(O)R 、N(R )S(O)2R 、N(R )S(O)R 、N(R )C(O)OR 、N(R )C(O)N(R R )、OC(O)
12 12a
N(R R )或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代；

[0394] R11、R11a、R12、R12a、R12b独立地选自H、Z或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代；

[0395] 条件是R9、R9a、R9b、R10、R11、R11a、R12、R12a、R12b之一是Z。

[0396] 优选的式(VI)结构选自下列基团

[0397]

[0398]

[0399] 其中R是H；或C1-4烷基；Y是NH、O或S；并且R1、R1a、R2、R2a、R3、R3a、R4、X、X1、X2具有前文所述的定义。

[0400] 更优选的式(VI)结构选自

[0401]

[0402]

[0403]

[0404]

[0405] 其中R具有前文所述定义。

[0406] 本发明进一步优选的前药由药物接头缀合物D-L表示，其中

[0407] D是含芳族胺的生物活性部分，并且

[0408] L是非生物活性的接头，含有1

[0409] i)式(VII)表示的部分L

[0410]

[0411] 其中虚线表示L1通过形成酰胺键与D的芳氨基连接；其中式(VII)的X、R1和R1a具有以下含义：

[0412] X 是 H 或 C1-50 烷 基，任 选 被 一 个 或 多 个 选 自 -NH-、-C(C1-4 烷基)-、-O-、-C(O)-或-C(O)NH-的基团中断；

[0413] R1和R1a独立的选自H和C1-C4烷基；

[0414] 任选地，L1进一步被取代。

[0415] ii)L2部分，其是化学键或间隔物，并且L2与载体基团Z结合，其代表本发明的水1 2
凝胶，其中L 被1个L 部分取代。

[0416] 更优选地，式(VII)中的X包括下列片段，其中右侧虚线表示L1通过形成酰胺键1
与D的芳氨基连接，左侧虚线表示与X其余部分的连接，其中L 任选是进一步取代的：

[0417]

[0418] 更优选地，式(VII)中的X包括一种下列片段，其中右侧虚线表示L1通过形成酰胺键与D的芳氨基连接，左侧虚线表示与X其余部分的连接：

[0419]

[0420] 更优选地，L是非生物活性的接头，其含有

[0421] i)式(VIII)代表的L1部分

[0422]

[0423] 其中虚线表示L1通过形成酰胺键与D的芳氨基连接；其中X1、X2、R2和R2a具有以下含义：

[0424] X1是C(R1R1a)或选自C3-7环烷基、4-7元杂环基、苯基、萘基、茚基、茚满基、四氢化萘基、或9-11元杂双环基的环状基团；

[0425] X2 是 化 学 键 或 选 自 C(R3R3a)、N(R3)、O、C(R3R3a)-C(R4R4a)、C(R3R3a)-N(R4)、N(R3)-C(R4R4a)、C(R3R3a)-O或O-C(R3R3a)，

[0426] 其中当X1是环状片段时，X2是化学键、C(R3R3a)、N(R3)或O；

[0427] 任选地，当X1是环状片段，X2是C(R3R3a)时，X1片段和X2片段在L1中的顺序可改变；

[0428] R1、R3和R4独立的选自H、C1-4烷基和-N(R5R5a)；

[0429] R1a、R2、R2a、R3a、R4a和R5a独立的选自H和C1-4烷基；

[0430] 任选地，成对的R2a/R2、R2a/R3a、R2a/R4a中的一个连接形成4-7元至少部分饱和的杂环；

[0431] R5是C(O)R6；

[0432] R6是C1-4烷基；

[0433] 任选地，成对的R1a/R4a、R3a/R4a或R1a/R3a中的一个形成化学键；

[0434] 任选地，L1进一步被取代。

[0435] ii)L2部分，其是化学键或间隔物，并且L2与载体基团Z结合，其代表本发明的水1 2
凝胶，其中L 被1个L 部分取代。

[0436] 任选地，L进一步被取代。

[0437] 更优选地，L1部分选自

[0438]1a 2 2a 3a 4a 5a

[0439] 优选地，式(VIII)中R 、R、R 、R 、R 和R 独立选自H和C1-4烷基。

[0440] 在另一个优选的实施方案中，L是非生物活性的接头，其含有：1

[0441] i)式(IX)代表的L 部分

[0442]

[0443] 其中虚线表示L1通过形成酰胺键与D的芳氨基连接；其中式(IX)的X1、X2、R2具有以下含义：

[0444] X1是C(R1R1a)或选自C3-7环烷基、4-7元杂环基、苯基、萘基、茚基、茚满基、四氢化萘基、或9-11元杂双环基的环状基团；

[0445] 其中当X1是环状片段时，所述环状片段通过两个邻近的环原子和X1的与酰胺键碳1
原子邻近的环碳原子整合到L 中；

[0446] X2 是 化 学 键 或 选 自 C(R3R3a)、N(R3)、O、C(R3R3a)-C(R4R4a)、C(R3R3a)-N(R4)、3 4 4a 3 3a 3 3a
N(R)-C(RR )、C(RR )-O或O-C(RR )，

[0447] 其中当X1是环状片段时，X2是化学键、C(R3R3a)、N(R3)或O；

[0448] 任选地，当X1是环状片段，X2是C(R3R3a)时，X1片段和X2片段在L1中的顺序可改1
变，环状片段通过两个邻近的环原子整合到L 中；

[0449] R1、R3和R4独立的选自H、C1-4烷基和-N(R5R5a)；

[0450] R1a、R2、R2a、R3a、R4a和R5a独立的选自H和C1-4烷基；

[0451] R5是C(O)R6；

[0452] R6是C1-4烷基；

[0453] 任选地，成对的R1a/R4a、R3a/R4a或R1a/R3a中的一个形成化学键；

[0454] ii)L2部分，其是化学键或间隔物，并且L2与载体基团Z结合，其代表本发明的水1 2 2
凝胶，其中L 被1个L 部分取代，条件是式(IX)中的用星号标记的H不被L 替换；

[0455] 任选地，L进一步被取代。

[0456] 更优选地，L1部分选自

[0457]

[0458] “含有芳族胺的生物活性部分D”表示药物接头缀合物D-L的一部分(片段)，其在解离后产生具有(已知)生物学活性的药物D-H(活性剂)。此外，术语“含有芳族胺的......”表示D部分以及类似的相应药物D-H含有至少一个芳族片段，其被至少一个氨基所取代。

[0459] D的芳族片段的氨基取代基与L1(如式(I)所示)右侧的羰基片段(-C(O)-)一起形成药物接头缀合物D-L中的酰胺键。由此药物接头缀合物D-L的两部分D和L通过通式
1 2 1 1 2
Y-C(O)-N(R)-Y 的酰胺片段连接(化学结合)。Y 表示剩余的L 部分，Y 表示D的芳族片段。R是取代基，例如C1-4烷基或优选氢。例如，所述酰胺键在式(I)中通过该键加上对角虚线表示。

[0460] “非生物活性的接头”表示不具有来自生物活性部分的药物(D-H)的药理学效应的接头。

[0461] 如前所述，式(IX)表示的L1部分的X1-片段可以是环片段，例如C3-7环烷基、苯基1
或茚满基。当X 是所述环片段时，各环片段通过(所述环片段的)两个邻近的环原子整合
1 1 1
到L 中。例如，如果X 是苯基，L 的苯基片段通过位于第二(苯基)环原子α-位(邻位)
2 1
的第一(苯基)环原子结合到X 片段上，所述第二原子本身与式(IX)的L 右侧的羰基片
段的碳原子结合(羰基片段与D的芳胺基一起形成酰胺键)。

[0462] “烷基”表示直链或支链的碳链(未取代的烷基)。任选地，烷基碳的每个氢可以被取代基代替。

[0463] “C1-4烷基”表示含有1-4个碳原子的烷基链(未取代的C1-4烷基)，例如如果出现在分子的末端：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，或者当分子的两个部分通过烷基连接时例如-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-、-C(CH3)2-。任选地，C1-4烷基碳的每个氢可以被取代基代替。因此，“C1-50烷基”表示具有1-50个碳原子的烷基链。

[0464] “C2-50链烯基”表示具有2-50个碳原子的支链或非支链的链烯基链(未取代的C2-50链烯基)，例如如果在分子的末端出现：-CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、-CH2-CH＝CH2、-CH＝CH-CH2-CH3、-CH＝CH-CH＝CH2，或者例如当分子的两部分通过链烯基连接时：-CH＝CH-。任选地，C2-50链烯基碳上的各氢原子可被进一步定义的取代基所替换。因此，术语“链烯基”涉及具有至少一个碳碳双键的碳链。任选可存在一个或多个叁键。

[0465] “C2-50炔基”表示具有2-50个碳原子的支链或非支链的炔基链(未取代的C2-50炔基)，例如如果在分子的末端出现：-C≡CH、-CH2-C≡CH、CH2-CH2-C≡CH、CH2-C≡C-CH3，或者例如当分子的两部分通过炔基连接时：--C≡C-。C2-50炔基碳上的各氢原子可被进一步定义的取代基所替换。因此，术语“炔基”涉及具有至少一个碳碳叁键的碳链。任选可存在一个或多个双键。

[0466] ″C3-7环烷基″或″C3-7环烷基环″表示具有3-7个碳原子的环烷基链，其可以具有碳碳双键，至少是部分饱和的(未取代的C3-7环烷基)，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚烯基。任选地，环烷基碳的各氢原子可被取代基所替换。术语″C3-7环烷基″或″C3-7环烷基环″同样包括桥合的双环，例如降冰片烷(降冰片烷基)或降冰片烯(降冰片烯基)。因此″C3-5环烷基″表示具有3-5个碳原子的环烷基。

[0467] ″卤素″表示氟、氯、溴或碘。通常优选的卤素是氟或氯。

[0468] ″4-7元杂环基″或″4-7元杂环″表示具有4、5、6或7个环原子的环，其可含有最大数目的双键(芳族或非芳族环，其是完全饱和的、部分饱和的或不饱和的)，其中至少一个环原子、至多4个环原子被选自硫(包括-S(O)-、-S(O)2-)、氧和氮(包括＝N(O)-)的杂原子替换，其中所述环与分子剩余部分通过碳或氮原子连接(未取代的4-7元杂环基)。1 1
为完整的考虑，例如当X 是4-7元杂环基时，各自的关于X 的其他要求也应当考虑，这就是
1
说，当所述4-7元杂环基通过两个邻近的环原子整合到L 中时，所述4-7元杂环基的与酰胺键碳原子邻近的环原子也同样是碳原子。

[0469] 4-7元杂环的实例有氮杂环丁烷、环氧丙烷、硫杂环丁烷、呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、咪唑、咪唑啉、吡唑、吡唑啉、 唑、 唑啉、异 唑、异 唑啉、噻唑、噻唑啉、异噻唑、异噻唑啉、噻二唑、噻二唑啉、四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、 唑烷、异唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、噻二唑烷、环丁砜、吡喃、二氢吡喃、四氢吡喃、咪唑烷、吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、哌嗪、哌啶、吗啉、四唑、三唑、三唑烷、四唑烷、氮杂环庚烷、氮杂 或高哌嗪。任选地，4-7元杂环的各氢原子可被取代基所替换。

[0470] “9至11元杂双环基”或“9至11元杂双环”表示含有9至11个环原子的两个环的杂环系统，其中至少一个环原子被两个环共享并且其可以包含至多最大数量的双键(芳族或非芳族环，其是完全饱和的、部分饱和的或不饱和的)，其中至少一个环原子到至多6个环原子被杂原子代替，所述的杂原子选自硫(包括-S(O)-、-S(O)2-)、氧和氮(包括＝N(O)-)，并且其中环通过碳或氮原子与分子的其它部分连接(未取代的9至11元杂双环1 1
基)。为完整的考虑，例如当X 是9至11元杂双环基，各自的关于X 的其他要求也应当考
1
虑。也就是说，当所述9至11元杂双环基通过两个邻近的环原子整合到L 中时，所述9至
11元杂双环基的与酰胺键碳原子邻近的环原子也同样是碳原子。

[0471] 9至11元杂双环的实例是吲哚、二氢吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并 唑、苯并异 唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并咪唑、苯并咪唑啉、喹啉、喹唑啉、二氢喹唑啉、喹啉、二氢喹啉、四氢喹啉、十氢喹啉、异喹啉、十氢异喹啉、四氢异喹啉、二氢异喹啉、苯并氮杂嘌呤或蝶啶。术语9至11元杂双环还包括两个环的螺环结构，例如1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷，或者桥连的杂环，例如8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷。任选地，9至11元杂双环的各氢原子可被取代基所替换。

[0472] 含有式(IX)表示的L1部分的非生物活性的接头L如前文所定义。优选地，该L1部分如下文所定义。

[0473] X1是C(R1R1a)、环己基、苯基、吡啶基、降冰片烯基、呋喃基、吡咯基或噻吩基，[0474] 其中当X1是环片段时，所述环片段通过两个邻近的环原子整合到L1中；

[0475] X2是化学键或选自C(R3R3a)、N(R3)、O、C(R3R3a)-O或C(R3R3a)-C(R4R4a)；

[0476] R1、R3和R4独立的选自H、C1-4烷基或-N(R5R5a)；

[0477] R1a、R3a、R4a和R5a独立的选自H或C1-4烷基；

[0478] R2是C1-4烷基；

[0479] R5是C(O)R6；

[0480] R6是C1-4烷基；

[0481] 更优选地，L1部分选自

[0482]

[0483] 其中

[0484] R5是C(O)R6；

[0485] R1、R1a、R2、R3和R6各自独立地选自C1-4烷基；并且

[0486] L1被一个L2部分所取代，优选地，R2被一个L2部分所取代，即L1的取代位置优选在R2。

[0487] 在另一个优选的实施方案中，本发明前药的优选结构为前药缀合物

[0488] D-O-Z0(X)，

[0489] 其中

[0490] D是含有羟基的生物活性部分，其与Z0部分通过羟基上的氧连接，其中式(X)的Z0具有以下含义：

[0491] Z0 是 C(O)-X0-Z1、C(O)O-X0-Z1、S(O)2-X0-Z1、C(S)-X0-Z1、S(O)2O-X0-Z1、1 0 1 1 0 1 1 2 0 1 1 0 1 0 1
S(O)2N(R)-X-Z、CH(OR)-X-Z、C(OR)(OR)-X-Z、C(O)N(R)-X-Z、P(＝O)(OH)O-X-Z、
1 0 1 0 1 1 0 1 1 0 1
P(＝O)(OR)O-X-Z、P(＝O)(SH)O-X-Z、P(＝O)(SR)O-X-Z、P(＝O)(OR)-X-Z、P(＝
0 1 1 0 1 1 0 1 1 2 0 1
S)(OH)O-X-Z、P(＝S)(OR)O-X-Z、P(＝S)(OH)N(R)-X-Z、P(＝S)(OR)N(R)-X-Z、
1 0 1 1 2 0 1
P(＝O)(OH)N(R)-X-Z 或P(＝O)(OR)N(R)-X-Z ；

[0492] R1、R2各自独立选自C1-6烷基；或R1、R2共同形成C1-6亚烷基桥联基团；

[0493] X0是(X0A)m1-(X0B)m2；

[0494] m1、m2独立的是0或1；

[0495] X0A是T0；

[0496] X0B是支链或非支链的C1-10亚烷基，其未被取代或被一个或多个相同或不同的R3取代；

[0497] R3是卤素、CN、C(O)R4、C(O)OR4、OR4、C(O)R4、C(O)N(R4R4a)、S(O)2N(R4R4a)、S(O)4 4a 4 4 4 4a 4b 4 4 4a 4 4 4a
N(RR )、S(O)2R、S(O)R、N(R)S(O)2N(R R )、SR、N(RR )、NO2、OC(O)R、N(R)C(O)R 、
4 4a 4 4a 4 4a 4b 4 4a 4 4a 0
N(R)SO2R 、N(R)S(O)R 、N(R)C(O)N(R R )、N(R)C(O)OR 、OC(O)N(RR )或T ；

[0498] R4、R4a、R4b独立的选自H、T0、C1-4烷基、C2-4链烯基以及C2-4炔基，其中C1-4烷基、C2-45
链烯基、C2-4炔基任选被一个或多个相同或不同的R 取代；

[0499] R5是卤素、CN、C(O)R6、C(O)OR6、OR6、C(O)R6、C(O)N(R6R6a)、S(O)2N(R6R6a)、S(O)6 6a 6 6 6 6a 6b 6 6 6a 6 6 6a
N(RR )、S(O)2R、S(O)R、N(R)S(O)2N(R R )、SR、N(RR )、NO2、OC(O)R、N(R)C(O)R 、
6 6a 6 6a 6 6a 6b 6 6a 6 6a
N(R)SO2R 、N(R)S(O)R 、N(R)C(O)N(R R )、N(R)C(O)OR 、OC(O)N(RR )；

[0500] R6、R6a、R6b独立的选自H、C1-6烷基、C2-6链烯基以及C2-6炔基，其中C1-6烷基、C2-6链烯基以及C2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代；

[0501] T0是苯基、萘基、薁基、茚基、茚满基、C3-7环烷基、3-7元杂环基或8-11元杂双环0 7
基，其中T 任选被一个或多个相同或不同的R 取代；

[0502] R7 是 卤 素、CN、COOR8、OR8、C(O)R8、C(O)N(R8R8a)、S(O)2N(R8R8a)、S(O)N(R8R8a)、8 8 8 8a 8b 8 8 8a 8 8 8a 8
S(O)2R、S(O)R、N(R)S(O)2N(R R )、SR、N(RR )、NO2、OC(O)R、N(R)C(O)R 、N(R)
8a 8 8a 8 8a 8 8a 8b 8 8a
S(O)2R 、N(R)S(O)R 、N(R)C(O)OR 、N(R)C(O)N(R R )、OC(O)N(RR )、氧代(＝O)，其中所述环至少是部分饱和的；C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基，其中C1-6烷基、C2-6链烯基或
9
C2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的R 取代；

[0503] R8、R8a、R8b独立的选自H、C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基，其中C1-6烷基、C2-6链烯10
基或C2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的R 取代；

[0504] R9、R10独立的选自卤素、CN、C(O)R11、C(O)OR11、OR11、C(O)R11、C(O)N(R11R11a)、11 11a 11 11a 11 11 11 11a 11b 11 11 11a
S(O)2N(R R )、S(O)N(R R )、S(O)2R 、S(O)R 、N(R )S(O)2N(R R )、SR 、N(R R )、NO2、
11 11 11a 11 11a 11 11a 11 11a 11b 11 11a
OC(O)R 、N(R )C(O)R 、N(R )SO2R 、N(R )S(O)R 、N(R )C(O)N(R R )、N(R )C(O)OR
11 11a
以及OC(O)N(R R )；

[0505] R11、R11a、R11b独立的选自H、C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基，其中C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基任选被一个或多个相同或不同的卤素取代；

[0506] Z1是根据本发明的可生物降解水凝胶，其共价结合X0。

[0507] 所述含羟基的生物活性部分D可以是，例如帕潘立酮。

[0508] 优选地，Z0是C(O)-X0-Z1、C(O)O-X0-Z1或S(O)2-X0-Z1。更优选地，Z0是C(O)-X0-Z10 1 0 0 1
或C(O)O-X-Z。甚至更优选地，Z 是C(O)-X-Z。

[0509] 优选地，X0是未取代的；

[0510] 优选地，m1是0并且m2是1。

[0511] 优选地，X0-Z0是C(R1R2)CH2-Z0，其中R1、R2独立的选自H和C1-4烷基，条件是至少1 2 0
一个R、R 不为H；或(CH2)n-Z，其中n是3、4、5、6、7或8。

[0512] 优选地，载体Z1通过酰胺基团与X0共价连接。

[0513] 在另一个优选的实施方案中，L是非生物活性的接头，其含有：

[0514] i)式(XI)代表的L1部分，

[0515]

[0516] 其中虚线表示L1通过形成氨基甲酸酯与药物D的芳族羟基连接；其中式(XI)的1 2 2a 3 3a
R、R、R 、R、R 和m如下定义：

[0517] R1选自C1-4烷基、杂烷基、C3-7环烷基以及

[0518]

[0519] R2、R2a、R3、R3a独立的选自氢、取代或未取代的线性、支链或环状C1-4烷基或杂烷基；

[0520] m独立的是2、3或4；

[0521] ii)L2部分，其是化学键或间隔物，并且L2与本发明的水凝胶结合。

[0522] 其中L1被一个L2部分取代；

[0523] 任选地，L进一步被取代。

[0524] 在另一个优选的实施方案中，L是非生物活性的接头，其含有：

[0525] i)式(XII)代表的L1部分，

[0526]1 1

[0527] 其中虚线表示L 通过形成酰胺键与药物D的脂肪族氨基连接；其中式(XII)的X、1 2 2a 3 3a 4 4a
R、R、R 、R、R 、R 和R 具有以下含义：
1 1a

[0528] X 选自O、S或CH-R ，1 1a

[0529] R 和R 独立的选自H、OH、CH32 2a 4 4a

[0530] R、R 、R 和R 独立的选自H和C1-4烷基，3 3a 5

[0531] R、R 独立的选自H、C1-4烷基和R5

[0532] R 选自

[0533]

[0534] 优选地，成对的R3/R3a之一是H，另一个是R5。

[0535] 优选地，R4/R4a之一是H。

[0536] 任选地，一个或多个成对的R3/R3a、R4/R4a、R3/R4可独立形成一个或多个环片段，其选自C3-7环烷基、4-7元杂环基或9-11元杂双环基。

[0537] 任选地，R3、R3a、R4和R4a进一步被取代；适当的取代基有烷基(例如C1-6烷基)、链烯基(例如C2-6链烯基)、炔基(例如C2-6炔基)、芳基(例如苯基)、杂烷基、杂链烯基、杂炔基、杂芳基(例如芳族4-7元杂环)或卤素部分。

[0538] ii)L2部分，其是化学键或间隔物，并且L2与本发明的水凝胶结合。

[0539] 其中L1被1个L2部分取代，

[0540] 任选地，L进一步被取代。

[0541] 适当的取代基有烷基(例如C1-6烷基)、链烯基(例如C2-6链烯基)、炔基(例如C2-6炔基)、芳基(例如苯基)、杂烷基、杂链烯基、杂炔基、杂芳基(例如芳族4-7元杂环)或卤素部分。

[0542] 在另一个优选的实施方案中，L是非生物活性的接头，其含有

[0543] i)式(XIII)代表的L1部分(XIII)，

[0544]

[0545] 其中虚线表示L1通过形成酰胺键与药物D的芳族氨基连接；其中式(XIII)的R1、1a 2 2a 3 3a 4 4a
R 、R、R 、R、R 、R 和R 具有以下含义：

[0546] R1、R1a、R2、R3、R3a、R4和R4a各自独立的选自H和C1-4烷基，

[0547] 任选地，R1、R1a、R2、R3、R3a、R4和R4a的任意两个独立地形成一个或多个环片段，其选自C3-7环烷基、4-7元杂环基、苯基、萘基、茚基、茚满基、四氢化萘基、或9-11元杂双环基的环状基团；

[0548] 任选地，R1、R1a、R2、R3、R3a、R4和R4a进一步被取代；适当的取代基有烷基，例如C1-6烷基；链烯基，例如C2-6链烯基；炔基，例如C2-6炔基；芳基，例如苯基；杂烷基；杂烯基；杂炔基；杂芳基例如芳族4-7元杂环；或卤素部分。

[0549] ii)L2部分，其是化学键或间隔物，并且L2与本发明的水凝胶结合。

[0550] 其中L1被1个L2部分取代。

[0551] 任选地，L进一步被取代。

[0552] 适当的取代基有烷基(例如C1-6烷基)、链烯基(例如C2-6链烯基)、炔基(例如C2-6炔基)、芳基(例如苯基)、杂烷基、杂链烯基、杂炔基、杂芳基(例如芳族4-7元杂环)或卤素部分。

[0553] 优选地，R4或R4a之一为H。

[0554] 另一优选的前药接头描述于美国专利7585837中。所述接头L是非生物活性的接头，其含有：

[0555] i)式(XIV)代表的L1部分

[0556]

[0557] 其中虚线表示L1与药物D的官能团的连接，其中所述官能团选自氨基、羧基、磷酸1 2 3 4
酯、羟基和巯基；并且其中式(XIV)的R、R、R 和R 如下定义：

[0558] R1和R2独立的选自氢、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、卤素、5
硝基、-SO3H、-SO2NHR、氨基、铵、羧基、PO3H2和OPO3H2；

[0559] R3、R4和R5独立的选自氢、烷基和芳基；

[0560] ii)L2部分，其是化学键或间隔物，并且L2与本发明的水凝胶结合，

[0561] 其中L1被1个L2部分取代；

[0562] 任选地，L进一步被取代；

[0563] 另一个优选的前药接头描述于国际申请WO-A 2002/089789中，所述接头如式(XV)所示：

[0564]

[0565] 其中虚线表示L与药物D的官能团的连接，其中式(XV)的X、Ar、L1、Y1、Y2、R1、R2、3 4 5 6
R、R、R、R 如下文所定义：

[0566] R1是本发明的水凝胶；

[0567] L1是双官能连接基团；

[0568] Y1和Y2独立的为O、S或NR7；

[0569] R1-7独立的选自氢、C1-6烷基、C3-12支链烷基、C3-8环烷基、C1-6取代的烷基、C3-8取代的环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、C1-6杂烷基、取代的C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、苯氧基和C1-6杂烷氧基；

[0570] Ar是当包括在式XI中时形成多取代的芳族烃或多取代的杂环基团的部分；

[0571] Z是化学键或主动转运到靶细胞中的部分、疏水性部分或其组合。

[0572] 另一个用于多核苷酸药物、例如寡核苷酸的优选前药接头描述于WO-A2008/034122。该接头L如式(XVI)所示：

[0573]

[0574] 其中式(XVI)的A、R1、R2、R3、R4、L1、L2、Y1、X、q和p如下定义：

[0575] A是封端基团或

[0576]

[0577] R1是根据本发明的水凝胶；

[0578] L1和L’1独立的选自间隔物，其在位于距C(＝Y1)或C(＝Y’1)4-10个原子处具有游离电子对，优选在距C(＝Y1)或C(＝Y’1)约4-8个、最优选约4-5个原子处；

[0579] L2和L’2独立的选自双官能接头；

[0580] Y1和Y’1独立的是O、S或NR5；

[0581] X和X’独立的是O或S；

[0582] R2、R’2、R3、R’3和R5独立的选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-19支链烷基、C3-8环烷基、C1-6取代的烷基、C2-6取代的链烯基、C2-6取代的炔基、C3-8取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、C1-6杂烷基、取代的C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、C1-6杂烷氧基、杂芳氧基、C2-6烷酰基、芳基羰基、C2-6烷氧基羰基、芳氧基羰基、C2-6烷酰氧基、芳基羰基氧基、C2-6取代的烷酰基、取代的芳基羰基、C2-6取代的烷酰氧基、取代的芳氧基羰基、C2-6取代的烷酰氧基和取代的芳基羰基氧基，或R2与R3以及R’2与R’3一起独立的形成取代或未取代的含有至少3个碳的非芳族环烃；

[0583] R4和R’4独立的选自多核苷酸及其衍生物；

[0584] (p)和(p’)独立的选自0或正整数，优选0或约1至约3的整数，更优选0或1；并且

[0585] (q)和(q’)独立的是0或1；

[0586] 条件是当R2是H时，R3是具有至少3个碳的取代或未取代的烃，并且另一条件是L1不同于C(R2)(R3)。

[0587] 另一个用于含胺药物的前药接头描述于WO-A 2001/47562。所述接头L示于式(XVII)：

[0588]

[0589] 其中虚线表示接头L与药物D的氨基相连；其中式(XVII)的Z、L和Ar具有以下含义：

[0590] Z是根据本发明的水凝胶；

[0591] L是共价连接，优选水解稳定的连接；

[0592] Ar是芳族基团；

[0593] 用于杂芳族含胺生物活性部分的另一个优选的前药接头描述于美国专利7393953B2。所述接头L示于式(XVIII)：

[0594]

[0595] 其中虚线表示接头L与药物D的杂芳族胺相连；其中式(XVIII)的R1、L1、Y1和p具有以下含义：

[0596] R1是根据本发明的水凝胶；

[0597] Y1是O、S或NR2；

[0598] p是0或1。

[0599] L1是双官能接头，例如：

[0600] -NH(CH2CH2O)n(CH2)nNR3-，

[0601] -NH(CH2CH2O)nC(O)-，

[0602] -NH(CR4R5)nOC(O)-，

[0603] -C(O)(CR4R5)nNHC(O)(CR8R7)qNR3-，

[0604] -C(O)O(CH2)nO-

[0605] -C(O)(CR4R5)nNR3-，

[0606] -C(O)NH(CH2CH2O)n(CH2)nNR3-，

[0607] -C(O)O-(CH2CH2O)nNR3-，

[0608] -C(O)NH(CR4R5)nO-，

[0609] -C(O)O(CR4R5)nO-，

[0610] -C(O)NH(CH2CH2O)n-，

[0611]

[0612] R2、R3、R4、R5、R7和R8独立的选自氢、C1-6烷基、C3-12支链烷基、C3-8环烷基、C1-6取代的烷基、C3-8取代的环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、C1-6杂烷基、取代的C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、苯氧基和C1-6杂烷氧基；

[0613] R6选自氢、C1-6烷基、C3-12支链烷基、C3-8环烷基、C1-6取代的烷基、C3-8取代的环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、C1-6杂烷基、取代的C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、苯氧基和C1-6杂烷氧基、NO2、卤代烷基和卤素；

[0614] n和q各自独立的选自正整数。

[0615] 前述的接头适用于多种生物活性部分。适当的生物活性部分有多肽、蛋白质、寡核苷酸或小分子生物活性部分。

[0616] 生物活性部分可包括胺、羟基、羧基、磷酸酯或巯基基团。

[0617] 生物活性部分可与临时前药接头缀合，其通过与生物活性部分提供的胺(例如脂肪族或芳族胺)、羟基(例如脂肪族或芳族胺)、羧基、磷酸酯或巯基形成连接而缀合。

[0618] 适当的含芳族胺的生物活性部分D有，例如(-)-卡波佛、(±)-Hymenin、(±)-去甲西沙必利、(±)-吡库特罗、(R)-氨基格鲁米特、(R)-克仑特罗、(S)-氨基格鲁米特、(S)-克仑特罗、[6-p-氨基苯基丙氨酸]-血管紧张素II、10′-去甲氧基链黑霉素、17-氨基格尔德霉素、1-氨基吖啶、1-脱氮杂腺嘌呤、1-NA-PP 1、1-NM-PP 1、2，7二氨基吖啶、2，7-二甲基二氨基吖啶、2-氨基-6(5H)-菲啶酮、2-氨基吖啶、2-氨基-二苯脲，2-氨基组氨酸、2-氨基伯啶、2′-AMP、2-氯腺苷、2′-脱氧杀结核菌素、2-磺胺基咪唑、3，4-二氨基香豆素、3′-氨基-4′-甲氧基黄酮、3-氨基吖啶、3-氨基邻吡啶甲酸、3-去氮杂鸟嘌呤、4′-氨基黄酮、4-氨基吡啶、5′-ADP、5-氨基吖啶、5-氨基-DL-色氨酸、5-氨基烟酰胺、5′-AMP、5′-ATP、5-氯脱氧胞苷酸、5′-CMP、5-二甲基氨氯吡咪、5′-GDP、5′-GMP、
5′-GTP、5-碘块毒素、5-甲基胞嘧啶、6-氨基黄酮、6-氨基菲啶、6-氨基胸腺嘧啶、6-苄硫尿嘧啶、6-氯他克林、6-碘氨氯吡咪、7，8-二氢新蝶呤、7-氨基硝甲西泮、7-甲氧基他克林、7-甲基他克林、9-去氮杂鸟嘌呤、9-苯乙基腺嘌呤、阿巴卡韦、阿卡地辛、氨苯砜乙酸、醋糠硫胺、乙酰辅酶A、阿昔洛维、钴酰胺、放线菌素、阿昔洛维、阿德福韦、Adenallene、腺嘌呤、Adenophostin A、阿糖腺苷、单磷酸腺苷、三磷酸腺苷、腺苷同型半胱氨酸、阿地特仑、氟喹酮、阿拉氟韦、白真菌素、阿夫唑嗪、蒜硫胺、阿吡必利、阿马诺嗪、氨巴利特、氨布卡因、氨多索韦、氨托利、甲氨蝶呤、氨芬酸、氨氟替唑、阿密环素、阿米氨砜、二氨吡啶、氨氯吡咪、氨基吖啶、氨基吖啶、氨基安替比林、氨基苯甲酸酯、氨基金雀异黄素、氨基格鲁米特、氨基马尿酸盐、氨基靛红、氨美啶、氨基硝甲西泮、氨基苯丙氨酸、Aminopotentidine、氨基蝶呤、Aminopurvalanol A、氨喹脲、氨基水杨酸、阿米苯唑、Amiphenosine、阿米美啶、氨磺必利、氨喘通、氨氯地平、Ammelin、氨萘非特、阿莫卡因、氨苯吡啶酮、苯丙氨乙茶碱、氨苯酞胺、安泼那韦、Ampurine、氨吡酮、AMT、Amthamine、Amtizole、狭霉素A、阿尼利定、阿帕地松、阿拉可乐定、Apricitabine、Arafluorocytosine、间羟胺、Arazide、芒霉素、阿普西特、Ascamycin、Ascensil、无穗霉素、阿托利特、阿扎苯胺、氮杂胞苷、Azaline B、阿扎莫林、嘧烯硝唑、氮卓克唑、氨曲南、巴喹普林、2-噻唑胺、巴坦必利、b-D-腺苷、贝米曲啶、苯磷硫胺、苯硫胺、苯羟甲胺、苯佐卡因、贝托卡因、Binodenoson、生物蝶呤、双苯硫胺、灭菌素、博来霉素、博来霉素A1、博来霉素A2、博来霉素A5、博来霉素A6、博来霉素DMA2、溴莫普林、溴芬酸、Bromobuterol、溴必利、溴匹立明、布昔洛韦、布那唑嗪、双丁硫胺、Cadeguomycin、cAMP、杀念珠菌素、Capadenoson、二苯脲、Carbodine、卡波佛、氨磺丁脲、卡芦莫南、CDP-二甘油三棕榈酸酯、头孢卡品匹伏酯、头孢立定、头孢达肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢吡酮、头孢平、头孢他美、头孢替考、头孢克肟、头孢瑞南、头孢马替林、头孢甲肟、头孢地嗪、头孢噻利、头孢噻肟、头孢替安、头孢唑兰、头孢泊肟、头孢喹诺、派新、头孢他定、头孢特仑新戊酯、头孢布坦、头孢噻夫、头孢噻林、头孢噻氧、头孢去甲噻肟、头孢托罗酯、头孢三嗪、头孢唑喃、Centazolone、乙氧羰硫胺、cGMP、氯普鲁卡因、西多福韦、胞磷托定、西潘茶碱、西沙比利、克拉屈滨、氨磺苯丙酮、头孢噻肟、氯波必利、克仑特罗、Clenproperol、氯苯吩嗪、氯舒隆、Coelenter amine、辅酶A、Colchicamid、香豆素10、恩曲他滨、巴豆苷、Cyclobut A、Cyclobut G、喘敌素、赛克硫胺、维生素B12、阿糖胞苷、Cytarazid、胞二磷胆碱、二磷酸胞嘧啶、Cytidoline、胞嘧啶-(+)-新蝶呤、更生霉素、D-甲氨蝶呤、dAMP、Damvar、达尼喹酮、氨苯砜、达托霉素、达拉匹林、Darunavir、DATHF、达佐必利、dCMP、dCTP、Debromohymenialdisine、地西他滨、地氯普胺、去异丙基羟基阿特拉嗪、Delafloxacin、甲哌羰磺胺、喷昔洛韦、去氧腺苷、脱氧-ATP、脱氧胞苷酸、脱氧鸟苷、脱磷酸辅酶A、地喹铵、去丁基布美他尼、脱氧无环鸟苷、脱氧米诺地尔、dGMP、dGTP、二乙酰硫胺，二氨基吖啶、二氨黎芦嘧啶、二氯苯羟甲胺、二氯甲氨喋呤、二氯二氯苯胂、双脱氧胞苷、二氢生物蝶呤、二氢叶酸、Dimethialium、二甲卡因、二甲基甲氨喋呤、地那林、DL-5，6，7，8-四氢叶酸，DL-甲氨喋呤、多布必利、度维替尼、多沙唑嗪、曲氟嗪、依达曲沙、艾培三嗪、艾夫他滨、恩曲他滨、恩替卡韦、恩韦拉登、Epcitabine、依匹普林、香茹嘌呤、依坦特罗、依沙吖啶、乙 二酮、乙基异丙基氨氯吡咪、氯苯乙嘧胺、依托沙秦、依曲韦林、依曲西呱、FAD、泛西洛维、法扎拉滨、苯四唑胺、非普拉酮、非西他滨、氟胞嘧啶、福达华、氟达拉滨、氟胞苷、叶酸、间型霉素A、膦沙那韦、呋喃拉嗪、呋喃硫胺、呋喃三嗪、更昔洛韦、丙氧鸟苷、Gastracid、2，2-二氟脱氧胞嘧啶核苷、吉拉达唑、格洛莫南、氨磺丁唑、GSK 3B抑制剂XII、GSK3B抑制剂XII、鸟嘌呤、鸟嘌呤阿糖胞苷、鸟苷、己基PABA、羟基甲基克仑特罗、羟基普鲁卡因、羟基氨苯喋啶硫酸盐、伊巴他滨、艾拉普林、伊马昔尔、咪喹莫特、Indanocine、碘苯酰氨酸、碘西他酸、碘漫酸、伊匹达克林、伊仑胺、伊索格拉定、艾沙托立宾、氨苯异丁酯、普鲁卡因胺、异墨蝶呤、Ketoclenbuterol、酮曲沙、Kopexil、拉米夫定、Lamotrigin、拉莫三嗪、兰替丁、刺乌头原碱、Lavendamycin、L-胞苷、来那度胺、亮氨卡因、亚叶酸、L-g-亚甲基-10-去氮杂氨基蝶呤、Linifanib、林托必利、利沙地酯、洛布卡韦、洛德腺苷、洛美呱曲、洛美曲索、洛索立宾、L-S-腺苷甲硫氨酸、马布特罗、Medeyol、Melarsenoxyd、美拉胂醇B、美沙拉秦、美布他明、美布卡因、美他己脲、美他唑嗪、4-氨-5-羟甲-2-甲硫基嘧啶、甲氨喋呤、邻氨基苯甲酸酯、美替普林、甲氧氯普胺、氯苯氨啶、米诺地尔、米拉贝隆、丝裂霉素、米伏布林、莫西司他、Monocain、莫沙必利、丝裂霉素、N-(对-氨基苯乙基)螺哌隆、N6-[2-(4-氨基苯基)乙基]腺苷、NAD+、NADH、NADH2、NADP+、NADPH2、纳依卡因、那明特罗、Naretin、奈比腙、NECA、奈拉滨、奈拉滨、二硫硫胺、噻嗯环戊酯、奈帕芬胺、奈立索泮、氯苯三嗪胺、硝呋拉嗪、尼莫司汀、叠氮、N-甲基四氢叶酸、诺拉曲塞、诺米芬辛、去甲西沙必利、N-丙酰基普罗卡因酰胺、N-磺胺酰诺氟沙星、o-氨基苯基丙氨酸、奥托硫胺、奥拉沙星、奥美普林、奥索卡因、肟莫南、奥布卡因、p-氨基安替比林、p-氨基苯甲酸盐、p-氨基-D-苯基丙氨酸、泮考必利、帕沙米特、异烟肼对氨水杨酸盐、Pathocidine、吡利曲索、培美曲塞、喷昔洛韦、培洛霉素、哌氯必利、Phenamil、安替比林、非那吡啶、苯基p-氨基苯甲酸酯、苯基-PAS-对氨水杨酸苯酯、腐草霉素D1、哌布替丁、吡库特罗、吡拉莫南、匹多卡因、吡曲克辛、泊非霉素、普拉曲沙、普拉克索、Prazobind、哌唑嗪、普瑞丁奈、普鲁卡因胺、普鲁卡因、原黄素、丙对卡因、丙氧卡因、丙舒硫胺、普芦卡必利、假异胞苷、狭霉素、Pteridoxamine、蝶酰三谷氨酸、嘧胺、乙胺嘧啶、寻霉素、喹洛雷、Racivir、瑞加诺生、磺胺西汀、伦扎必利、瑞喹莫德、间苯二酚、瑞替加滨、Reverset、利鲁唑、罗昔洛韦、链黑霉素、S-腺苷甲硫氨酸、桑霉素、沙丙蝶呤、S-多沙唑嗪、Sepiapterine、磺胺嘧啶银、西奈芬净、西帕曲近、司帕沙星、司帕霉素、硬脂酰-CoA、硬脂磺胺、链黑霉素、琥珀氨苯砜、磺胺间甲氧嘧啶、舒兰色罗、磺胺溴二甲嘧啶，硫乙酰胺、磺胺氯达嗪、磺胺柯定、磺胺氯啶、磺胺氯唑、磺胺氯吡嗪、磺胺西汀、磺胺苯砜、磺胺嘧啶、磺胺戊烯、磺胺地索辛、磺胺二甲嘧啶、磺胺多辛、磺胺乙氧哒嗪、磺胺脒、磺胺胍诺、磺胺林、磺胺甲嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲二唑、磺胺甲 唑、磺胺甲氧基二嗪、磺胺甲氧基哒嗪、磺胺托嘧啶、磺胺甲氧吡嗪、磺胺美曲、磺胺、磺胺基咪唑、磺胺基甘氨酸、磺胺培林、磺胺苯吡唑、磺胺普罗林、磺胺吡唑、磺胺吡啶、磺胺异噻唑、磺胺均三嗪、磺胺噻二唑、磺胺曲沙唑、磺胺曲唑、磺胺索嘧啶、磺胺异 唑、他地那兰、他克林、他仑帕奈、他利克索、他利霉素A、替诺福韦、替诺福韦酯化物、特拉唑嗪、四氢生物喋呤、四氢叶酸、四氧普林、替扎他滨、维生素B1、噻唑砜、硫鸟嘌呤、硫米嘌呤、替吉莫南、噻米定、替诺立定、硫达唑嗪、替拉扎明、替昔洛韦、托拉地新、氯美扎酮、三刺(皂荚)碱、氨苯蝶啶、Triapine、曲西立滨、曲马唑嗪、甲氧苄啶、三甲曲沙、曲托喹啉、曲沙他滨、杀结核菌素5′-二磷酸酯、妥伐替丁、酪氨酸磷酸化抑制剂AG 1112、伐昔洛韦、缬更昔洛韦、伐洛他滨、缬托西他滨、维吖啶、旺地杀菌素、维拉朵林、阿糖腺苷、韦罗肟、双丁酰硫胺、扎西他宾、争光霉素B2、净韦肟、拉来霉素、氯苯唑胺、(±)-海藻毒素、2-氨基萘嵌间二氮(杂)苯基、6-甲酰喋呤、8-13-神经降压肽、
8-硫鸟苷、9-脱氮杂鸟苷、9-脱精氨酸-卡里丁、a4-10-促肾上腺皮质激素、阿法诺肽、鲱精胺、丙氨瑞林、安巴腙、氨氯吡咪、氨基喋呤、三氨并嘧啶、血管紧缩素、血管紧张素I、血管紧张素II、抗生素O-129、抗痛素、精氨酸、精氨缩宫素、Astressin、心房肽III、阿肽地尔、苄基异硫脲、β-花青苷、双吲哚基马来酰亚胺IX、比伐卢定、杀稻瘟菌素S、博莱霉素B2的，蛙皮素14、丁福明、卡莫司他、卡立泊来德、卡培立肽、抗菌肽P 1、西曲瑞克、西仑吉肽、Creapure、Cyanoginosin LR、氰基绿毛菌素RR、达拉根、Damvar、脱氮杂氨基蝶呤、防御素HNP1、地洛瑞林、去氨加压素、地扎呱宁、二氯甲氨喋呤、双氢链霉素、氨基比林、二甲基氨氯吡咪、二脒那秦、DL-甲氨喋呤、D-甲氨喋呤、乙溴替丁、依达曲沙、鳗鱼降钙素、弹性(蛋白)酶抑制剂、依降钙素、肠抑素、结核放线菌素、依替巴肽、乙基异丙基氨氯吡咪、Etilamide、氯苯乙嘧胺、法莫替丁、氟吡汀、呋氨蝶啶、甘丙肽、山羊豆碱、生长素、胰高血糖素、促性腺素释放素A、胍乙啶、胍法辛、胍生、鸟苷酰硫脲、胍立莫司、己脒定富组蛋白5、组氨瑞林、高精氨酸、艾替班特、Imetit、促胰岛素、异哇胍、胰激肽10、肯普肽、酮曲沙、Kiotorphin、乳铁蛋白、拉米非班、L-缓激肽、白血病病毒、亚叶酸钙A、亮肽素、醋酸亮丙瑞林、洛美曲索、黄体瑞林、间-氯苯双胍类、美拉加群、Melanotan II、促黑素细胞激素、蜂毒肽、二甲双胍、甲氨喋呤二甲基酯、甲氨喋呤一水合物、甲氨蝶呤、甲基异硫脲、氯苯氨啶、鲑鱼降钙素制剂、MIBG、米诺地尔、米托胍腙、米伏布林、米伏布林磺酸钠、吗啉胍、那法瑞林、Neotine、奈西立肽、纺锤菌素、神经降压素、N-甲基四氢叶酸、孤啡肽、洛拉曲克、诺保思泰、Panamidin、Pathocidine、Pebac、培地辛、吡利曲索、培美曲塞、喷他脒、帕拉米韦、苯乙双胍、苯基双胍类、猪甘丙肽、匹马吉定、吡曲克辛、加压素、猪血管紧张素、猪胃泌素释放激素、猪神经肽Y、猪PHI、普拉曲沙、Humanin蛋白、蛋白酶抑制剂E 64、乙胺嘧啶、Quinespar、大鼠心房肽、大鼠心房肽、瑞喹莫德、Ribamidine、Rimorphin、沙拉新、石房蛤毒素、舍莫瑞林、S-乙基异硫脲、Spantide、司他霉素、二脒草替、链霉素、P物质的游离酸、磺胺脒、合成LH的释放激素、他莫司汀、替普罗肽、替可克肽、四氢生物蝶呤、四氢叶酸、凝血酶受体激活肽-14、胸腺五肽、硫鸟嘌呤、硫替丁、替拉扎明、氨苯蝶啶、三甲曲沙、曲普瑞林、结核放线菌素B、促吞噬肽、尿素、胍基二氢吡咯甲酸、Viprovex、维生素M、爪蟾肽、扎那米韦、Zeocin、齐考诺肽、诺雷德。

[0619] 优 选 地，含 有 芳 族 胺 的 适 当 的 药 物 可 选 自 下 列：(-)-曲 氟 嗪、(-)-Indocarbazostatin B、(+)-(R)-普拉克索、(R)-(+)-特拉唑嗪、(R)-更昔洛韦环膦酸酯、(R)-Sufinosine、(R)-扎考必利、(S)-Sufinosine、(S)-盐酸扎考必利、17-氨基格尔德霉素、2-氨基芒霉素、2-氨基Neplanocin A、3-氯普鲁卡因胺、3-脱氮杂腺苷、4-氨基水杨酸、4-氯苯基硫基DADME-Immucillin-A、5′-Homoneplanocin A、5-氨基水杨酸、9-氨基喜树碱、阿巴卡韦琥珀酸、阿巴卡韦硫酸、磺酸阿巴诺喹、阿卡地新、吖啶黄、阿昔洛韦、阿昔洛韦反油酸、油酸阿昔洛韦、阿德福韦、阿德福韦酯、腺苷蛋氨酸对甲苯磺酸硫酸盐、Adenallene、Adenophostin A、Adenophostin B、腺苷、氟喹酮、Ageliferin双乙酸盐、Ageliferin二盐酸盐、阿拉氟韦、盐酸阿夫唑嗪、氨巴利特、硝酸氨溴索、氨多索韦、氨托利、氨甲氧苯嗪甲基硫酸、氨芬酸钠、盐酸氨氯吡咪、氨基格鲁米特、氨磺必利、Amoxanox、安普那韦、Ampydin、氨力农、Amselamine氢溴酸盐、Amthamine、阿那白滞素、阿帕诺生、盐酸阿罗尼丁、阿立他滨、氮胞苷、阿扎兰司他、氨曲南、氨曲南L-赖氨酸盐酸、巴拉匹韦、Batracylin、Belactin、苯佐卡因、倍诺生、博莱霉素A2硫酸盐、溴莫普林、溴芬酸钠、盐酸溴己新、盐酸布那唑嗪、卡帕诺生、卡培色罗盐酸、卡波佛、羧基氨基三唑、卡芦莫南钠、头孢卡品酯盐酸、头孢达肟喷替托西酸盐、头孢地尼、头孢妥仑匹酯、头孢吡肟、头孢他美酯、头孢替考、头孢替林盐酸盐水合物、头孢甲肟盐酸盐、头孢地嗪、头孢地嗪钠、硫酸头孢噻利、头孢噻肟钠、头孢替安己酯、头孢替安己酯盐酸盐、头孢替安、头孢替安盐酸盐、头孢唑兰、盐酸头孢唑兰、头孢匹罗、头孢泊肟酯、头孢喹肟、Ceftaroline、头孢他啶、头孢克肟、头孢瑞南、头孢比普、头孢特仑酯、头孢布烯、头孢比普、头孢比普Medorcaril、Ceftrazonal Bopentil、Ceftrazonal钠、头孢曲松钠、Centanamycin、Cibrostatin 1、西多福韦、西马特罗、西潘茶碱、西尼必利酒石酸盐、西沙比利水合物、胞二磷胆碱、克拉屈滨、Clitocine、氯法拉滨、硫酸氯吡格雷、Cycallene、环西多福韦、Cygalovir、Cystazosin、阿糖胞苷、阿糖胞苷Ocfosfate、Cytaramycin、Cytochlor、更生霉素、DADME Immucillin-G、Dapropterin二盐酸盐、氨苯、磺酸达布非酮、达芦那韦、德拉沙星、地纽福索四钠、Deoxyvariolin B、去乙酰长春碱酰肼/叶酸缀合物、德昔洛韦双乙酸盐、Dexelvucitabine、Dezocitidine、迪腺苷四磷酸盐、二氨藜芦啶、Dichlorobenzoprim、Dicloguamine马来酸盐、双脱氧胞苷、DI-VAL-L型DC、西多福韦二十二烷基、乳酸度维替尼、甲磺酸多沙唑嗪、曲氟嗪、DTPA-腺苷酰钴胺素、盐酸依生沙星、二十烷基西多福韦、艾西拉滨、艾培三嗪、艾夫他滨，恩曲他滨、恩替卡韦、恩替司他、盐酸依匹斯汀、依匹普林、Epofolate、乙基硫-DADME-Immucillin、Ethynylcytidine、依曲韦林、依曲西呱、泛昔洛韦、Filarizone、氟胞嘧啶、磷酸氟达拉滨、氟苄基氨苯蝶啶、氟米诺地尔、氟腺苷类似物A、Flupiritine马来酸盐、叶酸、福沙那伟钙福沙那伟钠、夫瑞司他、更昔洛韦、更昔洛韦反油酸、更昔洛韦单磷酸盐、钠更昔洛韦、吉西他滨、反油酸吉西他滨、Girodazole、Hepavir B，辛胺醇LAMP酰胺化物、十六西多福韦、西多福韦十六烷氧基丙基、Hydroxyakalone、艾拉普林、咪喹莫特、Immunosine、Indanocine、Isobatzelline A、Isobatzelline B、Isobatzelline C、Isobatzelline D、拉米夫定、拉莫三嗪、来那度胺、Leucettamine A、亚叶酸钙、醛氢叶酸钙、Liblomycin、Linifanib、林托必利、利沙必利、洛布卡韦、洛德腺苷、洛美呱曲、洛美曲索、洛索立宾、L-Simexonyl高半胱氨酸、Lymphostin、盐酸马布特罗、Makaluvamine A、Makaluvamine A、Makaluvamine B、Makaluvamine C、地马格列、Meriolin-3、美他唑嗪、甲氨喋呤、甲基硫DADME-ImmucillinA、盐酸胃复安、维生素B水溶性叶绿素、米诺地尔、米拉贝隆、丝裂霉素、米伏布林磺酸钠、莫西司他二氢溴化物、枸橼酸莫沙必利、磺酸莫折那韦、奈达唑嗪、奈拉滨、奈帕芬胺、盐酸洛拉曲克、美沙拉嗪、去甲芒霉素、鸟嘌呤-苄基、奥拉沙星、磺酸奥拉沙星、奥马洛韦、Oxyphenarsine、Palaumine、泮考必利、培地辛、吡利曲索、培美曲塞二钠、喷昔洛韦、盐酸普鲁卡因青霉素G、培洛霉素、富马酸吡库特罗、庚二酰基苯胺O-氨基苯胺、PMEO-5-ME-DAPY、普拉曲沙、普拉克索盐酸、盐酸哌唑嗪、Prefolic、普瑞丁奈、普鲁卡因胺盐酸盐、盐酸普鲁卡因、普卢卡必利、盐酸普卢卡必利、琥珀酸普卢卡必利、Pyriferone、乙胺嘧啶、盐酸喹洛雷、盐酸雷扎沙班、瑞加诺生、瑞喹莫德、瑞替滨盐酸、利鲁唑、利奥西呱、罗昔洛韦、Rumycin
1、Rumycin 2、山吡汀、Secobatzelline A、Secobatzelline B、磺胺嘧啶银、西帕曲近、索地诺生、索替莫德、司帕沙星、Styloguanidine、Sufinosine、双氨甲喹脲、Synadenol、Synguanol、他地那兰、他克林盐酸、他仑帕奈、他利克索二盐酸盐、Talopterin、泰诺福韦、泰诺福韦DF、盐酸特拉唑嗪、二十四基西多福韦、替扎他滨、TGP、替咪定二乙磺酸盐、托西他滨、盐酸Trantinterol、曲古霉素、盐酸曲马唑嗪、三甲曲沙葡萄糖醛酸、曲沙他滨、盐酸Trybizine、万乃洛韦、盐酸缬更昔洛韦、硬脂酸伐马洛韦、伐洛他滨、马来酸维吖啶、Xylocydine。

[0620] 具有胺基的适当药物可选自：甘氨酸阿非科林、醋酸西曲瑞克、富马酸吡库特罗、(-)曲氟嗪、(-)-Indocarbazostatin B、(+)-(23，24)-dihydrodiscodermolide、(+)-(R)普拉克索、(R)-(+)-氨氯地平(R)-(+)、特拉唑嗪、(R)-更昔洛韦环膦酸 酯、(R)-Sufinosine、(R)扎考必利、(S)-(-)-去甲氯胺酮、(S)-奥拉西坦、(S)Sufinosine、(S)-扎考必利盐酸盐、[90Y]DOTAGA-物质P、[ARG(Me)9]MS-10、[D-TYR1，ARG(Me)9]MS-10、[D-TYR1，AzaGLY7，ARG(Me)9]MS-10、[D-TYR1]MS-10、[Psi(CH2NH)TPG4]万古霉素苷元、
111
[TRP19]MS-10、 铟-喷曲肽、13-脱氧阿霉素盐酸盐、17-氨基格尔德霉素、19-O-甲基格尔德霉素、1-甲基-D-色氨酸、21-氨基埃坡霉素B、2-氨基芒霉素、2-氨基neplanocin A、
3-氯普 鲁卡 因、3-杀结 核菌 素、3-Matida、4-氨 基水 杨酸 酸、4-氯苯 基硫 基DADME-Immucillin-A、5，4′-二表阿贝卡星、5′-Homoneplanocin A、5-氨基水杨酸、＊
8(R)-氟伊达比星盐酸盐、99MTC-(RGDFK )2Hynic、9-氨基喜树碱、A-42867假苷元、阿巴卡韦琥珀酸盐、阿巴卡韦硫酸盐、甲磺酸阿巴诺喹、阿巴瑞克、阿卡地新、吖啶黄、阿昔洛韦、反油酸阿昔洛韦、油酸阿昔洛韦、Acyline、阿德福韦、阿德福韦酯、腺苷蛋氨酸对甲苯磺酸硫酸盐、Adenallene、Adenophostin A，Adenophostin B、腺苷、气丝菌素1、气丝菌素16、气丝菌素41、气丝菌素45、气丝菌素5、气丝菌素50、气丝菌素55、氟喹酮、Ageliferin双乙酸钠、Ageliferin盐酸盐、Aladapcin、阿拉氟韦、阿拉沙星磺酸、阿仑膦酸钠盐、阿雌莫司汀、盐酸阿夫唑嗪、阿利吉仑富马酸、Alogliptin苯甲酸、α-甲基去甲肾上腺素、α-甲基色氨酸、Altemecidin、Alvespimycin盐酸盐、盐酸金刚烷胺、安巴腙、氨溴索硝酸盐、氨多索韦、氨托利阿美卢班、氨甲氧苯嗪甲基硫酸盐、氨芬酸钠、Amidox、氨磷汀水合物、阿米卡星、盐酸阿米洛利、Aminocandin、氨基格鲁米特、氨基胍、氨基乙酰丙酸己基酯、氨基乙酰丙酸甲基酯、氨磺必利、氨氯地平、苯磺酸氨氯地平、Amoxanox、两性霉素B、氨苄西林钠、安普那韦、Ampydin、氨力农、盐酸氨柔比星、Amselamine氢溴酸、Amthamine、阿那白滞素、盐酸阿那瑞林、阿替班特甲磺酸、醋酸血管肽素、阿尼莫司、拮抗剂-G、安肽、安肽-1、安肽-2、安肽-3、Antileukinate、阿帕诺生、阿哌沙班、盐酸阿罗尼丁、Apoptozole 1、Apoptozole 2、Apoptozole 3、阿立他滨、阿贝卡星、硫酸阿贝卡星、Arborcandin A、Arborcandin B、Arborcandin C、Arborcandin D、Arborcandin E、Arborcandin F、阿加曲班一水合物、精美司那、精氨酸丁酸盐、金蛛毒素-636、阿莫非尼、盐酸阿罗洛尔、青蒿氧烷马来酸盐、阿扑西林、阿替洛尔、阿托西班、阿曲留通、阿伏瑞林、氮胞苷、阿扎兰司他、阿沙霉素、阿折地平、氮替瑞林、偶氮二甲酰胺、Azoxybacilin、氨曲南、氨曲南L-赖氨酸、Azumamide A、巴氯芬、波林菌素、盐酸巴拉匹韦、Balhimycin、巴芦西班、Batracylin、Belactin A、Belactosin A，Belactosin C、贝那米星B、环糊精苄奈酸酯、苯佐卡因、贝西沙星盐酸盐、β-淀粉样蛋白(12-20)、倍诺生、博莱霉素A2硫酸盐、波普瑞韦、Bogorol A、Boholmycin、Brasilicardin A、布美诺肽、Brivanib丙氨酸盐、布立西坦、溴莫普林、溴芬酸钠、盐酸溴己新、盐酸溴他利星、盐酸布那唑嗪、醋酸布舍瑞林、Butabindide、Butamidine、Buteranol、Cabin 1、钙样肽
1、钙样肽2、Cambrescidin 800，Cambrescidin 816，Cambrescidin 830，Cambrescidin
844、卡莫司他、盐酸Canfosamide、卡帕诺生、盐酸卡培色罗、卡拉韦林、Caprazamycin A、Caprazamycin B、Caprazamycin C、Caprazamycin E、Caprazamycin F、卡普瑞林、卡拉非班马来酸盐、卡巴胆碱、卡马西平、卡贝、卡波佛、羧基氨基三唑、盐酸卡立泊来德、卡立氨酯、卡匹帕明、卡芦莫南钠、卡泊芬净醋酸、头孢克洛、盐酸头孢卡奈达罗塞特、头孢卡品酯盐酸、头孢达肟、头孢达肟喷替托西酸盐、头孢地尼、头孢妥仑匹酯、头孢吡肟、头孢他美酯、头孢替考、头孢克肟、头孢瑞南、头孢替林盐酸盐水合物、盐酸头孢甲肟、头孢米诺钠、头孢地嗪、头孢地嗪钠、硫酸头孢噻利、头孢噻肟钠头孢替坦二钠、头孢替安己酯、头孢替安己酯盐酸盐、头孢替安、头孢替安盐酸盐、头孢西丁、头孢唑兰、头孢唑兰盐酸头孢匹罗、头孢泊肟酯、头孢丙烯、头孢丙烯水合、头孢喹肟、Ceftaroline、头孢他啶、头孢特仑酯、头孢布烯、头孢比普、头孢比普Medorcaril、Ceftrazonal Bopentil、Ceftrizoxime Alapivoxil、头孢曲松钠、头孢呋辛、头孢呋辛酯、头孢呋辛、匹伏替、Centanamycin、头孢氨苄一水、西那普利、蓝肽迪乙基胺西替沙星、氯融合素、Chloroorienticin A、Chloroorienticin B、氯提坦菌素、Cibrostatin 1、西多福韦西司他丁钠、西仑吉肽、西马特罗、西尼必利酒石酸氢、西潘茶碱、Circinamide、西沙比利水合物、Cispentacin、胞磷胆碱、CitrullimycineA，克拉屈滨、Clitocine、氯法拉滨、硫酸氯吡格雷、化合物301029、Coumamidine Г1、Coumamidine Г2、色甘酸Lisetil盐酸盐、Cycallene、环西多福韦、环丝氨酸、环可可碱酰胺、
Cyclothialidine、Cygalovir、Cypemycin、Cysmethynil、Cystamidin A、胱胺、Cystazosin、Cystocin、阿糖胞苷、阿糖胞苷Ocfosfate、Cytaramycin、Cytochlor、Cytomodulin、达比加群、达比加群酯、达考帕泛、达替咪星、放线菌素D、Dactylocycline A、Dactylocycline B、DADME-Immucillin-G、达拉根、盐酸达奈加肽、Dapropterin二盐酸盐、氨苯砜、磺酸达布非酮、氢溴酸达非那新、Darinaparsin、达芦那韦、柔红霉素、达伐塞辛、Davunetide、硫酸胍、十氢默诺霉素A、Decaplanin、去铁胺、醋酸地加瑞克、德拉沙星、δ-氨基乙酰丙酸盐酸盐、地替班特、盐酸地格列汀、盐酸德尼布林、地纽福索四钠、脱氧甲基司加林、脱氧负霉素、Deoxyvariolin B，脱乙酰基长春碱酰肼/叶酸缀合物、DES-F西他列汀、去谷胃泌素氨丁三醇、地洛瑞林、醋酸去氨加压素、双乙酸钠德昔洛韦、Dexelvucitabine、右旋布洛芬赖氨酸、硫酸右苯丙胺、地秦胺、Dezocitidine、二腺苷四磷酸盐、二氨藜芦啶、Dichlorobenzoprim、Dicloguamine马来酸盐、Didemnin X、Didemnin Y、双脱氧胞苷、双呋脒腙、地来洛尔、地来洛尔盐酸盐、地舍莫来、丙吡胺磷酸盐、DI-VAL-L-DC、西多福韦二十二烷基、多拉司他汀14、多拉司他汀C、多尼普曲坦盐酸盐、甲磺酸多尼曲坦、乳酸度维替尼、多沙唑嗪甲磺酸、盐酸阿霉素、盐酸强力霉素、D-青霉胺、曲氟嗪、屈昔多巴、胺-腺苷酰钴胺素、乙溴替丁、盐酸依生沙星、依非加群硫酸盐水合物、盐酸依氟鸟氨酸、Eglumegad水合物、二十烷基西多福韦、艾西拉滨、弹性酶抑制剂B、弹性酶抑制剂、艾培三嗪、艾夫他滨、恩曲他滨、依那吉仑、Enigmol、磺酸依泊来德、恩替卡韦、恩替司他、以盐酸依匹斯汀、依匹普林、盐酸表阿霉素、Epithalon、Epofolate、Epostatin、6-氨基己酸、伊瑞霉素、磺酸艾立布林、芥酸酰胺、Esafloxacine盐酸盐、醋酸艾司利卡西平、Etaquine、乙醇胺、乙基硫基DADME-Immucillin、乙炔基胞苷、依曲韦林、依曲西呱、依沙酰胺、艾莫瑞林、磺酸依沙替康，盐酸艾泽司他、泛昔洛韦、法莫替丁、法莫替丁枸橼酸铋、法维拉韦、Feglymycin、非氨酯、芬留顿、非达司他、非德沙班、非明司特、Filarizone、芬戈莫德盐酸、氟胞嘧啶、磷酸氟达拉滨、氟苄基氨苯蝶啶、氟米诺地尔、Fluoroneplanocin A、Flupiritine马来酸盐、河霉素B2、马来酸氟伏沙明、叶酸、阿司米星A、福沙那伟钙福沙那伟钠、磷霉素氨丁三醇、夫雷非班、夫瑞司他、夫罗曲坦、福多司坦、Furamidine、G1肽、Gabadur、加巴喷丁、加贝酯、盐酸加柔比星、Galmic、Galnon、更昔洛韦、更昔洛韦反油酸盐、更昔洛韦单磷酸盐、钠更昔洛韦、加尼瑞克、醋酸加尼瑞克、Garomefrine盐酸、吉西他滨、吉西他滨反油酸、吉米沙星甲磺酸、Gilatide、Girodazole、格拉莫德、硫酸氨基葡萄糖、Gludopa谷胱苷肽单乙基酯、谷胱苷肽单异丙基酯、甘氨酸-脯氨酸-美法仑、Glycopin、Glycothiohexideα、戈洛莫德、戈舍瑞林、生长因子受体拮抗剂-116、生长激素释放肽2、胍那苄醋酸盐、硫酸胍那决尔、胍乙啶单硫酸盐、盐酸胍法辛、盐酸胍立莫司、Halovir A、Halovir B、Halovir C、Halovir D、Halovir E、Hayumicin B、Hayumicin C1、Hayumicin C2、Hayumicin D、Helvecardin A、Helvecardin B、Hepavir B、辛胺醇AMP酰胺化物、六-D-精氨酸、十六基西多福韦、十六烷基氧基丙基-西多福韦、组胺二盐酸盐、Histaprodifen、组氨瑞林、醋酸组氨瑞林、人类血管紧张素II、Hydrostatin A、Hydroxyakalone、羟基脲、海皮丁、磺酸伊布莫仑、乙酸艾替班特、艾拉普林、艾芬净喷、盐酸伊达比星、伊拉曲肽、伊洛达普、Imetit、咪达那新、Imidazenil、咪喹莫特、Immunosine、Impentamine、英环奈德、Indanocine、盐酸茚他多、Indoxam、伊诺加群、英曲非班、碘苄胍[131I]、碘 柔 红 霉 素 苯 腙(P)、Lotriside、硫 酸 异 帕 米 星、Isobatzelline A、IsobatzellineB、Isobatzelline C、Isobatzelline D、异丁酰胺、异多柔比星、异丙胺碘、伊匹尼塞甲磺酸碘赛特伊司他肟、Janthinomycin A、Janthinomycin B、Janthinomycin C、Jaspine B、Kahalalide F、Kaitocephalin、卡那霉素、卡那霉素B1、Katanosin A、Katanosin B、Kistamicin A、L-4-氧杂赖氨酸、盐酸拉贝洛尔、拉雷地米、拉加肽、拉米非班、拉米夫定、拉莫三嗪、拉尼西明2(S)-羟基琥珀酸盐、盐酸拉尼西明、Lanomycin、醋酸拉雷佐肽、拉扎贝胺盐酸盐、L-多巴甲基酯盐酸盐、L型多巴胺、Lecirelin、来那度胺、盐酸仑氨西林、Leucettamine A、亚叶酸钙、醋酸亮丙瑞林、流柔比星、Leustroducsin A、Leustroducsin B、Leustroducsin C、Leustroducsin H、左乙拉西坦、左旋多巴、左旋多巴-3-O- 葡 萄 糖 甙、左 旋 多 巴4-O- 葡 萄 糖 苷、醛 氢 叶 酸 钙、L-组 氨 醇、L-Homothiocitrulline、Liblomycin、利格列汀、Linifanib、林托必利、利沙必利、利米司特、赖诺普利、L-赖氨酸D-苯丙胺二甲磺酸盐、LobophorinA、洛布卡韦、洛德腺苷、Loloatin B、洛美呱曲、洛美曲索、氯那法尼、氯碳头孢水合物、洛韦胺、洛索立宾、Simexonyl L-同型半胱氨酸、L-硫瓜氨酸、Lymphostin、Lysobactin、盐酸马布特罗、Makaluvamine A、Makaluvamine A、Makaluvamine B、Makaluvamine C、Managlinat Dialanetil、Matristatin A2、美拉加群、Melanotan II、盐酸美金刚、Memno-肽A、眠尔通、Meriolin-3、Mersacidin、间羟胺、美他唑嗪、二甲双胍盐酸盐、甲氨喋呤、甲基乌苯美司、甲基多巴、甲基硫基DADME-Immucillin、胃复安盐酸、甲基酪氨酸、盐酸美西律、米卡芬净钠、米达茶碱、麦地拉宁、维生素B水溶性叶绿素、酒石酸米拉卡尼、米拉醋胺-[2H]、米那美坦、盐酸米那普仑、盐酸米诺环素、米诺地尔、米拉贝隆、丝裂霉素、米伐泽醇、米伏布林磺酸钠、咪唑立宾、莫西司他二氢溴化物、莫达非尼、莫达非尼砜、默诺霉素氯铋盐、莫非吉兰、盐酸莫非吉兰、Monamidocin、单丹(磺)酰尸胺、孟替瑞林四水合物、枸橼酸莫沙必利、莫昔芦班、马来酸莫昔芦班、莫折那韦甲磺酸盐、M-亚苯基亚乙炔、Muraminomicin A、
Muraminomicin B、Muraminomicin C、Muraminomicin D、Muraminomicin E1、
Muraminomicin E2、Muraminomicin F、Muraminomicin G、Muraminomicin H、
Muraminomicin I、Muraminomicin Z1、Muraminomicin Z2、Muraminomicin Z3、
Muraminomicin Z4、胞壁酰二肽、Mureidomycin A、MureidomycinB、Mureidomycin C、Mureidomycin D、Mycestericin E、多球壳菌素，甲磺酸萘莫司他，醋酸那法瑞林，那格列钒，那米替康，奈沙加群，奈波替奈，富马酸奈拉西坦、奈达唑嗪、奈拉滨、奈诺沙星、新霉素B-六精氨酸缀合物、新霉素-吖啶、奈帕芬胺、盐酸奈匹司他、盐酸奈拉美生、奈立膦酸、Netamiftide三氟乙酸、硫酸奈替米星、Nocathiacin I、Nocathiacin II、Nocathiacin III、Nocathiacin IV、NO-加巴喷丁、盐酸洛拉曲克、NO-美沙拉嗪、Noraristeromycin、Nuvanil、 鸟 嘌 呤 - 苄 基、Ocimumoside A、Octacosamicin A、Octacosamicin B、Octreother、醋酸奥曲肽、奥谷法奈二钠、奥拉沙星、磺酸奥拉沙星、奥塞吉泮、盐酸奥拉地平、奥马洛韦、奥拉布林、盐酸奥拉布林、Onnamide A、Opiorphin、醋酸奥波非班、Orienticin A、Orienticin B、Orienticin C、Orienticin D、奥他凡星、奥司他韦羧酸盐、奥司他韦磷酸盐、奥米沙班、盐酸奥太纳班、OvothiolA、oxazofurin、奥卡西平、奥谷胱甘肽钠、奥拉西坦、Oxolide、Oxynor oxyphenarsine、奥扎瑞克、Pachymedusa Dacnicolor 色氨肽-1、Paecilaminol、马来酸帕呋拉定、 PaldimycinB、帕米膦酸钠、泮考
必利、Papuamide A、Papuamide B、Papuamide C、Papuamide D、对乙酰氨基酚I、巴龙霉素、帕瑞肽、保洛霉素B、保洛霉素C、保洛霉素D、保洛霉素E、保洛霉素F、帕珠沙星、甲磺酸帕珠沙星、PEG-万古霉素、Pelagiomicin C、长春碱酰胺、吡利曲索、培美曲塞二钠、喷昔洛韦、盐酸普鲁卡因青霉素G、葡萄糖酸锌喷他脒、喷他脒磺酸钠、乳酸喷他脒、培洛霉素、帕拉米韦、Perphanazine 4-氨基丁酸、Phakellistatin 5、苯丙氨酸、PHE-ARG-β-萘胺、芬特明、Phortress、乙磷硫胆碱、盐酸哌布替丁、Pimeloylanilide O型氨基苯胺、吡拉西坦、吡柔比星、匹氨西林、马来酸匹克生琼、Pluraflavin A、Pluraflavin B、Plusbacin A1、Plusbacin A2、Plusbacin A3、Plusbacin A4、Plusbacin B1、Plusbacin B2、Plusbacin B3、Plusbacin B4、PMEO-5-ME-DAPY、Pneumocandin A0、Pneumocandin B0、Pneumocandin B02-Phosphate、Pneumocandin D0、聚普瑞锌、polydiscamide、聚合物结合的人类白细胞弹性蛋白酶抑制剂、Poststatin、PPI17-24、普那米星E、普那米星FA-2、普拉曲沙、盐酸普拉克索、Pranedipine酒石酸、盐酸哌唑嗪、Prefolic、普瑞巴林、普瑞丁奈、伯氨喹磷酸盐、Probestin、普鲁卡因胺盐酸盐、盐酸普鲁卡因、前地西泮、普卢卡必利、盐酸普卢卡必利、普卢卡必利琥珀酸、假霉菌素A、假霉菌素B、Pyloricidin B、Pyradizomycin、吡嗪酰胺、Pyrazinoylguanidine、Pyriferone、乙胺嘧啶、喹洛雷盐酸R-(+)-氨基茚、拉非酰胺、雷莫拉宁A′1、雷莫拉宁A′2、雷莫拉宁A′3、雷莫瑞克、Ravidomycin N-氧化物、盐酸雷扎沙班、Reblastatin、瑞加诺生、瑞考伐坦、盐酸瑞马西胺、瑞喹莫德、Restricticin、盐酸瑞螺旋霉素、盐酸瑞替滨、Rhodopeptin C1、Rhodopeptin C2、Rhodopeptin C3、Rhodopeptin C4、红链霉素A、红链霉素B、利巴韦林、顺式利巴韦林二十烯酸酯、反式利巴韦林二十烯酸酯、反油酸利巴韦林、油酸利巴韦林、盐酸利马扎封二水合物、利鲁唑、盐酸利马卡利、盐酸利泊来德、利奥西呱、利替培南酯、盐酸罗巴佐坦、罗巴佐坦酒石酸水合物、罗昔洛韦、罗莫肽、罗替加肽、醋酸罗昔非班、Ruboxyl、芦非酰胺、Rumycin 1、Rumycin 2、盐酸沙柔比星、磺酸沙泊来德、磺酸沙非胺、沙芬戈、Sagamacin、山帕曲拉、山吡汀、沙普立沙坦、沙奎那韦、沙奎那韦甲 磺酸、Sardomizide盐酸盐、沙 多齐特、Saussureamine C、沙格 列汀、
secobatzelline A、Secobatzelline B、司格列肽、Selank、塞曲西坦、盐酸塞马莫德、塞尼卡泊、磺酸司匹司他、塞罗西汀、Seraspenide、磷能解碳酸、磷能解盐酸、Shepherdin、西拉非班、西洛多辛、磺胺嘧啶银、西帕曲近、西他沙星水合物、磷酸西他列汀一水合物、S-亚硝基谷胱苷肽、索非加群、索地诺生、索替莫德、司帕沙星、Sperabillin A、Sperabillin B、Sperabillin C、Sperabillin D、Sphingofungin F、Spinorphin、Spisulosine、乳酸司夸胺、链霉素、Styloguanidine、P物质(8-11)、Sufinosine、Sulcephalosporin Sulfostin、Sulphazocine、Sultamicilline对甲苯磺酸盐、向日葵胰蛋白酶抑制剂-1、双氨甲喹脲、Synadenol、Synguanol、他莫瑞林、他地那兰、他克林盐酸、Tageflar、他波司他、盐酸他谷美特、他仑帕奈、盐酸他利克索、盐酸他莫司汀、Talopterin、他替瑞林、坦螺旋霉素他诺吉群、他吉宁、鎝(99MTC)地普奥肽、替考拉宁-A2-1、替考拉宁-A2-2、替考拉宁-A2-3、替考拉宁-A2-3、替考拉宁-A2-5、盐酸替拉凡星、替利那韦、替莫唑胺、替尼达普、替莫肽、替尼达普钠、泰诺福韦、替诺福韦D-H、盐酸特拉唑嗪、二十四基西多福韦、盐酸四环素、
Tetrafibricin、Texenomycin A、替扎他滨、TGP、Thioacet、Thiothio、Thrazarine、胸腺托南、胸腺五肽、Tiamdipine、替加环素、盐酸泰拉吉奈、噻米定迪乙烷磺酸、timodepressin、替匹法尼、TNF-α的蛋白酶抑制剂、妥布霉素、盐酸妥卡尼、Tokaramide A、托莫培南、Topostatin、托西他滨、托氟沙星、托氟沙星托西酸盐、氨甲环酸、Trantinterol盐酸、硫酸反苯环丙胺、曲兰色林、曲培莫司三氟醋酸盐、TrichomycinA、曲西立滨、曲西立滨磷酸盐、盐酸曲恩汀、盐酸曲马唑嗪、三甲曲沙葡萄糖醛酸、Trimexautide、Trimidox、曲伐沙星、曲伐沙星水合物、盐酸曲伐沙星、甲磺酸曲伐沙星、曲沙他滨、Trybizine盐酸、Tubastrine、促吞噬肽、Tyroservatide、酪氨酸磷酸化抑制剂47、乌苯美司、万乃洛韦、缬更昔洛韦盐酸、伐奈莫林、Valonomycin、伐洛他滨、丙戊酰胺、丙戊塞胺、伐米胺、盐酸万古霉素、
Vancoresmycin、盐酸伐匹他定、伐瑞拉地、硬脂酸伐马洛韦、甲基伐瑞拉地、马来酸维吖啶、Venorphin、氨己烯酸、盐酸维拉佐酮、长春地辛、Viramidine盐酸盐、Viranamycin-B、维生素B3、W肽、珍米洛非班、Xylocydine、扎那米韦、齐留通、盐酸唑泊来德、盐酸佐柔比星。

[0621] 合适的含有仲胺的生物活性部分可选自：(-)-3-O-Acetylspectaline盐酸盐、(-)-3-O-叔丁氧基羰基-spectaline盐酸盐、(-)环丙洛尔、(-)-降氯-[18F]氟-高地棘蛙素、(-)-沙丁胺醇盐酸盐、(-)-沙美特罗、(+)-(S)-羟基氯喹、+-艾沙莫坦、
(+)-R-普拉克索、(R)-(+)-氨氯地平、(R)-氯维地平、(R)-NSP-307、(R)-替鲁地平、(R)-Thionisoxetine、(S)-氯维地平、(S)-N-去甲基曲美布汀、(S)-去甲基依莫帕米、[99Tc]Demobesin 4、[Glu10，Nle17，Nle30]-胰腺多肽(2-36)、[Nle17，Nle30]-胰腺多肽(2-36)、[psi[CH2NH]Tpg4]万古霉素苷元、15bβ-Methoxyardeemin、3-溴甲卡西酮、
4，5-二苯胺基邻苯二甲酰亚胺、4-羟基托莫西汀、5-甲基乌拉地尔、7-氧代星状孢子素、＊
99mTc-c(RGDfK )2HYNIC、A-42867假苷元、琥珀酸阿巴卡韦、硫酸阿巴卡韦、阿巴瑞克、阿卡波糖、醋丁洛尔盐酸盐、醋氯芬酸、Acyline、Adaphostin、马来酸阿达洛尔、草酸阿达洛尔、Adecypenol、盐酸阿屈高莱、Aglaiastatin、Alchemix、烯丙尼定、Alkasar-18、阿明洛芬、阿尼地坦、α-甲基肾上腺素、盐酸阿普非农、盐酸阿普洛尔、盐酸阿普诺辛、阿托霉素A、阿托霉素C、盐酸阿螺旋霉素、硝酸氨溴索、安非他酮盐酸、盐酸阿米贝隆、氨磷汀水合物、安咪奈丁、Aminocandin、氨基醌醇、阿米替韦、氨氯地平、苯磺酸氨氯地平、阿莫卡嗪、阿莫地喹、盐酸氨磺洛尔、阿莫沙平、安吖啶、假木贼碱盐酸、阿尼莫司、安肽-1、阿雷地平、阿拉洛芬、盐酸阿布他明、Ardeemin、酒石酸阿福特罗、阿加曲班水合物、Argiopine、阿罗洛尔盐酸、阿替洛尔、阿司利辛、磺酸阿替韦啶、硫唑嘌呤、azepinostatin、巴拉莫德、Balhimycin、巴洛沙星、巴洛沙星二水合物、班布特罗、巴麦斯汀水合物、巴诺蒽醌、包甲素、巴昔巴特、盐酸巴尼地平、巴托拉嗪、Batzelline A、Batzelline B、Batzelline C、贝坎帕奈、贝德罗星、硫酸贝多拉君、盐酸苯呋洛尔、Belactin B、belotecan盐酸盐、盐酸贝那普利、苄氟噻嗪、盐酸贝尼地平、盐酸柏拉非农、盐酸倍他洛尔、盐酸贝凡洛尔、Biemnidin、二苯美仑盐酸盐、甲磺酸比螺酮、二氧杂灰色霉素阿尔法1、Bis(7)-cognitin、盐酸比生群、磺酸双奈法德、富马酸比索洛尔、比托特罗甲磺酸盐、Boholmycin、波吲洛尔、波舒替尼、布吲扎酮、派立明、布拉喹、布美他尼、Buteranol、丁非洛尔、盐酸卡屈沙星、卡达瑞特水合物、Calindol盐酸盐、盐酸卡莫特罗、盐酸卡替洛尔、卡维地洛、醋酸卡泊芬净、醋酸头孢罗膦、头孢唑肟钠、头孢比普、盐酸塞利洛尔、Cerebrocrast、蓝肽二乙基胺、西维布林、Chinoin-169、Chloptosin、盐酸利眠宁、Chloroorienticin、Chloroorienticin B、西拉普利、西尼地平、西鲁瑞韦、西马特罗、肉桂霉素、盐酸环丙沙星、环丙沙星银盐、丁酸氯维地平、Clitocine、盐酸氯拉洛尔、氯氮平、Conantokin-R、Conophylline、甲磺酸克立那托、氯硝地平、磺酸达贝洛汀、达比加群、达比加群酯、达巴凡星、达匹韦林、盐酸dapropterin、达生他非、Debromoshermilamine、Decaplanin、醋酸地加瑞克、盐酸地拉普利、甲磺酸地拉韦啶、盐酸地发哌嗪、盐酸德芦西明、去甲基阿洛氨菌素、盐酸地美替林、地诺帕明、脱氧甲基司加林、盐酸脱氧司加林、脱乙酰基长春碱酰肼/叶酸缀合物、去丁基本芴醇、盐酸去丁基氯氟菲醇、去铁-salmycin A、去铁-salmycin B、去铁-salmycin C、去铁-salmycin D、盐酸地昔帕明、氯雷他定、盐酸右芬氟拉明、右旋酮洛芬葡胺、盐酸哌醋甲酯、盐酸右尼古地平、右索他洛尔、Diazepinomicin、Dichlorobenzoprim、双氯芬酸钾、双氯芬酸钠、双氯芬酸的锌盐、二乙基降精胺、Dihydrexidine、地来洛尔、盐酸地来洛尔、Dinapsoline、Dinoxyline、盐酸地匹福林、Discodermide、Discodermide醋酸盐、Discorhabdin D、Discorhabdin P、Discorhabdin S、DiscorhabdinT、Discorhabdin U、盐酸多巴酚丁胺、多巴酚丁胺磷酸盐、多培沙明、盐酸多培沙明、多尼培南、多佐胺盐酸盐、D-盐酸伪麻黄碱、屈昔那韦、盐酸度洛西汀、多卡米星A、多卡米星B1、多卡米星B2、多卡米星C1、多卡米星C2、Dynemicin A、Dynemicin C、Ebanicline、海鞘素1560、海鞘素722、海鞘素729、海鞘素736、海鞘素745、海鞘素770、海鞘素875、依法克生、硫酸依非加群水合物、依非普丁、盐酸依福地平乙醇、艾拉戈克钠、Elansolid C1、艾罗非班、依巴尼嗪、盐酸依高地平、甲磺酸依利奈法德、依利格雷钾、依那地平、马来酸依那普利、硝酸依那普利、依那普利拉、依那扎群、Enkastin(D)、Enkastin(D)、Enkastin(D)、Enkastin AD、Enkastin AE、Enkastin ID、Enkastin IE、Enkastin VD、Enkastin VE、依诺沙星、地棘蛙素、epostatin、伊瑞霉素、艾生利特、盐酸艾生利特、厄他培南钠、Esculeogenin、Esculeoside、盐酸艾司洛尔、埃斯波霉素A1、酚磺乙胺、乙氧基咪唑克生、Eugenodilol、依洛匹坦、氟尼达莫、法格立他扎、盐酸法索贝隆、盐酸法舒地尔、非洛地平、甲磺酸非诺多泮、氢溴酸非诺特罗、非普地醇、二茂铁喹、Ferulinolol、盐酸非那沙星、醋酸氟卡尼、Florbetaben、Florbetapir F 18、Flufenoxine、氟甲氮平、Fluodipine、盐酸氟西汀、氟洛克生、氟吡汀马来、臭白蓬草定1、臭白蓬草定2、亚叶酸、富马酸福莫特罗、盐酸呋咯地辛、福沙吡坦、马根维显溶液、磷巴胺、夫罗曲坦、呋尼地平、呋塞米、加波沙朵、钆贝酸、钆喷酸葡胺、马根维显溶液、Gadoterate葡胺、Galactomycin I、Galactomycin II、甲磺酸加替沙星、吉非替尼、Glucolanomycin、Glutapyrone、盐酸戈格列汀、盐酸格帕沙星、Gypsetin、氢溴酸常山酮、Helvecardin A、Helvecardin B、Herquline、Hesperadin、Himastatin、Hispidospermidin、高地棘蛙素、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、羟基氯喹硫酸、异波巴胺、盐酸咪唑克生、盐酸伊加地平、咪达普利、盐酸咪达普利、咪唑并吖啶酮、伊米帕锰、Immepip、Immepyr、英卡膦酸、茚达特罗、盐酸茚他多、盐酸茚氯嗪、吲哚霉素、伊诺加群、茚托利辛、盐酸碘非他胺I-123、盐酸埃他卡林、盐酸氯艾沙康唑、硫酸异帕米星、Isofagomine酒石酸、Isoquine、异丙克兰、伊拉地平、伊妥瑞克、Kaitocephalin、盐酸氯胺酮、蕊木宁、Korupensamine A、Korupensamine B、Korupensamine C、Kosinostatin、Labedipinedilol A、Labedipinedilol B、盐酸拉贝洛尔、拉雷地米、拉西地平、ladasten、酒石酸拉多替吉、拉加肽、兰地洛尔、拉帕替尼二甲苯磺酸盐、盐酸来那培南、来那培南盐酸盐水合物、来立司琼、亚叶酸钙、盐酸左倍他洛尔、盐酸左布诺洛尔、醛氢叶酸钙、左奈必洛尔、Liblomycin、利那拉生、赖诺普利、利托西汀、氯苯扎利钠、Lodamin、洛非西定盐酸盐、盐酸洛美沙星、氯卡色林、洛曲非班、洛韦胺、盐酸芦巴佐咚、鲁米考昔、马布特罗盐酸盐、Makaluvamine D、Makaluvamine E、Makaluvamine F、Makaluvone、盐酸马尼地平、盐酸马尼法辛、Manzamine B、Manzamine D、盐酸马普替林、马罗匹坦、盐酸乐卡地平、盐酸美加明、甲氯芬那酸钠、甲芬那酸、盐酸甲氟喹、美拉加群、美格列汀、美芦君、酒石酸美芦君、Memoquin、硫酸甲吲洛尔、贴剂甲吲洛尔、美罗培南、甲基安非他明盐酸盐、美索曲明、甲氯噻嗪、Methylhistaprodifen、盐酸哌甲酯、美替洛尔、美托拉宗、美托洛尔、富马酸、琥珀酸美托洛尔、酒石酸美托洛尔、美托必利、Michellamine B、小菌素J25、小诺霉素硫酸盐、米达福太、米拉醋胺[2H]、盐酸米那普令、米拉贝隆、丝裂霉素、盐酸米托蒽醌、米伏布林磺酸钠、莫地帕泛、盐酸莫昔普利、莫昔普利拉、孟替瑞林水合物、Moranolin、磷酸莫替沙尼、盐酸莫西沙星、莫索尼定水合物、穆尔氨基米星、Muraminomicin I、Mureidomycin E、Mureidomycin F、Mureidomycins、N1、N8-Bisnorcymserine、纳多洛尔、萘普生哌、Napsamycin A、Napsamycin B、Napsamycin C、Napsamycin D、那地特罗、N-甲基西地那非、奈必洛尔、奈莫必利、新霉素、吖啶、奈拉替尼、奈替米星硫酸盐、盐酸尼卡地平、硝苯地平、盐酸尼非卡兰、盐酸尼古地平、尼伐地平、尼莫地平、尼普地洛、尼索地平、尼曲吖啶盐酸水合物、尼群地平、Nitrofenac、亚硝基硝苯地平、诺柏斯汀、柠檬酸诺柏斯汀、环丙沙星、N-辛基-β-valienamine、诺洛米罗盐酸诺氟沙星、Norsegoline、盐酸诺托生琼、去甲替林盐酸盐、N-叔丁基异奎宁、奥拉地洛、奥拉地洛单乙基马来酸盐、奥当卡替、奥氮平、奥氮平双羟萘酸盐、盐酸奥拉地平、昂唑司特、OPC-17083、奥比沙星、硫酸奥西那林、Orienticin A、Orienticin B、Orienticin C、奥他凡星、奥莫佐坦盐酸盐、奥舒替丁、盐酸奥太纳班、Ovothiol B、盐酸氧烯洛尔、奥泽沙星、帕非洛尔、帕劳胺、富马酸Palindore、帕比司他、帕地洛半富马酸盐、盐酸帕格雷利、帕罗西汀、帕罗西汀抗坏血酸盐、帕罗西汀樟脑磺酸盐、盐酸帕罗西汀、帕罗西汀甲磺酸盐、帕泽普汀三盐酸化物、帕泽普汀三盐酸化物水合物、培利替尼、吡利曲索、喷布洛尔硫酸盐、喷司他丁、派来霉素、培哚普利、培净福太、Phendioxan、盐酸哌布替丁、富马酸吡库特罗、吲哚洛尔、盐酸吡布特罗、匹兹堡化合物B、马来酸匹克生琼、普乐沙福盐酸盐、聚谷氨酸酯的喜树碱、盐酸帕扎克兰、普那米星A、普那米星B、普那米星D、普那米星FA-1、普那米星FL、普那米星FS、普那米星L、普那米星S、普拉沙星、普拉克索盐酸盐、Pranedipine酒石酸盐、普拉地平、Prefolic A、沛马沙星、盐酸沛马沙星、沛马沙星镁、伯氨喹磷酸盐、丙索替诺、盐酸丙卡特罗半水合物、盐酸普罗帕酮、盐酸普萘洛尔、盐酸丙氮环庚烯、普索洛尔、普马拉唑、Pyrindamycin A、Pyrindamycin B、盐酸喹那普利、Quinpramine、外消旋-Debromoflustramine E、雷德唑胺、雷法贝隆、拉非酰胺、雷米普利、雷沙吉兰甲磺酸盐、雷珠培南、甲磺酸瑞波西汀、瑞匹诺坦、盐酸瑞匹诺坦、盐酸瑞普特罗、盐酸瑞螺旋霉素、瑞替滨盐酸盐、红链霉素A、红链霉素B、利福布丁、磷酸二氢利美尼定、氢溴酸Rimoterol、利索利特、利伐克兰、罗贝考昔、盐酸罗拉匹坦、甲磺酸沙非胺、沙更地平、Salbostatin、硝酸沙丁胺醇、硫酸沙丁胺醇、沙美特罗昔萘酸酯、沙美特罗、盐酸沙立佐坦、Saussureamine C、Sazetidine-A、塞洛诺生、舍曲林、盐酸舍曲林、司他秦多、盐酸司佐胺、Shishijimicin A、Shishijimicin B、Shishijimicin C、西班米星、盐酸西贝那德、西洛多辛、盐酸西他马喹、西维来司钠水合物、苏非克兰、盐酸索拉贝隆、盐酸索培卡诺、索普拉生、盐酸索他洛尔、司帕沙星、精胺醛、螺普利、螺喹唑啉、乳酸司夸胺、链霉素、Stressin1-A、马来酸舒马尼罗、Suprofenac 1、Suprofenac 2、Suprofenac 3、马来酸舒罗吖啶、氯苯唑酸葡胺、琥珀酸他非诺喹、他拉罗唑、他利贝隆、盐酸他利贝隆、他尼氟酯、他洛曲新、他托布林、盐酸他乐地平、盐酸坦洛新、坦螺旋霉素、他诺吉群、Tauropyrone、Tazopsine、盐酸替卡塞、替卡咪唑、阿西肽锝(99mTc)、锝(99mTc)比西酯、替拉替尼、盐酸特拉万星、Temacrazine甲磺酸盐、盐酸替马沙星、盐酸替莫普利、特布他林硫酸盐、盐酸特罗地林、盐酸特他洛尔、盐酸丁卡因、Tetrahydrodercitin 1、四环素吲哚、替占帕奈、Thiamet-G、Thiofedrine、Tiamdipine、噻美尼定、噻奈普汀钠、Tiapafant、盐酸替诺洛尔、替加环素、盐酸替利洛尔、噻吗洛尔半水合物、马来酸噻吗洛尔、盐酸替那唑啉、盐酸替罗非班、盐酸替扎尼定、托波力农、托芬那酸、番茄碱、盐酸托莫西汀、盐酸托匹生琼、托拉塞米、曲贝替定、群多普利、群多普利拉、Trantinterol盐酸盐、曲罗尼尔乙醇胺、曲培莫司三氟醋酸盐、三乙酰氧基dynemicin C、盐酸曲恩汀、Trifluproxim、曲美他嗪、三甲曲沙葡萄糖醛酸盐、Trombodipine、曲昔匹特、妥拉霉素A、妥拉霉素B、盐酸妥洛特罗、乌芬那酯、尤利沙星、Ulimorelin、Uncialamycin、乌拉地尔、乌替普利、乌替普利拉、盐酸戊卡色林、盐酸万古霉素、凡德他尼、Vanidipinedilol、Vaninolol、盐酸伐匹他定、酒石酸伐尼克兰、Varlitinib、琥珀酸伐他拉尼、伐尼地平、盐酸伐尼地平、甲磺酸维替匹坦、维格列汀、盐酸维洛沙秦、沃氟匹坦盐酸盐、伏格列波糖、伏利拉辛、扎莫特罗富马酸盐、希美加群、钇90依度曲肽、盐酸扎比普利、盐酸扎普利拉、盐酸扎波沙星、富马酸扎那哌齐、盐酸泽兰多泮、齐帕特罗、佐米曲普坦。

[0622] 合适的含胺的生物活性部分同样可选自Fab(片段，抗原结合)、F(ab)2片段、Fc(片段、可结晶)、pFc′片段、Fv(片段，可变)、scFv(单链可变片段)、di-scFv/双体、双特异性T-细胞衔接头、CDRs(互补决定区)、单结构域抗体(sdABs/纳米体)、重链(α、δ、ε、γ、μ)或重链片段、轻链(λ、κ)或轻链片段、VH片段(重链可变区)、VL片段(轻链可变区)、VHH片段、VNAR片段、鲨鱼衍生的抗体片段和亲和支架蛋白、Kunitz结构域-衍生的亲和支架蛋白、centyrin-衍生的支架蛋白、泛素衍生的亲和支架蛋白、lipocalin--衍生的亲和支架蛋白、ankyrin-衍生的亲和支架蛋白、Versabodies(富含二硫键的亲和支架蛋白)、纤维结合蛋白-衍生的亲和支架蛋白、cameloid-衍生的抗体片段和亲和支架蛋白、llama-衍生的抗体片段和亲和支架蛋白、转铁蛋白-衍生的亲和支架蛋白、具有半胱氨酸节支架衍生的亲和支架蛋白的Squash-型蛋白酶抑制剂。

[0623] 含 有 芳 族 羟 基 的 适 当 药 物 有，例 如 (-)- 顺 -Resorcylide、(-)-Indocarbazostatin B、(-)-沙 美 特 罗、(-)-Subersic acid、(+)-α-Viniferin、(+)-埃托芬、(+)-Indocarbazostatin、(+)-SCH-351448、(R)-棉酚、(S)-(+)-Curcuphenol、(S)-甲基纳曲酮溴化物、[8]-姜酚、[Arg(Me)9]MS-10、[D-Tyr1，Arg(Me)9]MS-10、
[D-Tyr1，AzaGly7，Arg(Me)9]MS-10、[D-Tyr1]MS-10、[psi[CH2NH]Tpg4]万古霉素糖苷、[Trp19]MS-10、13-盐酸脱氧阿霉素、14-甲氧基美托酮、14-苯基丙氧基美托酮、18，19-去氢盐酸丁丙诺啡、2，12-Dimethyleurotinone、2′-羟基马特西素、2-甲氧基雌二醇、
2-Methyleurotinone、3，5-二 绿 原 酸、3-Bromodiosmetine、3- 溴 香 叶 木 苷、3- 氯diosmetine、3-氯香叶木苷、4′，7，8-三羟基异黄酮、4-氨基水杨酸、4-羟基阿托西汀、
4-碘 异 丙 酚、5-Iodofredericamycin A、5Z-7-Oxozeaenol、6- 羧 基 染 料 木 黄 酮、
6-O-mPEG4-Nalbupine、6-O-mPEG5-环丁甲羟氢吗啡、7-甲基茵陈新、8(R)-氟盐酸去甲氧正定霉素、8′，9′-去氢壳二孢氯素、8-羧基-异-iantheran A、8-非洲豆蔻醇、8-异戊二烯基芹菜(苷)、8-异戊二烯基柚(苷)、9-羟基克立米星A、A-42867假甙元、阿巴瑞克、金合欢素、酸阿柔比星、Acotiamide盐酸盐水合物、山油柑酮、Actinoplanone A、
Actinoplanone B、阿库来菌素Aγ、Adaphostin、Adarotene、Adxanthromycin A、气丝菌素
1、气丝菌素16、气丝菌素41、气丝菌素45、气丝菌素50、气丝菌素55、Ajulemic acid、Alchemix、Aldifen、α-倒捻子素、α-甲基肾上腺素、α-甲基去甲肾上腺素、A-盾叶鬼臼素、阿托霉素A、阿托霉素B、阿托霉素C、阿托霉素D、阿托霉素、Alvimopan水合物、盐酸Alvocidib、Amamistatin A、Amamistatin B、苦龙苷、Amelubant、Amidox、Aminocandin、氨酚喹、三水阿莫西林、盐酸氨柔比星、黄柏苷H、Anguillosporal、阿尼芬净、Ankinomycin、Annamycin、Annulin C、抗霉素A11、抗霉素A12、抗霉素A13、抗霉素A14、抗霉素A15、抗霉素A16、Apicularen A、Apicularen B、芹菜素、Apomine、盐酸阿扑吗啡、阿比朵尔、盐酸阿布他明、阿福特罗酒石酸盐、Artepillin C、盐酸阿佐昔芬、阿扑西林、酒饼簕碱、酒饼簕碱、Atraric acid、阿伏瑞林、阿昔替罗、Azaresveratrol、阿扎毒素、Azepinostatin、黄芩黄素、黄芩苷、Balhimycin、巴柳氮二钠、Banoxantrone、Bazedoxifene醋酸盐、Bazedoxifene盐酸盐、Bedoradrine硫酸盐、Benadrostin、贝那米星A、贝那米星B、Benastatin A、Benastatin B、Benastatin C、Benastatin D、苯溴马隆、贝瑞福林、贝芦匹泮马来酸盐、β-倒捻子素、Biemnidin、鸡豆黄素、Bioxalomycinα1、Bioxalomycinα2、Bismuth次水杨酸盐、双酚、Bix、比折来新、Bogorol A、Brandisianin A、Brandisianin B、Brandisianin C、Brasilicardin A、短叶苏木酚羧酸、黑面神素A、黑面神素B、Bromotopsentin、丁咯地尔吡哆磷酸盐、盐酸丁丙诺啡、醋酸布舍瑞林、紫铆因、Buteranol、环丁笄吗喃、酒石酸环丁笄吗喃、Calebin A、CalocoumarinA、Caloporoside D、Caloporoside E、Caloporoside F、钙感光蛋白A、钙感光蛋白B、钙感光蛋白C、钙感光蛋白D、钙感光蛋白I、茵陈新、
Capsazepine、Carbazomadurin A、Carbazomadurin B、卡贝缩宫素、卡比多巴、Carmoterol盐酸盐、醋酸卡泊芬净、Cassigalol A、头孢替考、头孢哌酮钠、头孢匹胺钠、头孢罗齐、头孢罗齐一水合物、醋酸西曲瑞克、毛壳色菌素A、Chafuroside、氯荭草素A、氯荭草素B、Chondramide A、Chondramide B、Chondramide C、Cinnatriacetin A、Cinnatriacetin B、顺式-6-姜烯酚、Citpressine I、柠檬小单孢菌抗生素类-α、柠檬小单孢菌抗生素类-η、Citrusinine-I、Clausenamine A、考布他汀A-1、考布他汀A-2、考布他汀A-3、考布他汀B-1、考布他汀B-2、考布他汀B-3、考布他汀B-4、考布他汀D-1、考布他汀D-2、
Complestatin、松柏醇、Conophylline、棒状杆菌素、己可可碱、克立米星C、克罗奈汀、盐酸克罗奈汀、Curtisian A、Curtisian B、Curtisian D、氯化矢车菊甙元一水合物、
Cyclocommunol、Cycloproparadicicol、环可可碱酰胺A、环己氯噻嗪、贯众素、Cytogenin、Cytosporone B、Cytotrienin I、Cytotrienin II、Dactylocycline A、Dactylocycline B、达 拉 根、Dalbavancin、Damunacantal、Daphnodorin A、Daphnodorin B、Daphnodorin C((-)-对映体)、达布非酮、甲磺酸达布非酮、柔红霉素、Daurichromenic acid、
Davidigenin、脱乙酰基盐酸莫西赛利、Decaplanin、没食子酸癸酯、Deferasirox、去氢姜油酮、翠雀素、地诺帕明、Deoxymulundocandin、Dersalazine、Desacetylravidomycin N-氧化物、去谷胃泌素氨基丁三醇、地洛瑞林、醋酸去氨加压素、Desvenlafaxine琥珀酸盐、地塞比诺、 右 啡 烷、Dexylosylbenanomycin A、D-Fluviabactin、Diazaphilonic acid、Diazepinomicin、Dieckol、双氟尼酸、D1受体激动剂、二氢燕麦属苏氨酰胺D、双氢石榴紫红素B、二氢和厚朴酚B、二氢雷洛昔芬、地来洛尔、盐酸地来洛尔、Dinapsoline、
Dinoxyline、Dioncoquinone A、Dioncoquinone B、Dipotassium gossypolate、盐酸多巴酚丁胺、磷酸多巴酚丁胺、多培沙明、盐酸多培沙明、多司马酯、盐酸阿霉素、阿霉素、吗啉基、DoxoTam 12、盐酸多西环素、屈大麻酚、屈昔多巴、多卡米星B1、多卡米星B2、多卡米星C1、多卡米星C2、多卡米星、Dynemicin A、Dynemicin C、益康唑磺基水杨酸盐、依考匹泮、海鞘素1560、海鞘素722、海鞘素729、海鞘素736、海鞘素745、海鞘素757、海鞘素770、海鞘素
875、艾特咔林、依度曲肽钇、依鲁麦布、乙氟司特、Elansolid C1、依达西米贝、鞣花酸-4-没食子酸酯、醋酸羟哔咔唑、艾赛布可、艾曲泊帕乙醇胺、布洛芬、依那扎群、乙诺司特、恩他卡朋、ent-雌素三醇、Epidoxoform、表没食子儿茶精-3-棓酸酯、盐酸表柔比星、依利色林、延胡索酸依利色林、甲磺酸依利色林、Epocarbazolin A、Epocarbazolin B、伊泊替罗、氢溴酸依地佐辛、Erabulenol A、Erabulenol B、伊瑞霉素、雌(甾)四醇、雌二醇、雌三醇、艾他洛西钠、酚磺乙胺、炔雌醇、棓酸乙酯、鬼臼乙叉甙、Eurotinone、Euxanthone、依维米星、脑复清、依泽替米贝、法度咪定盐酸盐、Feglymycin、甲磺酸非诺多潘、盐酸非诺特罗、非达米星、非德沙班、Fluostatin A、Fluostatin B、臭白蓬草定1、臭白蓬草定2、
Folipastatin、Formobactin、富 马酸 福莫 特罗、磷巴 胺、Frederine、氟 维司 群、Furaquinocin A、Furaquinocin B、Fusacandin A、Fusacandin B、Fusidienol、
Galactomycin I、Galactomycin II、盐酸加柔比星、加洛他滨、藤黄酸、γ-倒捻子素、γ-生育三烯酸、加尼瑞克、醋酸加尼瑞克、Garvalone C、Garveatin E、Garveatin F、染料木黄酮-7-磷酸盐、Gigantol、Gilvusmycin、Glucopiericidinol A1、Glucopiericidinol A2、Gludopa、Glycothiohexideα、戈舍瑞林、榴菌素B、Griseusin C、Hatomarubigin A、Hatomarubigin B、Hatomarubigin C、Hatomarubigin D、Hayumicin A、Hayumicin B、Hayumicin C1、Hayumicin C2、Hayumicin D、Heliquinomycin、Helvecardin A、
Helvecardin B、Hericenal A、Hericenal B、Hericenal C、Hidrosmin、组氨瑞林、醋酸组氨瑞林、Hongoq uercin A、Hongoquercin B、和厚朴酚二环氧化物、和厚朴酚二环氧化物、人血管紧张素II、氢吗啡酮甲基碘化物、Hymenistatin 1、海皮丁、金丝桃素、金丝桃苷、淫羊藿甙、盐酸伊达比星、伊屈诺昔、艾芬地尔、咪唑并吖啶酮、英环奈德、茚达特罗、
Indanocine、Integracin A、Integracin B、Integracin C、Integramycin、Integrastatin A、Integrastatin B、茚托利辛、氯碘羟喹、碘二氟尼柳、碘柔红霉素苯腙(p)、碘必利(123I)、Ioxipride、伊鲁司特、伊鲁司特钠、Irciniastatin A、Irciniastatin B、伊沙马多、异破故纸酮、Isodoxorubicin、Iso-iantheran A、异甘草素、盐酸异莫泮、Isoquine、Isovanihuperzine A、Jadomycin B、Jasplakinolide、Kadsuphilin C、Kaitocephalin、Kampanol A、Kampanol B、Kanglemycin A、KapurimycinA1、Kapurimycin A3、Kapurimycin A3、Kehokorin D、Kehokorin E、Kigamicin A、Kigamicin B、Kigamicin C、Kigamicin D、Kigamicin E、Kigamicinone、Kistamicin A、Klainetin A、Klainetin B、Kodaistatin A、Kodaistatin B、Kodaistatin C、Kodaistatin D、Korupensamine A、Korupensamine B、Korupensamine C、Korupensamine D、Kosinostatin、盐酸拉贝洛尔、Laccaridione A、Lactonamycin、Lactosylphenyltrolox、拉地比星、Lamellarinα20-硫酸钠盐、拉米非班、醋酸兰瑞肽、拉索昔芬、拉索昔芬酒石酸盐、拉他头孢钠、L-Chicoric acid、L-多巴胺、Lecirelin、来达醇、醋酸亮丙瑞林、流柔比星、盐酸左旋沙丁胺醇、左旋多巴、左旋多巴
3-O-葡萄糖苷、左旋多巴4-O-葡萄糖苷、酒石酸羟甲左吗南、L-Fluviabactin、闰年霉素B3、闰年霉素B4、甘草素apioside、紫草酸B镁盐、Lobatamide C、Lobatamide F、Loloatin B、Luminacin D、 四 羟 黄 酮、Macrocarpin A、Macrocarpin B、Makaluvamine D、Makaluvamine E、Malonoben、Maltolyl p-coumarate、Mannopeptimycin β、Manzamine F、Marinopyrrole A、Marmelin、马索罗酚、Mastprom、Matteuorienate A、Matteuorienate B、Matteuorienate C、美迪紫檀素、盐酸美左旋多巴、蜂蜜曲菌素、美芦君、酒石酸美芦君、Memno-peptide A、盐酸美他齐诺、美沙拉秦、间羟胺、Methanobactin、没食子酸甲酯、甲基多巴、甲基纳曲酮溴化物、甲酪氨酸、Micacocidin A、Micacocidin B、米卡芬净钠、Michellamine B、麦地拉宁、米莫哌齐、盐酸米诺环素、米泼昔芬、盐酸米托蒽醌、米伐泽醇、莫地卡尼、Mollugin、单羟基乙基芸香苷、吗啡葡糖苷酸、盐酸吗啡、硫酸吗啡、Moxifetin马来 酸 氢 盐、Mumbaistatin、Mureidomycin A、Mureidomycin B、Mureidomycin C、Mureidomycin D、Mureidomycin E、Mureidomycin F、Mureidomycins、麦考酚酸吗乙酯，霉酚酸钠盐、Myrciacitrin I、Myrciacitrin II、Myrciaphenone B、Myriceric acid A、Mytolbilin、Mytolbilin acid、Mytolbilin acid甲基酯、Mytolbilinol、Naamidine A、大麻隆、N-乙酰 基秋水 仙碱、醋 酸那法 瑞林、盐 酸纳布 啡、盐酸 纳呋拉啡、
N-Allylsecoboldine、纳美芬、盐酸纳洛酮、盐酸纳曲酮、Naltr吲哚、Napsamycin A、Napsamycin B、Napsamycin C、Napsamycin D、那地特罗、N-环戊基-tazopsine、奈比卡朋、甲磺酸奈非那韦、奈柔比星、Neparensinol A、Neparensinol B、Neparensinol C、Nerfilin I、尼卡那汀、硝替卡朋、Nocardione A、Nocathiacin I、Nocathiacin III、Nocathiacin IV、NO- 氨 水 杨 酸、Nordamunacantal、Nostocyclopeptide M1、Nothramicin、N-tert butylisoquine、Obelmycin H、Ochromycinone、没食子酸辛酯、奥达匹泮乙酸酯、
O-Demethylchlorothricin、O-Demethylmurrayafoline A、Oenothein B、Okicenone、奥氮平 双 羟 萘 酸 盐、奥 塞 吉 泮、奥 柳 氮 钠、Onjixanthone I、Onjixanthone II、Oolonghomobisflavan A、Oolonghomobisflavan C、奥西那林硫酸盐、Orienticin A、Orienticin B、Orienticin C、Orienticin D、奥他凡星、Orniplabin、Orthosomycin A、Orthosomycin B、Orthosomycin C、Orthosomycin D、Orthosomycin E、Orthosomycin F、Orthosomycin G、Orthosomycin H、奥 舒 替 丁、Oximidine III、盐 酸 羟 甲 唑 啉、Oxymorphazole二盐酸盐、盐酸羟吗啡酮、Oxyphenarsine、奥扎瑞克、Paeciloquinine A、Paeciloquinine D、Paeciloquinone B、Paeciloquinone D、水鬼蕉碱-3，4-环磷酸钠盐、Pannorin、Papuamide A、Papuamide B、Papuamide C、Papuamide D、对乙酰氨 基酚、Parvisporin B、PEG-万古 霉素、Penicillide、盐酸 喷他佐 辛、Pepticinnamin E、Phaffiaol、Phakellistatin 7、Phakellistatin8、Phakellistatin 9、Phenochalasin A、酚妥拉明、Phlorofucofuroeckol、Phomopsichalasin、Phthalascidin、水杨酸毒扁豆碱、四羟反式芪、匹度苯宗、松属素、哌喷昔芬、吡柔比星、匹兹堡化合物B、Platencin、
Platensimycin、Pluraflavin A、Pluraflavin B、Pluraflavin E、PneumocandinA0、Pneumocandin B0、Pneumocandin B02-磷酸盐、Pneumocandin D0、聚磷酸 雌二 醇、Polyketomycin、Popolohuanone E、普那米星A、普那米星B、普那米星D、普那米星E、普那米星FA-1、普那米星FA-2、普那米星FL、普那米星FS((+)-对映体)、普那米星L、普那米星Q、普那米星S、普那米星T1、普那米星T2、普林贝瑞、普罗布考、丙卡特罗盐酸盐半水合物、丙泊酚、没食子酸丙酯、原儿茶酸、原儿茶醛、假金丝桃素、绛红霉素、Pyrindamycin A、Pyrindamycin B、槲皮素-3-O-甲基醚、盐酸喹高利特、Quinobene、rac-Apogossypolone、Rac-托特罗定、盐酸雷洛昔芬、雷莫拉宁A′1、雷莫拉宁A′2、雷莫拉宁A′3、雷莫瑞克、Ravidomycin N-oxide、Rawsonol、Reblastatin、 盐 酸 瑞 普 特 罗、Resobene、
Resorthiomycin、盐酸瑞螺旋霉素、Rhodiocyanoside B、Rhododaurichromanic acid A、利福布汀、利福拉齐、利福克昔、利福平、利福喷汀、利福昔明、Rimoterol氢溴酸盐、磺代酚、Rohitukine、罗替加肽、罗替高汀、罗克吲哚甲磺酸盐、Ruboxyl、Rufigallol、Rumycin 1、Rumycin 2、Russuphelin A、盐酸沙柔比星、Saintopin、Saintopin E、Sakyomicin A、Sakyomicin E、Salazopyridazin、硝酸沙丁胺醇、硫酸沙丁胺醇、柳卡罗酸钠、
Salicylazobenzoic acid、Salicylihalamide A、Salicylihalamide B、
Saliphenylhalamide、沙美特罗、沙美特罗昔萘酸盐、Saloxin、丹参缩酚酸L、山帕曲拉、生血素A、生血 素B、生血素C、生 血素D、Saptomycin D、Sapurimycin、Saricandin、Secoisolariciresinol二葡萄糖 苷、司格列肽、盐酸司 吗酮、Shishijimicin A、
Shishijimicin B、Shishijimicin C、盐酸西贝那德、水飞蓟亭、青藤碱、西维芬、
Siwenmycin、Sootepenseone、Spinorphin、Spinosulfate A、Spinosulfate B、
Spiroximicin、Stachybocin A、Stachybocin B、Stachybocin C、Stachybotrin C、Stachybotrydial、Staplabin、Sterenin A、Sterenin C、Sterenin D、链霉吡咯、琥珀布可、柳氮磺吡啶、Sulphazocine、舒沙利莫德、Symbioimine、Syriacusin A、Syriacusin B、Syriacusin C、Tageflar、Taiwanhomo黄酮A、TAP-多柔比星、盐酸他喷他多、Taramanon A、他唑非隆、Tazopsine、特丁非隆、锝Tc 99m地普奥肽、替考拉宁-A2-1、替考拉宁-A2-2、替考拉宁-A2-3、替考拉宁-A2-3、替考拉宁-A2-5、盐酸替拉凡星、替莫泊芬、替尼泊苷、Tenuifoliside A、Tenuifoliside B、Tenuifoliside C、硫酸特布他林、Terprenin、盐酸四环素、Tetragalloylquinic acid、四氢姜黄色素、四氢棘球白素B、四氢当药醇甙、
Thenorphine、 茶 碱 芦 丁、Thiazinotrienomycin B、Thiazinotrienomycin F、
Thiazinotrienomycin G、Thielavin G、Thielocin B3、胸腺五肽、替吉环素、泰鲁司特、生育三烯酸、Tokaramide A、托卡朋、酒石酸托特罗定、醋酸托泊替康、盐酸托泊替康、Topsentine B1、曲贝替定、反-白藜芦醇、曲索罗地、曲索罗地甲磺酸盐、Trimidox、Triphendiol、曲格列酮、Tubastrine、Tubulysin A、Tubulysin B、Tubulysin C、妥卡雷琐、Tyropeptin A10、Tyropeptin A6、Tyropeptin A9、Tyroservatide、酪氨酸磷酸化抑制剂
47、Uncarinic acid A、Uncarinic acid B、Uncialamycin、戊柔比星、盐酸万古霉素、曲克芦丁、Venorphin、维替新拉亭、Vexibinol、Vialinin B、Vinaxanthone、W肽、Wiedendiol A、Wiedendiol B、Woodorien、富马酸扎莫特罗、黄当归醇E、Xanthofulvin、黄麦格霉素、希帕胺、Yatakemycin、盐酸泽兰多泮、盐酸佐柔比星。

[0624] 含有羟基的适当药物可选自(-)-(2R＊，3R＊，11bS＊)-二氢四苯喹嗪、(-)-(2R＊，＊ ＊3S ，11bR )-二氢四苯喹嗪、(-)-2-(2-溴十六酰)紫杉醇、(-)-4′，5′-二去甲氧基足叶 苦 素、(-)-4 ′- 去 甲 氧 基 足 叶 苦 素、(-)-9-去 氢 加 兰 他 敏 溴 化 物、(-)-Calicheamicinone、(-)-环丙洛尔、(-)-cis-Resorcylide、(-)-Indocarbazostatin ＊ ＊
B、(-)-Kendomycin、(-)-Kolavenol、(-)-沙美特罗、(-)-Subersic acid、(+)-(2R ，3R ，＊ ＊ ＊ ＊
11bS )-二氢四苯喹嗪、(+)-(2R ，3S ，11bR )-二氢四苯喹嗪、(+)-(S)-羟基氯奎宁、(+)-23，24- 二 氢 discodermolide、(+)-Almuheptolide A、(+)-α-Viniferin、
(+)-AzacalanolideA、(+)-dihydrocalanolide A、(+)-埃托啡、(+)-Indocarbazostatin、(+)-艾沙莫坦、(+)-SCH-351448、(+)-索他洛尔、(E)-p-香豆酮基奎尼酸、(R)-阿莫卡兰、(R)-地西拉嗪二盐酸盐、(R)-棉酚、(R)-Sulfinosine、(S)-(+)-Curcuphenol、(S)-阿莫卡兰、(S)-甲基纳曲酮溴化物、(S)-奥拉西坦、(S)-Sulfinosine、(Z)-Indenaprost、[8]-姜酚、[Arg(Me)9]MS-10、[D-Tyr1，Arg(Me)9]MS-10、[D-Tyr1，AzaGly7，Arg(Me)9]MS-10、[D-Tyr1]MS-10、[N-MeIle4]-环孢素、[psi[CH2NH]Tpg4]万古霉素苷元、[Trp19]MS-10、
111In-喷曲肽铟、11-羟基埃坡霉素D、11-氧代-β-乳香酸、13-盐酸脱氧阿霉素、
14α-Lipoyl穿心莲内酯、14β-羟基多西紫杉醇-1，14-丙酮化合物、14β-羟基泰索帝、
14-De甲基防霉红菌素A、14-羟基克拉霉素、14-异丁酰基穿心莲内酯、14-甲氧基美托酮、
14-苯 基 丙 氧 基 美 托 酮、14-特 戊 酰 穿 心 莲 内 酯、15-甲 基 埃 坡 霉 素B、
16-Methyloxazolomycin、17-氨基格尔德霉素、17β-羟基渥曼青霉素、18，19-去氢盐酸丁丙诺啡、18-羟基狗牙花碱、19-O-Demethylscytophycin C、19-O-甲基格尔德霉素、1α，
25-二羟基维生 素D3-23，26-内酯、1α-羟基维生 素D4、1-氧合雷帕霉 素、2，
12-Dimethyleurotinone、21-氨基埃坡霉素B、22-烯-25-氧杂维生素D、22-氧杂骨化三醇、24(S)-Ocotillol、24-脱氧子囊霉素、25-脱水升麻醇-3-O-β-D-木吡喃糖苷、26-氟埃坡霉素、2-氨基芒霉素、2-氨基腺苷类似物A、2′-羟基马特西素、2-甲氧基雌二醇、
2-Methyleurotinone、2 ′- 棕 榈 酰 紫 杉 醇、3，5-二 绿 原 酸、3，7a-Diepialexine、
36-Dihydroisorolliniastatin 1、3- 烯 丙 基 法 尼 醇、3-Bromodiosmetine、
3-Bromodiosmine、3-Chlorodiosmetine、3- 氯 香 叶 木 苷、3- 杀 结 核 菌 素、
3-Epimaxacalcitol、4，6-二烯-Cer、4′，7，8-三羟基异黄酮、41-去甲基高寡霉素B、
44-高寡霉素B、4-氨基水杨酸、4-氯苯基硫代-DADMe-immucillin-A、4-去甲基埃坡霉素B、4-Demethylpenclomedine、4′-乙炔基司他夫定、4-羟基阿托西汀、4″-羟基美伐他汀内酯、4-碘二异丙酚、5(R)-羟基雷公藤内酯、5，4′-Diepiarbekacin、5，6-去氢子囊霉素、
5 ′ -Epiequisetin、5- 乙 基 硫 代 核 糖、5-IodofredericamycinA、5-N- 乙 酰基-15bα-Hydroxyardeemin、5-苯基硫基环尿苷、5-硫杂埃坡霉素、5Z-7-Oxozeaenol、
6α-7-表紫杉醇、6α-氟脱氧胆酸、6-羧基染料木黄酮、6′-Homoneplanocin A、
6-Hydroxyscytophycin B、6-O-mPE G4-Nalbupine、6-O-mPE G5-Nalbuphine、7，
7a-Diepialexine、7-氯犬尿烯酸、7-脱氧紫杉醇、7-甲基茵陈色原酮、8(R)-氟盐酸伊达比星、8 ′，9 ′ -去 氢 壳 二 孢 氯 素、8-羧 基-iso-iantheran A、8-非 洲 豆 蔻 醇、
8-Prenylapigenin、8-Prenylnaringenin、9，11-去氢脱氢皮甾醇17α-丁酸盐、9，9-二氢＊
紫杉醇、9-[18F]氟丙基-(+)-二氢四苯喹嗪、99mTc-c(RGDfK )2HYNIC、9-氨基喜树碱、
9-羟基克立米星A、9-羟基利培酮、A-42867假糖苷、琥珀酸阿巴卡韦、硫酸阿巴卡韦、盐酸阿巴哌酮、阿巴瑞克、Abietaquinone methide、阿比特龙、刺槐素、阿卡地新、阿卡波糖、Acaterin、醋丁洛尔盐酸盐、醋孟南、醋纽拉酸钠盐、阿昔洛韦、阿柔比星、盐酸阿考比芬、盐酸阿考替胺水合物、山油柑酮、ActinoplanoneA、Actinoplanone B、阿库来菌素γ、Acyline、金刚烷基球形三脂酰基鞘鞍醇、Adaphostin、马来酸阿达洛尔、草酸阿达洛尔、阿达罗汀、Adecypenol、阿地米屈、腺苷甲硫氨酸甲苯磺酸盐、Adenophostin A、Adenophostin B、腺苷、Adlupulon、Adxanthromycin A、气丝菌素1、气丝菌素41、气丝菌素45、气丝菌素5、气丝菌素50、气丝菌素55、盐酸阿非替康、Agelasphin517、Agelasphin 564、Aglaiastatin A、Aglaiastatin B、Ajulemic acid、阿巴康唑、阿比茶碱、阿珠溴铵、白环菌素K3、Alchemix、二丙酸别氯地米松、阿库铵氯化物、Aldecalmycin、Aldifen、阿兰西那、阿法骨化醇、Alisamycin、延胡索酸阿利吉仑、Alkasar-18、Allixin、阿莫卡兰、苯甲酸阿格列汀、α-C-半乳糖神经酰胺、α-半乳糖苷基神经酰胺、α-半乳糖神经酰胺-BODIPY、α-乳糖酶基鞘氨醇、α-倒捻子素、α-甲基肾上腺素、α-甲基去甲肾上腺素、A-盾叶鬼臼素、α-吡喃酮I、盐酸阿普非农、盐酸烯丙心安、前列地尔、Altemicidin、Altorhyrtin C、阿托霉素A、阿托霉素B、阿托霉素C、阿托霉素D、阿托霉素、盐酸阿螺旋霉素、阿维莫泮水合物、盐酸阿伏西地、Amamistatin A、Amamistatin B、苦龙苷、氨溴索硝酸盐、氨多索韦、阿洛米松、阿美卢班、盐酸阿米贝隆、Amidox、阿米卡星、Aminocandin、氨来呫诺、Ammocidin A、阿莫地喹、盐酸氨碘洛尔、三水阿莫西林、Amphidinolide E、Amphidinolide T1、Amphinidin A、两性霉素B、氨普那韦、盐酸氨柔比星、黄柏苷H、Amycolamicin、Amycomycin、安南得迈、Andenallene、ANDREA-1、雄诺龙、Anguillosporal、Anguinomycin C、Anguinomycin D、阿尼芬净、Ankinomycin、安那霉素、Annocherimolin、Annulin C、Antheliatin、安肽、安肽-1、安肽-2、安肽-3、Antiflammin-1、Antiflammin-3、抗霉素A11、抗霉素A12、抗霉素A13、抗霉素A14、抗霉素A15、抗霉素A16、阿帕诺生、阿帕西林钠、阿帕齐醌、阿非科林、阿非科林甘氨酸盐、Apicularen A、Apicularen B、芹菜素、盐酸阿拉韦罗、Apomine、盐酸阿扑吗啡、阿立他滨、Aragusterol A、Aragusterol C、Aranorosin、Aranorosinol A、Aranorosinol B、Aranose、阿贝卡星、硫酸阿贝卡星、阿比朵尔、Arborcandin A、Arborcandin B、
Arborcandin C、Arborcandin D、Arborcandin E、Arborcandin F、盐 酸 阿 布 他 明、Archazolid A、Archazolid B、阿福特罗酒石酸盐、金蛛毒素-636、阿莫氯醇马来酸盐、Arisostatin A、Arisugacin A、盐酸阿罗洛尔、ArtepillinC、富马酸阿 替利特、
Arundifungin、盐酸盐阿佐昔芬、Ascosteroside、亚细亚酸、亚细亚皂苷、阿西马多林、阿司利辛B、阿 司利 辛E、阿 扑 西林、Assamicin I、Assamicin II、硫酸 阿司 米 星、Atalaphillidine、Atalaphillinine、硫酸阿扎那韦、阿替洛尔、阿格列净、阿托伐他汀、阿托伐他汀钙、阿托伐他汀-阿利吉仑、阿托西班、阿托伐醌、Atraric acid、阿曲肌醇、AuristatinE、金硫葡糖、Australifungin、Australine、Avicenol A、Aviceq uinone A、Avicin D、Avicin G、阿伏瑞林、阿昔替罗、阿扎胞苷、Azaresveratrol、阿沙霉素SC、阿扎毒素、氮卓斯汀双羟萘酸盐、Azepinostatin、阿奇霉素、阿奇霉素铜络合物、波林菌素、巴弗洛霉素A1、巴弗洛霉素C1、黄芩黄素、黄芩苷、Balhimycin、巴洛沙星、巴洛沙星二水化物、巴柳氮二钠、班布特罗、巴诺蒽醌、包公滕甲素、巴昔巴特、巴芦西班、巴多昔芬醋酸盐、盐酸巴多昔芬、贝特卡令、贝昔帕西、倍氯米松二丙酸盐、贝骨化醇、贝多拉君硫酸盐、贝氟沙通、盐酸苯呋洛尔、贝加司他、Belactin B、盐酸贝洛替康、Benadrostin、贝那米星A、贝那米星B、Benastatin A、Benastatin B、Benastatin C、Benastatin D、贝奈克酯环糊精、Bengazole A、Bengazole B、苯溴马隆、贝拉普罗钠、贝瑞福林、贝芦匹泮马来酸盐、柏伐他汀、盐酸贝西沙星、β-乳酸香、β-倒捻子素、倍他米松丁酸盐丙酸盐、二丙酸倍他米松、β-Sialosyl胆固醇钠盐、盐酸倍他洛尔、盐酸贝凡洛尔、比阿培南、Biemnidin、贝美前列素、氯吡哌醇、氯吡哌醇1-氧化物、比莫西糖、宾氟沙星、倍诺生、鹰嘴豆芽素A、Bioxalomycinα1、
Bioxalomycinα2、Bipranol盐酸盐、Bisabosqual B、Bisabosqual D、次水杨酸铋、富马酸比索洛尔、双酚、双甲苯喘定甲磺酸盐、Bix、比泽来新、博来霉素A2硫酸盐、Bogorol A、铼、Boholmycin、Bolinaquinone、疏螺旋体素、波生坦、Brandisianin A、Brandisianin B、Brandisianin C、Brasilicardin A、Brasilinolide A、Brasilinolide B、布瑞那韦、Breflate、短叶苏木酚羧酸、黑面神素A、黑面神素B、Brivanib、溴夫定、溴topsentin、苔藓抑素1、苔藓抑素10、苔藓抑素11、苔藓抑素12、苔藓抑素13、苔藓抑素9、布地奈德、丁咯地尔吡哆磷酸盐、Bungeolic acid、盐酸丁丙诺啡、醋酸布舍瑞林、Butalactin、紫铆因、Buteranol、布替可特、丁非洛尔、Butorphan、酒石酸布托啡诺、Byssochlamysol、卡巴他赛、Cabin 1、卡屈嗪、盐酸卡屈沙星、柠檬酸咖啡因、Calanolide A、Calanolide B、Calbistrin A、Calbistrin B、Calbistrin C、Calbistrin D、卡泊三醇、骨化三醇、钙样肽1、Calebin A、Calocoumarin A、Caloporoside B、Caloporoside C、Caloporoside D、Caloporoside E、Caloporoside F、Calphostin A、Calphostin B、Calphostin C、Calphostin D、Calphostin I、卡特依道尔钙、Cambrescidin800、Cambrescidin 816、Cambrescidin 830、Cambrescidin
844、卡格列波糖、Campestanol抗坏血酸磷酸盐、Canadensol、Canagliflozin、Candelalide B、Candelalide C、坎格雷洛四钠、Canventol、卡帕诺生、卡培他滨、茵陈色原酮、Caprazamycin A、Caprazamycin B、Caprazamycin C、Caprazamycin E、Caprazamycin F、Capridine β、Capsazepine、卡拉博沙、Carbazomadurin A、Carbazomadurin B、卡贝缩宫素、卡比多巴、卡波佛、Caribaeoside、卡立氨酯、盐酸卡莫特罗、黄果茄甾醇、
Carquinostatin A、卡沙群、盐酸卡替洛尔、Carteramine A、Carvastatin、卡维地洛、醋酸卡泊芬净、Cassigalol A、栗精胺、头孢拉宗钠、头孢卡奈、头孢替考、头孢尼西钠、头孢哌酮钠、硫酸头孢噻利、头孢吡四唑、头孢丙烯、头孢丙烯一水合物、西戈斯韦、Celikalim、盐酸塞利洛尔、Cephalostatin 1、Cephalostatin 2、Cephalostatin 3、Cephalostatin 4、Cephalostatin 7、Cephalostatin 8、Cephalostatin 9、Ceramidastin、脑苷脂A、脑苷脂B、脑苷脂C、脑苷脂D、西立伐他汀钠、蓝肽二乙胺、西替沙星、塞红霉素、醋酸西曲瑞克、Chackol、Chaetoatrosin A、Chafuroside、鹅 去 氧 胆 酸、Chetocin、Chinoin-169、Chloptosin、Chlorazicomycin、氯 融 合 素、氯 龙 胆 霉 素、Chloroorienticin A、Chloroorienticin B、Cholerae Autoinducer-1、甘磷酸胆碱、Chondramide A、Chondramide B、Chondramide C、环索奈德、西氯他宁、西多福韦、西马特罗、西托溴铵、Cinatrin A、Cinatrin B、Cinatrin C 1、Cinatrin C2、Cinnabaramide A、Cinnatriacetin A、
Cinnatriacetin B、西诺西泮、盐酸环丙沙星、环丙吉仑、顺-6-姜烯酚、胞磷胆碱、Citpressine I、Citreamicin-α、Citreamicin-η、Citropeptin、Citrullimycine A、Citrusinine-I、克拉立滨、克拉霉素、Clausenamine A、Clavaric acid、Clavarinone、克拉维酸钾、克拉生坦、克来夫定、盐酸克林霉素、Clitocine、氯苄葡甙、氯法拉滨、
Clopithepin、盐酸氯拉洛尔、青蟹肌醇、Colabomycin A、可来奈胺、Coleophomone B、Colestimide、考福新、考福新daproate盐酸盐、Colletoic acid、Colupulon、考布他汀A-1、考布他汀A-2、考布他汀A-3、考布他汀B-1、考布他汀B-2、考布他汀B-3、考布他汀B-4、考布他汀D-1、考布他汀D-2、Complestatin、Conagenin、松柏醇、Coniosetin、Conocurvone、Conophylline、考替特罗、Contulakin G、11-脱氢皮甾醇17α-丙酸盐、Corynecandin、Cosalane、可司替康、Costatolide、Coumamidine γ1、Coumamidine γ2、粗茎乌头碱A、Crellastatin A、克立米星C、甲磺酸克立那托、克罗奈汀、盐酸克罗奈汀、色满卡 林、Crossoptine A、Crossoptine B、Curtisian A、Curtisian B、Curtisian D、Curvularol、氯化氰定一水合物、Cyclamenol、环扁桃酯、Cyclipostin A、Cyclocommunol、环己二醇、Cyclomarin A、Cyclooctatin、Cycloplatam、Cycloproparadicicol、环孢菌素A、环孢素J、环可可碱酰胺A、Cyclothialidine、Cygalovir、Cypemycin、贯众素、Cystocin、Cystothiazole C、Cystothiazole D、Cystothiazole F、Cytallene、 阿 糖 胞 苷、Cytaramycin、Cytoblastin、细胞松弛素B、Cytochlor、Cytogenin、Cytosporic acid、Cytosporone B、磷酸己烷雌酚、Cytotrienin I、CytotrieninII、Cytotrienin III、Cytotrienin IV、Cytoxazone、DACH-Pt(II、)-二-抗坏血酸盐、达西司他、达替咪星、Dactylfungin A、Dactylfungin B、Dactylocycline A、Dactylocycline B、Dactylorhin B、DADMe-Immucillin-G、DADMe-Immucillin-H、达拉根、达巴凡星、甲磺酸达福普汀、达伐他汀、Damunacantal、达氟沙星、达格列净、Daphnodorin A、Daphnodorin B、Daphnodorin C((-)-对映异构体)、Dapropterin二盐酸盐、达布非酮、甲磺酸达布非酮、达芦那韦、达生他非、达沙替尼、柔红霉素、Daurichromenic acid、Davidigenin、达夫奈肽、去乙酰基盐酸莫西赛利、十氢默诺霉素A、Decaplanin、Decarestrictine C、Decarestrictine D、Decatromicin A、Decatromicin B、地西他滨、前胡醇、癸基棓酸酯、地拉罗司、去铁酮、地夫可特、地磷莫司、醋酸地加瑞克、Dehydelone、去氢多拉司他汀-13、去氢姜油酮、德拉沙星、Delaminomycin A、Delaminomycin B、Delaminomycin C、德莫替康钠、翠雀定、δ-生育酚葡糖苷、地替班特、Demethimmunomycin、Demethomycin、去甲基阿洛氨菌素、去甲基阿斯吲醌B-1、地诺帕明、地纽福索四钠、脱氧肠道菌素、脱氧来洛霉素、Deoxymulundocandin、脱氧野尻霉素、盐酸脱氧司加林、地泼罗酮丙酸酯、德沙拉秦、Desacetyleleutherobin、
Desacetylravidomycin N-氧化物、去乙酰长春碱酰肼、去乙酰长春碱酰肼/叶酸缀合物、去丁基本芴醇、盐酸脱丁基氯氟菲醇、去铁-danoxamine、去铁-nordanoxamine、去
铁-salmycin A、去铁-salmycin B、去铁-salmycin C、去铁-salmycin D、去谷胃泌素氨丁三醇、去异丁酰基环索奈德、地洛瑞林、Demethyleleutherobin、结蛋白-370、醋酸去氨加压素、脱氧埃坡霉素B、脱氧埃坡霉素F、Desoxylaulimalide、地文拉法辛琥珀酸盐、地塞米松、地塞米松beloxil、地塞米松培酯、软脂酸地塞米松、地塞米松磷酸钠、地塞比诺、右艾夫他滨、右啡烷、Dexylosylbenanomycin A、D-Fluviabactin、DHA-紫杉醇、二腺苷四磷酸盐、Diazaphilonic acid、Diazepinomicin、双香豆素、Dictyostatin 1、Didemnin X、Didemnin Y、双脱氧肌苷、Dieckol、Diepoxin-σ、二氟替康、二氟尼柳、双半乳糖二酰甘油、地高辛、Diheteropeptin、D1受体激动剂、二氢燕麦属苏氨酰胺D、Dihydrocostatolide、
Dihydroeponemycin、二氢榴菌素B、Dihydroheptaprenol、二氢和厚朴酚B、二氢异甜菊醇、二氢雷洛昔芬、地来洛尔、盐酸地来洛尔、Dilmapimod、Dimelamol、Dimethandrolone、二甲基姜黄素、di-mPEG5-阿扎那韦、Dinaphine、Dinapsoline、Dinoxyline、Dioncoquinone A、Dioncoquinone B、二氧戊环胸腺嘧啶核苷、盐酸地匹福林、Dipotassium gossypolate、双嘧达莫、双嘧达莫β-环糊精复合物、地夸磷索四钠、地红霉素、Discodermide、
Discodermide醋酸盐、地舍莫来、Disodium cromproxate、Disodium lettusate、Disorazol E1、盐酸多巴酚丁胺、磷酸多巴酚丁胺、多西他赛、二十二醇、二十二烷基西多福韦、多非喹达延胡索酸盐、多拉司他汀13、多培沙明、盐酸多培沙明、多夸司特、多拉克丁、多拉达唑、度维A、多立培南、Dorrigocin A、Dorrigocin B、多司马酯、度维替尼乳酸盐、度氟西泮、度骨化醇、去氧氟尿苷、盐酸多柔比星、多柔比星、吗啉基、DoxoTam12、盐酸多西环素、Dridocainide、屈大麻酚、屈昔多巴、屈昔那韦、DTPA-腺苷酰钴胺素、多卡米星B1、多卡米星B2、多卡米星C1、多卡米星C2、耐久霉素、Dutomycin、Dynemicin A、Dynemicin C、蜕皮甾酮、盐酸依生沙星、依考莫司汀、益康唑磺基水杨酸盐、依考匹泮、艾克前列素、海鞘素1560、海鞘素722、海鞘素729、海鞘素736、海鞘素745、海鞘素757、海鞘素770、海鞘素875、艾特咔林、依度曲肽钇、依非普丁、依鲁麦布、乙氟司特、二十烷基西多福韦、艾西拉滨、Elansolid C1、依达麦布、艾地骨化醇、Eleutherobin、刺木骨甙B、依利罗地、
Elisapterosin B、鞣花酸-4-棓酸酯、依利醋铵、艾洛骨化醇、盐酸依洛替康、艾赛布可、乙他诺隆、艾曲泊帕乙醇胺、艾维雷韦、艾夫他滨、依马卡林、恩贝灵、Emestrin C、大黄素、恩曲他滨、依那吉仑、依那扎群、Enfumafungin、Englerin A、Enigmol、Enkastin(D)、Enkastin AD、Enkastin AE、Enkastin ID、Enkastin IE、Enkastin VD、Enkastin VE、依诺他滨、乙诺司特、Enoloxone、依诺沙星、恩前列素、恩拉生坦、恩氟沙星、恩他卡朋、恩替卡韦、ent-雌三醇、依哌唑胺、依哌唑胺N-氧化物、依培夫定、Epicochlioquinone A、Epidoxoform、表没食子儿茶精-3-棓酸酯、盐酸表柔比星、Epispongiadiol、依利色林、依利色林延胡索酸盐、甲磺酸依利色林、Epocarbazolin A、Epocarbazolin B、Epofolate、Eponemycin、依前列醇钠、埃坡霉素A、埃坡霉素A N-氧化物、埃坡霉素B N-氧化物、埃坡霉素E、Epoxomicin、
Epoxyvibsanin B、伊泊替罗、依他前列素、依普他丁钠、依斯的明酒石酸盐、依他佐辛氢溴化物、Erabulenol A、Erabulenol B、Erectumin A、伊瑞霉素、Eremophyllene A、甲磺酸艾立布林、毛萼乙素B、依立托仑四钠、艾生利特、盐酸艾生利特、厄他培南钠、Eryloside A、Eryloside F、赤藓醇、古柯果素、红霉素、醋硬脂红霉素、红霉素沙那西丁、司丙红霉素、盐酸艾氟沙星、Esculeogenin A、Esculeoside A、盐酸艾司洛尔、艾帕托酯水合物、
Esperatrucin、雌四醇、雌二醇、醋酸雌二醇、雌、雌三醇、艾他洛西钠、酚磺乙胺、碘普罗胺、乙炔基雌二醇、乙基棓酸酯、硫乙基-DADMe-immucillin-A、Ethynylcytidine、艾泼诺酯、依托泊苷、磷酸依托泊甙二钠盐、Eugenodilol、Eugenosedin A、Euphodendroidin D、Eurotinone、Euxanthone、依维米星、依维莫司、依沙替康甲磺酸盐、依昔苯酮、依折麦布、依折麦布葡萄糖醛酸苷，盐酸法度咪定、Faeriefungin A、Faeriefungin B、盐酸泛度沙星、法罗培南medoxomil、法罗培南钠、盐酸法索贝隆、Fattiviracin A1、法维拉韦、Febradinol、非布丙醇、Feglymycin、非诺多泮甲磺酸盐、酚丙喘定、Ferpifosate钠、Ferulinolol、非索罗定延胡索酸盐、盐酸非索非那定、非达米星、非德沙班、非利布韦、Fimbrigal P、盐酸非那沙星、盐酸芬戈莫德、芬罗唑、氟罗沙星、氟氧头孢钠、氟洛普丁、氟尿苷、磷酸氟达拉滨、Fludelone、Flu脱氧葡萄糖(18F)、氟尼缩松、氟诺前列素、醋酸氟轻松、氟吲哚并咔唑A、氟吲哚并咔唑B、氟吲哚并咔唑C、氟腺苷类似物A、Fluostatin A、Fluostatin B、盐酸氟哌噻吨、盐酸氟奋乃静、氟红霉素、糠酸氟替卡松，丙酸氟替卡松、氟伐他汀钠、Fluvirucin B2、臭白蓬草定1、臭白蓬草定2、亚叶酸、Folipastatin、磺达肝素钠、Formamicin、福美坦、Formobactin、Formosyn A、富马酸福莫特罗、盐酸呋咯地辛、磷巴胺、Fosteabine钠水合物、Frederine、褐藻素、福多司坦、呋拉迪克丁成分A3、呋拉迪克丁成分A4、氟维司群、Fumagalone、Furaquinocin A、Furaquinocin B、Fusacandin A、Fusacandin B、Fuscoside B、夫西地酸钠银、Fusidienol、加波沙多、Gabusectin、Gabusectinmethylester、钆布醇、钆考酸三钠盐、钆美利醇、Gadoterate meglumine、钆特醇、Galactomycin I、Galactomycin II、半乳糖基乳糖、盐酸加莫司汀、氢漠酸加兰他敏，盐酸加柔比星、加洛他滨、藤黄酸、γ-倒捻子素、γ-生育三烯酸、更昔洛韦、反油酸更昔洛韦，更昔洛韦单磷酸盐、更昔洛韦钠、加奈霉素α、加奈霉素β、神经节苷脂GM1、加尼瑞克、醋酸加尼瑞克、Ganoderic acid X、加雷沙星甲磺酸盐、Garomefrine盐酸盐、Garvalone C、Garveatin E、Garveatin F、加替沙星、吉西他滨、吉西他滨反油酸盐、吉美前列素、吉米沙星甲磺酸盐、京尼平、染料木黄酮-7-磷酸盐、Gigantol、Gilatide、Gilvusmycin、吉美嘧啶、Girodazole、Glaucocalyxin A、格 来 色 林、格 仑 伐 他 汀、Glidobactin PF-1、Glucarolactam potassium、Glucolanomycin、Glucolipsin A、Glucolipsin B、Glucopiericidinol A1、
Glucopiericidinol A2、硫 酸 氨 基 葡 萄 糖、Gludopa、葡 膦 酰 胺、Glycopin、Glycothiohexideα、甘草酸、Gomphostenin、Goodyeroside A、Goodyeroside B、戈雷拉肽、戈舍瑞林、榴菌素B、盐酸格帕沙星、Griseusin C、Halistatin 1、Halistatin 2、
Halistatin 3、丙酸卤倍他索、盐酸卤泛群、氢溴酸卤夫酮、卤米松、醋酸卤泼尼松、Halovir A、Halovir B、Halovir C、Halovir D、Halovir E、Halxazone、Haperforine B1、
Hatomamicin、Hatomarubigin A、Hatomarubigin B、Hatomarubigin C、Hatomarubigin D、Hattalin、Hayumicin A、Hayumicin B、Hayumicin C1、Hayumicin C2、Hayumicin D、Hederacolchiside E、Heliquinomycin、Helvecardin A、Helvecardin B、辛胺醇AMP酰胺化物、Hericenal A、Hericenal B、Hericenal C、十六烷基西多福韦、六癸基氧丙基-西多福韦、六氟骨化三醇、Hidrosmin、Himastatin、组氨瑞林、醋酸组氨瑞林、Hongoquercin A、Hongoquercin B、和厚朴酚二环氧化物、人血管紧张素II、透明质酸钠、醋丙氢可的松、氢吗啡酮methiodide、Hydrostatin A、Hydroxyakalone、羟基氯硫酸奎宁、羟基枝三烯菌素A、羟基枝三烯菌素B、Hydroxyphoslactomycin B、盐酸羟嗪、Hymenistatin 1、海皮丁、金丝桃素、金丝桃苷、Hypocholamide、Hypocholaride、富马酸伊布利特、淫羊藿甙、醋酸艾替班特、盐酸伊达比星、艾地苯醌、伊屈西那、伊屈诺昔、艾芬地尔、伊拉曲肽、伊利帕西、伊洛达普、伊洛前列素、咪唑并吖啶酮、亚胺培南、Immunosine、英普他派、英环奈德、茚达特罗、Indanaprost(S)、Indanocine、硫酸茚地那韦、吲哚美辛-辛伐他汀、Indynaprost、丁烯英酯、Inophyllum B、Inophyllum P、异 丙 肌 苷 醇、Integracide A、Integracide B、Integracin A、Integracin B、Integracin C、Integramycin、Integrastatin A、
Integrastatin B、茚托利辛、碘比醇、碘克沙醇、碘氯羟基奎宁、碘二氟尼柳、碘柔红霉素苯腙(p)、碘拉醇、碘海醇、碘必利(123I)、碘美普尔、碘帕醇、碘喷托、碘普罗胺、碘赛特、碘曲仑、碘佛醇、碘昔仑、Ioxipride、异丙托溴铵、伊鲁司特、伊鲁司特钠、Irciniastatin A、Irciniastatin B、盐酸伊立替康、伊罗夫文、伊沙马多、硫酸异帕米星、异破故纸酮、Isodoxorubicin、Isoeleutherobin A、Isofagomine 酒 石 酸 盐、Isofloxythepin、Isohomohalichondrin B、Iso-iantheran A、异甘草素、盐酸异莫泮、Isoquine、5-单硝酸异山 梨 醇 酯、Isospongiadiol、Isovanihuperzine A、Isoxazoledehydelone、
Isoxazolefludelone、伊伐他汀钙、伊曲奈德、伊沙匹隆、Jadomycin B、Janthinomycin A、Janthinomycin B、Janthinomycin C、Jasplakinolide、Jorumycin、Kadsuphilin C、Kahalalide F、Kaitocephalin、Kampanol A、Kampanol B、卡那霉素、Kanglemycin A、Kansuinin B、κ-芋 螺 毒 素 P VIIA、Kapurimycin A1、Kapurimycin A3、Karalicin、Karnamicin B1、Katanosin A、Katanosin B、Kehokorin D、Kehokorin E、Khafrefungin、几夫 碱、Kigamicin A、Kigamicin B、Kigamicin C、Kigamicin D、Kigamicin E、
Kigamicinone、Kijimicin、Kinsenoside、Kistamicin A、Klainetin A、Klainetin B、Kobifuranone B、Kobiin、Kodaistatin A、Kodaistatin B、Kodaistatin C、Kodaistatin D、Korupensamine A、Korupensamine B、Korupensamine C、Korupensamine D、
Kosinostatin、Kuehneromycin A、Kurasoin B、Kynostatin-227、Kynostatin-272、Labedipinedilol A、Labedipinedilol B、盐酸拉贝洛尔、拉雷地米、Laccaridione A、Lactonamycin、Lactosylphenyltrolox、 拉 柔 比 星、 拉 加 肽、Laherradurin、Lamellarinα20-硫酸钠盐、拉米非班、拉米夫定、兰地洛尔、醋酸兰瑞肽、羊毛硫肽、拉罗他赛二水合物、拉西那韦、拉索昔芬、拉索昔芬酒石酸盐、Lasonolide A、拉氧头孢钠、拉坦前列素、Latrunculin S、Lavanduquinocin、L-Chicoric acid、L-Dopamide、Lecirelin、来达醇、Leinamycin、Lemuteporphin、盐酸来那培南、盐酸来那培南水合物、Leptofuranin A、Leptofuranin B、Lersivirine、Lestaurtinib、醋酸亮丙瑞林、流柔比星、Leustroducsin A、Leustroducsin B、Leustroducsin C、Leustroducsin H、盐酸左旋沙丁胺醇，盐酸左倍他洛尔，盐酸左布诺洛尔、左旋多巴、左旋多巴3-O-葡糖苷、左旋多巴4-O-葡糖苷、左羟丙哌嗪、左氧氟沙星、左那氟沙星精氨酸盐、左奈必洛尔、左啡诺酒石酸盐、来沙骨化醇、L-Fluviabactin、L-组氨醇、Liblomycin、甘草-皂苷C2、利非西呱、利脉前列素、利那拉生、利诺普丁、闰年霉素B3、闰年霉素B4、甘草素apioside、利索茶碱、紫草酸B镁盐、
Lobatamide C、Lobatamide F、Lobophorin A、Lobophorin B、洛布卡韦、Lodenafil、洛德腺苷、Loloatin B、盐酸洛美沙星、洛美曲索、Longestin、洛匹那韦、劳拉西泮、氯甲西泮、氯诺昔康、氯沙坦、氯沙坦钾、氯西加酮、氯替泼诺碳酸乙酯、洛伐他汀、洛索立宾、L-苏糖醇神经酰胺、L-苏-C6-吡啶-神经酰胺-溴化物、芦贝鲁唑、本芴醇、Luminacin D、蛇麻酮、勒托替康、四羟黄酮、Lu-Tex二(葡糖酸盐)、Lysobactin，盐酸马布特罗、Macquarimycin B、Macrocarpin A、Macrocarpin B、Macrolactine M、羟基积雪草酸、羟基积雪草苷、
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Muraminomicin H、Muraminomicin I、Muraminomicin Z1、Muraminomicin Z2、
Muraminomicin Z3、Muraminomicin Z4、胞壁酰二肽C、Mureidomycin A、Mureidomycin B、Mureidomycin C、Mureidomycin D、Mureidomycin E、Mureidomycin F、Mureidomycins、Mycalamide A、Mycestericin E、Mycolactone A、Mycolactone B、麦考酚酸吗乙酯、霉酚酸钠 盐、Myrciacitrin I、Myrciacitrin II、Myrciaphenone B、Myriceric acid A、Mytolbilin、Mytolbilin acid、Mytolbilin acid甲基酯、Mytolbilinol、N4-十六烷基-dC-AZT、N-9-氧杂癸基-6-甲基-DGJ、Naamidine A、大麻隆、N-乙酰基秋水仙碱、N-Acetylsperamycin A1、N-Acetylsperamycin A1B、N-Acetylsperamycin A2、那氟沙星、纳多洛尔、醋酸那法瑞林、萘哌地尔、Nafuredin、Nafuredin-γ、Nagstatin、盐酸纳布啡、盐酸纳呋拉啡、N-Allylsecoboldine、纳美芬、盐酸纳洛酮、盐酸纳曲酮、Naltrindole、那米替康、Napsamycin A、Napsamycin B、Napsamycin C、Napsamycin D、那地特罗、那罗帕西、那尿苷、N-环戊基-tazopsine、奈比卡朋、奈必洛尔、耐克曲星、奈达唑嗪、奈非那韦甲磺酸盐、奈利伐坦、奈拉滨、奈米非肽ditriflutate、奈诺沙星、奈柔比星、Neocimicigenoside A、Neocimicigenoside B、Neolaulimalide、新霉素B-精氨酸缀合物、新霉素-吖啶、奈帕度坦、Neparensinol A、Neparensinol B、Neparensinol C、Nerfilin I、Neristatin 1、奈司布韦、硫酸奈替米星、奈替夫定、Neu5Ac2en、Ngercheumicin A、Ngercheumicin B、N-蜡醇、尼卡那汀，盐酸尼非卡兰、尼来前列素β环糊精包合物、Nipradolol、硝替卡朋、
Nitropravastatin、N-壬基-脱氧galactojirimycin、Nocardione A、Nocathiacin I、Nocathiacin II、Nocathiacin III、Nocathiacin IV、N-辛基-β-valienamine、NO-氢化可的松、Noladin ether、NO-美沙拉秦、Nooglutil、Noraristeromycin、Nordamunacantal、诺氟沙星、琥诺沙星、盐酸诺托生琼、Nostocyclopeptide M1、Nothramicin、NO-熊脱氧胆酸、N-视黄酰基-D-葡糖胺、N-叔丁基异奎宁、Nubiotic 2、Nutlin-2、Obelmycin H、奥拉地洛、奥拉地洛单乙基马来酸盐、奥贝胆酸、Ochromycinone、Ocimumoside A、Ocimumoside B、Octacosamicin A、Octacosamicin B、奥曲肽醋酸盐、辛基棓酸酯、醋酸奥达匹泮、O-Demethylchlorothricin、O-Demethylmurrayafoline A、奥地帕西、Oenothein B、氧氟沙星、Okicenone、奥拉沙星、奥拉沙星甲磺酸盐、奥氮平双羟萘酸盐、奥塞吉泮、齐墩果酸、油酰基-L-缬氨醇酰胺、奥沙拉秦钠、奥马洛韦、奥拉布林、盐酸奥拉布林、Onjixanthone I、Onjixanthone II、Onnamide A、Oolonghomobisflavan A、Oolonghomobisflavan C、OPC-17083、Opiorphin、盐酸奥匹哌醇、奥比沙星、硫酸间羟异丙肾上腺素、Orienticin A、Orienticin B、Orienticin C、Orienticin D、奥他凡星、Orniplabin、奥诺前列素、奥他赛、Orthosomycin A、Orthosomycin B、Orthosomycin C、Orthosomycin D、Orthosomycin E、Orthosomycin F、Orthosomycin G、Orthosomycin H、奥培米芬、奥舒替丁、氧杂螺A、氧杂螺B、氧杂zepam、氧杂zofurin、奥环孢素、Oximidine III、奥拉西坦、氧托溴铵、Oxolide、盐酸氧烯洛尔、盐酸羟甲唑啉、Oxymethacyl、Oxymorphazole二盐酸盐、盐酸羟吗啡酮、Oxynor、Oxyphenarsine、奥 扎 瑞 克、奥 泽 沙 星、Pachastrissamine、Pachymedusa dacnicolor色 氨 肽 -1、Paciforgine、紫 杉 醇、紫 杉 醇 ceribate、Paecil氨 基l、Paeciloquinine A、Paeciloq uinine D、Paeciloq uinone B、Paeciloq uinone D、帕非洛尔、Palau′胺、帕地霉素B、帕利那韦、棕榈羟乙酰胺、帕吡莫德、帕马奎苷、水鬼蕉碱磷酸二钠、水鬼蕉碱-3，4-环磷酸钠盐、帕尼培南、Pannorin、泛硫乙胺、Papuamide A、Papuamide B、Papuamide C、Papuamide D、帕喹莫德、对乙酰氨基酚、Parasin I、帕立骨化醇、帕地洛半富马酸盐、巴龙霉素、Parvisporin B、Patellazole A、Patellazole B、Patellazole C、帕妥匹隆、保洛霉素、保洛霉素A2、保洛霉素B、保洛霉素C、保洛霉素D、保洛霉素E、保洛霉素F、帕珠沙星、帕珠沙星甲磺酸盐、培氟沙星、PEG40000-紫杉醇、PEG5000-紫杉醇、PEG-缀合的喜树碱、PEG-万古霉素、吡利曲索、Peloruside A、Penasterol、硫酸喷布洛尔、喷昔洛韦、Penicillide、盐酸喷他佐辛、喷司他丁、培洛霉素、Pepticinnamin E、培拉米韦、
Percyquinnin、哌氰嗪、紫苏子醇、奋乃静、Persin、Petrosaspongiolide M、PG-喜树碱、Phaffiaol、Phakellistatin 7、Phakellistatin 8、Phakellistatin 9、Phaseolinone、Phenochalasin A、苯 丙 香 豆 素、酚 妥 拉 明 甲 磺 酸 盐、Philinopside A、
Phlorofucofuroeckol、Phomactin A、Phomactin B、Phomoidride A、Phomopsichalasin、Phorboxazole A、Phorboxazole B、乙磷硫胆碱、Phthalascidin、水杨酸毒扁豆碱、四羟反式茋、富马酸吡库特罗、匹度苯宗、吡美莫司、匹米前列素、吲哚洛尔、松醇、松属素、哌喷昔芬、哌泊塞嗪、吡柔比星、盐酸吡布特罗、吡诺克辛、吡咯司特、Pironetin、吡罗昔康、匹兹堡化 合 物 B、Pladienolide A、Pladienolide B、Pladienolide C、Pladienolide D、Pladienolide E、Plantagoside、Platencin、Platensimycin、普劳诺托、普来曲塞、普利肽新、Pluraflavin A、Pluraflavin B、Pluraflavin E、Plusbacin A1、Plusbacin A2、Plusbacin A3、Plusbacin A4、Plusbacin B1、Plusbacin B2、Plusbacin B3、Plusbacin B4、Pneumocandin A0、Pneumocandin B0、Pneumocandin B02-磷 酸 盐、Pneumocandin D0、Podophyllotoxin、多雌二醇磷酸盐、Polyketomycin，聚合物结合的人白细胞弹性蛋白酶抑制剂、泊那司他、Popolohuanone E、泊沙康唑、泊西唑利德、信筒子酸钾、普那米星A、普那米星B、普那米星D、普那米星E、普那米星FA-1、普那米星FA-2、普那米星FL、普那米星FS((+)-对映体)、普那米星L、普那米星Q、普那米星S、普那米星T1、普那米星T2、普拉沙星、普拉睾酮、泼尼卡酯、泼尼松龙、醋酸泼尼松龙、泼尼松龙法尼酸酯、泼尼松、Prefolic A、沛马沙星、盐酸沛马沙星、Preussin、普林贝瑞、丙索替诺、链阳菌素IA、链阳菌素IIA、Proamipide、Probestin、普罗布考、丙卡特罗盐酸半水合物、Prolylmeridamycin、盐酸普罗帕酮、Propeptin T、丙泊酚，盐酸普萘洛尔、丙基棓酸酯、Prostanit、Prostatin、Prostratin、原儿茶酸、原儿茶醛、普索洛尔、普卢利沙星，盐酸普卢利沙星、普卢利沙星去铁胺、盐酸伪麻黄碱、假金丝桃素、假霉菌素A′、假霉菌素B′、绛红霉素、Purvalanol A、Pycnanthuquinone A、Pycnanthuquinone B、Pyloricidin B、Pyridavone、Pyrindamycin A、Pyrindamycin B、Pyripyropene A、Pyripyropene B、Pyripyropene C、Pyripyropene D、吡咯孢素A、Quartromicin A1、Quartromicin A2、Quartromicin A3、Quartromicin D1、Quartromicin D2、Quartromicin D3、槲皮素-3-O-甲基醚、富马酸喹硫平、盐酸喹高莱、奎尼丁、Quinobene、Quinoxapeptin C、奎奴普丁甲磺酸盐、rac-Apogossypolone、Rac-托特罗定、雷法贝隆、盐酸雷洛昔芬、雷替曲塞、雷尿苷、Rameswaralide、雷莫拉宁A′1、雷莫拉宁A′2、雷莫拉宁A′3、雷莫瑞克、雷莫司汀、雷诺嗪、雷帕霉素、Ravidomycin N-氧化物、Rawsonol、雷珠培南、瑞巴派特枸橼酸铋四甲基乙二胺、Reblastatin、瑞加诺生、瑞米吉仑甲磺酸盐、瑞前列醇、Remogliflozin依碳酸盐、Repandiol、盐酸瑞普特罗、Resobene、Resorthiomycin、瑞他莫林、盐酸瑞螺旋霉素、瑞伐托酯、Reveromycin A、Rhodiocyanoside A、Rhodiocyanoside B、Rhododaurichromanic acid A、红链霉素A、红链霉素B、利巴韦林、顺式-利巴韦林二十烯酸酯、反式-利巴韦林二十烯酸酯、利巴韦林反油酸酯、利巴韦林油酸酯、利福布汀、利福拉齐、利福克昔、利福平、利福喷汀、利福昔明、利马卡林半水化物、利美索龙、Rimoterol氢溴化物、磺代酚、利替培南酯、利托那韦、卡巴拉汀酒石酸盐、利文前列素、Rocagloic acid、罗库溴铵、罗氟奈德、罗氟奈德棕榈酸盐、Rohitukine、罗他霉素、Rolliniastatin 1、罗莫肽、罗喹美克、罗沙前列醇钠、细胞周期蛋白依赖激酶、Roselipin
1A、Roselipin 1B、Roselipin 2A、Roselipin 2B、Rostafuroxine、瑞舒伐他汀钙、瑞舒伐他汀钠、罗替加肽、罗替高汀、罗沙替丁柠檬酸铋、罗克吲哚甲磺酸盐、罗红霉素、Rubiginone A1、Rubiginone A2、Rubiginone B1、Rubiginone C1、芦比替康、Ruboxyl、Rufigallol、芦氟沙星葡糖酸盐，盐酸芦氟沙星、Rumycin1、Rumycin 2、Russuphelin A，盐酸沙柔比星、沙芬戈、Saintopin、Saintopin E、Saishin N、Sakyomicin A、Sakyomicin E、Salazopyridazin、Salbostatin、硝酸沙丁胺醇、硫酸沙丁胺醇、柳卡罗酸钠盐、Salicylazo苯甲酸、
Salicylihalamide A、Salicylihalamide B、Salinamide A、Salinosporamide A、
Saliphenylhalamide、沙美特罗、沙美特罗昔萘酸酯、Saloxin、丹参缩酚酸L、Samaderine X、山帕曲拉、山费曲南、山费曲南环庚塞、山费曲南钠、生血素A、生血素B、生血素C、生血素D、沙帕他滨、Saptomycin D、Sapurimycin、沙奎那韦、沙奎那韦甲磺酸盐、肌植醇A、肌植醇B、Saricandin、Saussureamine D、Saussureamine E、S氮杂环丁烷-A、司考匹司特延胡索酸盐、东莨菪碱、Scyphostatin、司骨化醇、Secobatzelline A、Secobatzelline B、Secoisolariciresinol diglucoside、Securioside A、Securioside B、司格列肽、司拉克丁、Selank、塞洛诺生、塞美司他、生度米星、盐酸司吗酮、西奥骨化醇、司普立糖、Sergliflozin依 碳 酸 盐、Serofendic acid、Sessiloside、Setamycin、司 他 秦 多、Shepherdin、Shishijimicin A、Shishijimicin B、Shishijimicin C、
Sialosylcholesterol-α钠Salt、西班米星，盐酸西贝那德、Sibiskoside、枸橼酸西地那非、西洛多新、西腾西平、，次水飞蓟素、西莫他赛、辛伐他汀、青藤碱、西他沙星水合物、二氢谷甾醇抗坏血酸基磷酸酯、西维芬、Siwenmycin、西佐喃、异菝葜皂甙元、Socorromycin、色甘酸钠、羟丁酸钠，盐酸索拉贝隆，盐酸索培卡诺、索地诺生、Sootepenseone、Soraprazan、Sorbicillactone A、索立夫定、so-辛伐他汀-6-酮、盐酸索他洛尔、司帕沙星、
Sparoxomycin A1、Sparoxomycin A2、Sperabillin A、Sperabillin B、Sperabillin C、Sperabillin D、Sphingofungin F、Spinorphin、Spinosulfate A、Spinosulfate B、Spirocardin A、Spirocardin B、Spiroximicin、Spiruchostatin A、Spiruchostatin B、Spisulosine、Spongiadiol、Spongistatin 1、Spongistatin 3、Spongistatin 4、
Spongistatin 5、Spongistatin 6、Spongistatin 7、Spongistatin 8、Spongistatin9、Sporeamicin A、Sporeamicin B、乳酸司夸胺、角鲨抑素I、Stachybocin A、Stachybocin B、Stachybocin C、Stachybotrin C、Stachybotrydial、Staplabin、Starrhizin、司他夫定、Stelleramacrin A、Stelleramacrin B、Sterenin A、Sterenin C、Sterenin D、链霉素、Streptopyrrole、Styloguanidine、Suberosenol A、琥珀布可、舒更葡糖钠、柳氮磺吡啶、Sulfinosine、Sulfircin C、 硫 培 南、 硫 培 南 etzadroxil、Sulphazocine、
Sulphoquinovosyldiacylglycerol、硫前列酮、硫鲁司特、向日葵胰蛋白酶抑制剂-1、甲磺司特、马来酸舒罗吖啶、舒沙利莫德、Swiftiapregnene、Symbioimine、Synadenol、Synguanol、Syriacusin A、Syriacusin B、Syriacusin C、Syzygiol、他卡西醇、他卡培南匹伏、Taccalonolide E、他克莫司、他氟前列素、Tageflar、Taiwanhomo黄酮A、Takanawaene A、Takanawaene B、Takanawaene C、他利贝隆、盐酸他利贝隆、他奈坦、Tamandarin A、Tamandarin B，盐酸他莫利嗪、坦螺旋霉素、TAP-多柔比星、盐酸他喷他多、Taramanon A、他喹莫德、Taurohyo脱氧胆酸、互变霉素、Taxuyunnanine、他唑非隆、Tazopsine、替比培南、替比培南cilexetyl、替比培南匹伏、特丁非隆、替卡诺生、锝Tc 99m地普奥肽、替考拉宁-A2-1、替考拉宁-A2-2、替考拉宁-A2-3、替考拉宁-A2-5、盐酸替拉凡星、替比夫定、替利那韦、替利霉素、盐酸替马沙星、替马西泮、替莫泊芬、Tempol、坦西莫司、替莫肽、替尼达普、替 尼 泊 苷、替 诺 昔 康、Tenuifoliside A、Tenuifoliside B、Tenuifoliside C、Tenuifoliside D、硫酸特布他林、特斯的明酒石酸盐、特非那定、特立氟胺、特拉吉仑、特拉廷、Terprenin、Terreulactone A、Terreulactone B、Terreulactone C、Terreulactone D，盐酸特他洛尔、替司他赛、睾酮葡糖苷、二十四基西多福韦，盐酸四环素、Tetrafibricin、Tetragalloylquinic acid、四氢可的索、四氢姜黄色素、Tetrahydroechinocandin B、Tetrahydroswertianolin、四 羟 基 醌、Tetromycin A、Tetromycin B、替 曲 硫 定、Texenomycin A、替扎他滨、替唑生坦、替唑生坦二钠、Thenorphine、Theopederin D、Theoperidin E、茶碱芦丁、嗜热菌杀酵母素、Thiamet-G、甲砜霉素、Thiarubrine E、Thiarubrine F、Thiarubrine G、Thiarubrine H、Thiazinotrienomycin B、
Thiazinotrienomycin F、Thiazinotrienomycin G、Thiazohalostatin、Thielavin G、Thielocin B3、Thiofedrine、Thiomarinol、Thiomarinol B、Thiomarinol C、Thiomarinol D、Thiomarinol E、Thiomarinol F、Thioviridamide、Thioxamycin、Thrazarine、
Thymallene、Thymectacin、胸腺五肽、替旦柏沙，盐酸替诺洛尔、替吉环素、盐酸替利洛尔、噻吗洛尔、马来酸噻吗洛尔、泰鲁司特、替拉那韦、替奎苷、替索骨化酯、丁酸替可的松丙酸盐、托波力农、妥布霉素、生育三烯酸、Tokaramide A、托卡朋、托洛沙酮、托特罗定酒石酸盐、托伐坦、Tolytoxin、蕃茄素、托美洛韦、托那博沙、盐酸托匹生琼、醋酸托泊替康、盐酸托泊替康、Topovale、Topsentine B1、托西他滨、妥利唑胺、托多司他、托氟沙星、托西酸托舒沙星、曲贝替定、曲地卡胺、反-白藜芦醇、Trantinterol盐酸、曲伏前列素、曲索罗地、曲索罗地去铁胺、曲卡君、富马酸曲西利特、曲前列尼尔二乙醇胺、曲罗尼尔钠、曲安奈德丙酮化合物、己曲安奈德、Trichodimerol、曲古霉素A、曲古抑菌素D、Triciferol、曲西立滨、磷酸曲西立滨、曲氟尿苷、曲洛司坦、曲美孕酮、Trimidox、曲莫前列素、Triphendiol、Tripterin、雷公藤内酯、曲格列酮、曲伐沙星、曲伐沙星水合物、盐酸曲伐沙星甲磺酸盐、曲伐 沙 星 甲 磺 酸 盐、曲 沙 他 滨、Tsukubamycin A、Tubastrine、Tubelactomicin A、Tuberactomycin B、Tuberactomycin D、Tuberactomycin E、Tubingensin B、Tubulysin A、Tubulysin B、Tubulysin C、妥卡雷琐、促吞噬肽、妥拉霉素A、妥拉霉素B，盐酸妥洛特罗、Turbostatin 1、Turbostatin 2、Turbostatin 3、Turbostatin 4、Tyropeptin A10、Tyropeptin A6、Tyropeptin A9、Tyroservatide、酪氨酸磷酸化抑制剂47、乌苯美司、Ukrain、尤利沙星、Uncarinic acid A、Uncarinic acid B、Uncialamycin、乌诺前列酮、乌诺前列酮异丙基酯、熊脱氧胆酸、Ustilipid A、Ustilipid B、Ustilipid C、Uvalol、伐地美生、盐酸缬更昔洛韦、伐奈莫林、Valonomycin A、伐洛他滨、戊柔比星、盐酸万古霉素、Vancoresmycin、Vanidipinedilol、Vaninolol、Variapeptin、维布沙星、曲克芦丁、马来酸维吖啶、维司曲格、Venorphin、Vermisporin、盐酸维那卡兰、维替新拉亭、Vexibinol、Vialinin B、Vicenistatin、Vinaxanthone、长春地辛、硫酸长春磷汀、长春西醇、
Vinylamycin、维喹达星、Viramidine盐酸、Viranamycin-A、Viranamycin-B、粘液菌素、Vitilevuamide、伏环孢素、伏格列波糖、氟利色林、伏普丁、伏利拉辛、W肽、Wiedendiol A、Wiedendiol B、Woodorien、富马酸扎莫特罗、黄当归醇E、Xanthofulvin、黄麦格霉素、Xenovulene A、希帕胺、Xylocydine、Yatakemycin、育亨宾、盐酸扎波沙星、Zahavin B、扎西他 滨、Zampanolide、扎 那 米 韦、占 吉 仑、Zaragozic acid D3、盐 酸 泽 兰 多 泮、Z-Eleutherobin、泽那司他、齐多夫定、Zilascorb(2H)、齐帕特罗、唑南帕奈、盐酸佐柔比星、三盐酸佐舒喹达、唑罗莫司、丙酸佐替卡松、盐酸珠氯噻醇。

[0625] 适当的含羧基的药物可选自：(-)-Subersic acid、(+)-脱氧对羧基苯甲醚、(+)-Hemipalmitoylcarnitinium、(+)-吲哚布芬、(+)-SCH-351448、(E)-p-香豆酮基奎尼酸、(Z)-Indenaprost、[111In-DTPA-Pro1，Tyr4] 铃 蟾 肽、[90Y]-DOTAGA- 物 质 P、[psi[CH2NH]Tpg4] 万 古 霉 素 糖 苷、111In- 喷 曲 肽、11- 酮 -β- 乳 香 酸、15-Methoxypinusolidic acid、1-甲基-D-色氨酸、3，5-二绿原酸、3-MATIDA、3-O-乙酰基齐墩果酸，4-氨基水杨酸、6α-氟熊脱氧胆酸、6-羧基染料木黄酮、7-氯犬尿烯酸、8-羧＊
基-iso-iantheran A、99mTc-c(RGDfK )2HYNIC、A-42867假糖苷配基、醋氯芬酸、阿西美辛、醋纽拉酸钠盐、乙酰基-11-酮-β-乳香酸、乙酰基-β-乳香酸、乙酰基半胱氨酸、Achimillic Acids、阿昔莫司、阿扎司特、阿伐斯汀、阿克他利、阿达帕林、阿达罗汀、腺苷甲硫氨酸甲苯磺酸盐、Adxanthromycin A、Ajulemic acid、阿拉普利、Aladapcin、阿格列扎、阿利维A酸、阿明洛芬、阿格列汀苯甲酸盐、α-亚麻酸、α硫辛酸、α-甲基色氨酸、前列地尔、Altemicidin、Alutacenoic acid B、阿维莫泮水合物、阿米谷胺、氨奈普汀、氨基己酸、盐酸氨基戊酮酸、氨来呫诺、三水阿莫西林、两性霉素b、安拉罗汀、阿那白滞素、
Antiflammin-1、Antiflammin-2、Antiflammin-3、阿帕西林钠，盐酸阿拉韦罗、阿加曲班一水合物、精美司那、Artelinate、Artepillin C、青蒿琥酯、Arundifungin、Ascosteroside、亚细亚酸、阿司匹林、阿扑西林、Assamicin I、Assamicin II、阿他卢仑、阿托伐他汀、阿托伐他汀钙、阿曲生坦、阿沙霉素SC、壬二酸、Azepinostatin、阿齐沙坦、Azoxybacilin、氨曲南、氨曲南L-赖氨酸、Azumamide E、巴氯芬、巴弗洛霉素C1、黄芩苷、Balhimycin、巴洛沙星、巴洛沙星二水合物、巴柳氮二钠、巴麦斯汀水合物、Belactosin A、Belactosin C、贝那米星A、贝那米星B、Benastatin A、Benastatin B、盐酸贝那普利、Benthocyanin A、贝他斯汀苯磺酸盐、贝前列素钠、盐酸贝西沙星、β-乳香酸、β-羟基β-甲基丁酸盐、倍他米隆、β-Sialosyl胆固醇钠盐、贝韦立马、贝沙罗汀、苯扎贝特、比阿培南、比拉斯汀、比莫西糖、宾达利、宾氟沙星、二苯基-茚满酮A、Boc-Belactosin A、疏螺体素、Brasilicardin A、Brasilinolide A、布美诺肽、云实素羧酸、布西拉明、布美他尼、Bungeolic acid、丁丙诺啡半己二酸酯、丁丙诺啡-Val-氨基甲酸酯、布替布芬、布酰胺半琥珠酸酯、Butyzamide、Cabin 1、盐酸卡屈沙星、Calbistrin A、Calbistrin B、Calbistrin C、Calbistrin D、钙样肽1、钙样肽2、Caloporoside B、Caloporoside C、Caloporoside D、Caloporoside E、Caloporoside F、Calpinactam、卡特利多钙、Camprofen、坎地沙坦、坎沙曲、坎沙曲拉、盐酸坎磷酰胺、坎利酸钾、Caprazamycin A、Caprazamycin B、Caprazamycin C、Caprazamycin E、Caprazamycin F、卡托普利、卡比多巴、盐酸卡莫昔罗、卡洛芬、头孢克洛、头孢氨苄一水合物、头孢拉宗钠、头孢卡奈、头孢达肟、头孢地尼、头孢替考、头孢克肟、盐酸头孢替林水合物、盐酸头孢甲肟、头孢米诺钠、头孢地秦、头孢尼西钠、头孢哌酮钠、硫酸头孢噻利、盐酸头孢替安、头孢西丁、头孢咪唑钠、头孢匹胺钠、头孢丙烯、头孢丙烯一水合物、Ceftaroline fosamil醋酸、头孢他啶、头孢布烯、头孢比普、头孢呋辛、西那普利、西立伐他汀钠、蓝肽二乙胺、西替沙星，盐酸西替利嗪、鹅去氧胆酸、Chinoin-169、苯丁酸氮芥、Chloroorienticin A、Chloroorienticin B、胆碱非诺贝特、Choline thioctate、Chrolactomycin、西司他丁钠、西拉普利、西仑吉肽、西洛司特、西鲁瑞韦、西那西呱、西鲁司特、Cinatrin A、Cinatrin B、Cinatrin C1、Cinatrin C2、Cinatrin C3、Cinnatriacetin A、Cinnatriacetin B、环丙贝特、盐酸环丙沙星、Circinamide、Cispentacin、Citrullimycine A、Clavaric acid、克拉维酸钾、克利贝特、硫酸氯吡格雷、Colletoic acid、Complestatin、Conagenin、Cosalane、肌酸磷酸盐、Cyclocreatine、Cycloplatam、Cyclothialidine、Cytomodulin、Cytosporic acid、达比加群、达格鲁曲、达拉根、达巴凡星、盐酸达奈加肽、达氟沙星、达雷那新、达芦生坦、Daurichromenic acid、达夫奈肽、Decahydromoenomycin A、Decaplanin、Decatromicin A、Decatromicin B、地拉罗司、德拉沙星，盐酸地拉普利、地替班特、脱氧来洛霉素、脱氧负霉素、德沙拉秦、脱乙酰基长春碱酰肼/叶酸缀合物、去铁-danoxamine、去
铁-nordanoxamine、去谷胃泌素氨丁三醇、结蛋白-370、右布洛芬、右布洛芬赖氨酸、右酮洛芬、右酮洛芬胆碱、右酮洛芬D，L-赖氨酸、右酮洛芬赖氨酸、右酮洛芬葡甲胺、右酮洛芬氨丁三醇、右氯谷胺、右培美酸、右(旋)的-环丙贝特、Dexylosylbenanomycin A、双醋瑞因、Diazaphilonic acid、Di-Calciphor、地芬诺辛、二氟尼柳、二氢燕麦属苏氨酰胺D、二氢榴菌素B、二氢异甜菊醇、二氢硫辛酸、Disalazine、Disila-贝沙罗汀、Disodium
cromproxate、Disodium lettusate、多夸司特、多立培南、Dormitroban、Dorrigocin A、Dorrigocin B、屈昔多巴、DTPA-腺苷酰钴胺素、耐久霉素、Dynemicin A、依卡倍钠、盐酸依生沙星、益康唑磺基水杨酸盐、依地酸、依度曲肽钇、乙氟利嗪，盐酸依氟鸟氨酸、Eglumetad水合物、Elansolid C1、艾罗非班、弹性蛋白酶抑制剂B、弹性蛋白酶抑制剂C、艾赛布可、艾曲泊帕乙醇胺、艾维雷韦、恩利卡生、马来酸依那普利、硝酸依那普利、依那普利拉、Enfumafungin、Enkastin(D)、Enkastin AD、Enkastin AE、Enkastin ID、Enkastin IE、Enkastin VD、Enkastin VE、Enoloxone、依诺沙星、恩拉生坦、恩氟沙星、依帕司他、Epidioxymanadic acid A、Epidioxymanadic acid B、Epithalon、Epofolate、依前列醇钠、Epostatin、爱普列特、依普罗沙坦甲磺酸盐、伊泊替罗、依他前列素、依普他丁钠、依斯的明酒石酸盐、依替巴肽、厄多司坦、伊瑞霉素、厄他培南钠、厄罗他非、Eryloside F、盐酸艾氟沙星、艾那莫德、依他尼酸、艾他洛西钠、依托度酸、依维甲酸、依凡坦帕、依维米星、依昔舒林、依折麦布葡萄糖醛酸苷、盐酸泛度沙星、Faranoxi、法格列扎、法罗培南钠、盐酸法索贝隆、非布司他、Feglymycin、联苯乙酸、联苯乙酸赖氨酸盐、芬布芬、非索非那定盐酸、非德沙班、盐酸非那沙星、氟罗沙星、Flobufen、氟氧头孢钠、氟诺前列素、氟诺洛芬、氟比洛芬、氟伐他汀钠、亚叶酸、磺达肝素钠、磷柳酸、夫雷非班、呋塞米、福多司坦、Furprofen、G1肽、Gabadur、加巴喷丁、加巴喷汀酯、Gabusectin、钆贝酸葡胺、钆布醇、钆考酸三钠盐、钆登酯、钆美利醇、马根维显溶液、Gadoterate meglumine、钆特醇、藤黄酸、Gamendazole、γ-亚麻酸、加奈霉素α、加奈霉素β、神经节苷脂GM1、Ganoderic acid X、加雷沙星甲磺酸盐、Gastrazole、加替沙星、吉非罗齐、吉米沙星甲磺酸盐、吉莫曲拉、Gilatide、吉马替康、吉立拉地、格拉莫德、Glucarolactam potassium、Gludopa、谷胱苷肽单乙基酯、谷胱苷肽单异丙基酯、甘氨酸-脯氨酸-美法仑、Glycopin、甘草酸、戈洛莫德、Goodyeroside B、戈雷拉肽、盐 酸 格 帕 沙 星、GS-143、Haterumadioxin A、Haterumadioxin B、Helvecardin A、Helvecardin B、Heptelidic acid Chlorohydrin、Hericenal A、Hericenal B、Hericenal C、Homoindanomycin、Hongoquercin A、Hongoquercin B、人血管紧张素II、透明质酸钠、Hydrostatin A、布洛芬、醋酸艾替班特、艾芬净喷、伊屈普利、伊非曲班、艾尔帕曲、伊洛前列素、咪达普利、盐酸咪达普利、伊格列扎、亚胺培南、Indanaprost(S)、Indanomycin、英格列扎、吲哚布芬、吲哚-3-丙酸、吲哚美辛、吲哚美辛氨丁三醇、Indoxam、Indynaprost、伊诺加群、异丙肌苷醇、碘二氟尼柳、Iodofiltic acid-[123I]、碘硬脂酸、伊鲁司特、伊鲁司特钠、伊沙司坦、Isobongkrekic acid、异维A酸、伊伐他汀钙、伊曲谷胺、Kaitocephalin、Kanglemycin A、Kapurimycin A1、Kapurimycin A3、酮洛芬、酮洛芬赖氨酸、酮咯酸、酮咯酸氨丁三醇、Khafrefungin、Kijimicin、Kistamicin A、L-4-氧杂赖氨酸、拉雷地米、Lamectacin、拉米非班、羊毛硫肽、醋酸拉帕司他、醋酸拉雷佐肽、拉罗匹仑、拉氧头孢钠、L-Chicoric acid、盐酸来那培南、盐酸来那培南水合物、盐酸左卡巴斯汀、二盐酸左西替利嗪、左旋-环丙贝特、左旋多巴、左旋多巴3-O-葡萄糖苷、左旋多巴4-O--葡萄糖苷、左氧氟沙星、左那氟沙星精氨酸盐、L-Homothiocitrulline、利考非隆、甘草-皂苷C2、利多司他、利脉前列素、利马西克、亚油酸18:2w6-顺，9-顺、利诺曲班、林替曲特、Lipohexin、赖诺普利、琥珀酸锂、紫草酸B镁盐、Loloatin B、盐酸洛美沙星、洛美曲索、Longestin、氯尼达明、氯碳头孢水合物、氯谷胺、洛曲非班、氯昔谷胺、L-Simexonyl高半胱氨酸、L-硫瓜氨酸、芦比前列酮、芦米考昔、Lu-Tex双(葡萄糖酸盐)、赖氨酸化的-白桦酮酸、赖氨酸乙酰基水杨酸脂、Macrocarpin B、羟基积雪草酸、Maracenin A1、Maracenin A2、Maracenin B1、Maracenin B2、Maracenin C1、Maracenin C2、Maracenin D1、Maracenin D2、马波沙星、山楂 酸、Matristatin A1、Matristatin A2、Matteuorienate A、Matteuorienate B、Matteuorienate C、甲溴苯宁、美兰纳坦、甲芬那酸、美拉加群、Memno-肽A、美普他酚-Val-氨基甲酸酯、美罗培南、Mersacidin、美沙拉秦、美替辛德葡萄糖醛酸酯、
Methanobactin、 甲 氨 喋 呤、Methoxatin、 甲 基 多 巴、Methylenolactocin、
Methylhomoindanomycin、Metiapril、甲酪氨酸、Micacocidin A、Micacocidin B、米达福太、维生素B水溶性叶绿素、米力农乳酸盐、Minerval、米吡曲班、Mispyric acid、
Mixanpril、默诺霉素A氯化物铋盐，盐酸莫昔普利、莫昔普利拉、莫苯唑酸、木鳖子皂苷Ic、Monamidocin、油酸单乙醇胺、孟鲁司特钠、吗啡葡糖苷酸、盐酸莫西沙星、Mumbaistatin、莫匹罗星、莫格列扎、Muraminomicin A、Muraminomicin B、Muraminomicin C、Muraminomicin D、Muraminomicin E1、Muraminomicin E2、Muraminomicin F、Muraminomicin G、
Muraminomicin H、Muraminomicin I、Muraminomicin Z1、Muraminomicin Z2、
Muraminomicin Z3、Muraminomicin Z4、Mureidomycin A、Mureidomycin B、
MureidomycinC、Mureidomycin D、Mureidomycin E、Mureidomycin F、Mureidomycins、Mycaperoxide A、Mycaperoxide B、Mycestericin E、麦考酚酸钠、Myriceric acid A、Mytolbilin acid、那氟沙星、盐酸那法格雷、盐酸那法格雷半水合物、Nagstatin、萘吡莫司、奈沙加群、Napsamycin A、Napsamycin B、Napsamycin C、Napsamycin D、那格列奈、那格列扎、奈波替奈、奈诺沙星、Neu5Ac2en、烟酸、Niglizin、尼来前列素β环糊精包合物、Nooglutil、诺氟沙星、琥诺沙星、Obeticholic acid、Octacosamicin A、Octacosamicin B、O-Demethylchlorothricin、氧氟沙星、奥拉沙星、奥拉沙星甲磺酸盐、奥氮平双羟萘酸盐、齐墩果酸、奥美沙坦、盐酸奥洛他定、奥沙拉秦钠、奥马曲拉、Onnamide A、OPC-17083、Opiorphin、奥比沙星、Oreganic acid、Orienticin A、Orienticin B、Orienticin C、Orienticin D、奥他凡星、Orniplabin、奥司他韦羧化物、Ovothiol A、Ovothiol B、Ovothiol C、氧杂氯丙嗪、奥格列扎、奥谷胱甘肽钠、羟吗啡酮-Val-氨基甲酸酯、Oxynor，盐酸奥扎格雷、奥泽沙星、帕替麦布、帕度泊芬、Paeciloquinone B、Paeciloquinone D、帕地霉素B、帕拉罗汀、帕尼培南、对乙酰氨基酚I、十八碳四烯酸、保洛霉素、保洛霉素A2、保洛霉素B、保洛霉素C、保洛霉素D、保洛霉素E、保洛霉素F、帕珠沙星、帕珠沙星甲磺酸盐、培氟沙星、PEG-万古霉素、Pelagiomicin C、培格列扎、吡利曲索、培维A、Penasterol、青霉胺、培拉米韦、培哚普利、PG-喜树碱、Phomallenic acid C、Phomoidride A、Phomoidride B、Phosphinic cyclocreatine、Phosphosalsalate、水杨酸毒扁豆碱、哌巴昔嗪、匹多莫德、Piraxostat、吡咯他尼、吡诺克辛、吡洛芬、匹伐加宾、马来酸匹克生琼、Plakotenin、Platencin、Platensimycin、普来曲塞、Pluraflavin E、Plusbacin A1、Plusbacin A2、Plusbacin A3、Plusbacin A4、Plusbacin B1、Plusbacin B2、Plusbacin B3、Plusbacin B4、Polyalthidin、泊米沙坦、泊那司他、Poststatin、PPI17-24、普那米星A、普那米星B、普那米星D、普那米星E、普那米星FA-1、普那米星FA-2、普那米星FL、普那米星FS((+)-对映异构体)、普那米星L、普那米星Q、普那米星S、普那米星T1、普那米星T2、普拉沙星、普拉曲沙、普拉洛芬、Prefolic A、普瑞巴林、沛马沙星、盐酸沛马沙星、Prezatide铜醋酸盐、Proamipide、丙磺舒、Probestin、丙环司坦、丙谷胺、丙帕锗、丙泊酚半琥珠酸酯、Prostatin、Prostratin琥珀酸盐、原儿茶酸、原卟啉IX镓(III)复合物、普卢利沙星、盐酸普卢利沙星、甲磺酸普卢利沙星、假霉菌素A′、假霉菌素B′、Pycnanthuquinone A、Pycnanthuquinone B、Pyloricidin B、Pyridazomycin、吡咯孢素A、喹夫拉朋钠、盐酸喹那普利、Quinlukast、雷法贝隆、拉格列扎、雷替曲塞、雷马曲班、雷米普利、雷索司特、雷珠培南、瑞巴派特柠檬酸铋四甲基乙二胺、瑞巴派特L-酒石酸铋四甲基乙二胺、瑞格列奈、Resobene、Reveromycin A、Rhododaurichromanic acid A、利多格雷、罗贝考昔、Rocagloic acid、罗拉格雷、氯马扎利、罗莫肽、罗沙前列醇钠、瑞舒伐他汀钙、瑞舒伐他汀钠、芦氟沙星葡糖酸盐、盐酸芦氟沙星、Rumycin 1、Rumycin 2、Salazopyridazin、柳卡罗酸钠、Salicylazobenzoic acid、S-烯丙基巯基卡托普利、沙米司坦、丹参缩酚酸L、沙米索格雷、山帕曲拉、山费曲南、山费曲南钠、Sapurimycin、盐酸沙格雷酯、Saussureamine A、Saussureamine B、Saussureamine C、Saussureamine D、Saussureamine E、Scabronine G、Scopadulcic acid B、Securioside A、Securioside B、Selank、生度米星、西奥骨化醇、塞曲司特、Serofendic acid、Sessiloside、Shepherdin、Sialosylcholesterol-α钠盐、西他沙星水合物、S-亚硝基卡托普利、S-亚硝基谷胱苷肽、索格列扎、色甘酸钠、羟丁酸钠、索法酮、盐酸索拉贝隆、Sorbicillactone A、司帕沙星、Sphingofungin F、Spinorphin、螺普利、螺前 列素、螺 谷胺、Spiroximicin、角鲨 抑素 I、Stachybocin A、Stachybocin B、Stachybocin C、Staplabin、Starrhizin、Sterenin D、Subtilopentadecanoic acid、琥珀布可、舒福替丁柠檬酸铋、舒更葡糖钠、柳氮磺吡啶、舒林酸、硫培南、硫鲁司特、向日葵胰蛋白酶抑制剂-1、舒沙利莫德、氯苯唑酸葡甲胺、Tageflar、盐酸他谷美特、他利贝隆、盐酸他利贝隆、Talopterin、他托布林、他米巴罗汀、他诺吉群、坦诺司他、TAP-多柔比星、他氟比尔、他吉宁、乙炔化类维生素A、替比培南、替考拉宁-A2-1、替考拉宁-A2-2、替考拉宁-A2-3、替考拉宁-A2-5、盐酸替拉凡星、替美司坦、替米沙坦、盐酸替马沙星、盐酸替莫普利、替莫肽、替诺柳、特波格雷、特斯的明酒石酸盐、富马酸特立卡兰、替格列扎、替托司特、十四烷基硒基乙酸、Tetrafibricin、Tetragalloylquinic acid、四氢化棘球白素B、替曲硫定、替占帕奈、嗜热菌杀酵母素、Thiazohalostatin、Thielavin G、Thielocin、Thielocin B3、Thiofoscarnet、Thioxamycin、Thrazarine、胸腺体液因子γ-2、胸腺五肽、盐酸噻加宾、硫苯司特、替可芦班、盐酸泰拉吉奈、Tiliquinatine、Timodepressin、泰鲁司特、替拉西宁、盐酸替罗非班、Tisartan、Tolfenamic acid、托美丁、Tolrestatin、托莫培南、托氟沙星、托西酸托舒沙星、群多普利、群多普利拉、氨甲环酸、曲尼司特、曲前列尼尔二乙醇胺、曲前列尼尔钠、维A酸、三乙酰基莽草酸、曲古霉素A、三氟柳、Trimexautide、曲莫前列素、Tripterin、Tropesin、曲伐沙星、曲伐沙星水合物、盐酸曲伐沙星甲磺酸盐、曲伐沙星甲磺酸盐、Tubelactomicin A、Tuberactomycin D、Tuberactomycin E、Tubulysin A、Tubulysin B、Tubulysin C、妥卡雷琐、促吞噬肽、Turbinaric acid、Tyroservatide、乌苯美司、尤利沙星、Uncarinic acid A、Uncarinic acid B、乌诺前列酮、熊脱氧胆酸、熊果酸磷酸盐、乌替普利、乌替普利拉、伐地美生、Valonomycin A、丙戊酸半钠、丙戊酸、缬沙坦、盐酸万古霉素、伐瑞拉地、维布沙星、维达洛芬、维夫拉朋、维鲁司特、Vinaxanthone、维喹达星、
Viranamycin-A、粘液菌素、Vitilevuamide、伏利拉辛、W肽、Xanthofulvin、盐酸扎普利、盐酸扎普利拉、盐酸扎波沙星、扎托洛芬、扎那米韦、Zaragozic acid D3、泽那司他、佐芬普利拉、精氨酸佐芬普利拉、佐拉沙坦、唑南帕奈。

[0626] 具有磷酸基团的适当药物可选自Adenophostin A、Adenophostin B、阿曲肌醇、丁咯地尔吡哆磷酸盐、Cytostatin、磷酸氟达拉滨、磷氟康唑、Fosfonochlorin、磷柳酸、磷巴胺、磷喹酮、福他替尼、更昔洛韦单磷酸盐、染料木黄酮-7-磷酸盐、Hydroxyphoslactomycin B、Leustroducsin A、Leustroducsin B、Leustroducsin C、Leustroducsin H、锰福地吡三钠、甲萘氢醌二磷酸钠、磷酸米泼昔芬、单磷酰脂质A、乙磷硫胆碱、Phosphosalsalate、Pneumocandin B02-磷酸盐、他氟泊苷、曲西立滨磷酸盐、熊果酸磷酸盐。

[0627] 具有巯基的适当药物可选自乙酰半胱氨酸、Antileukinate、精美司那、布西拉明、布替可特、卡托普利、二氢硫辛酸、吉莫曲拉、谷胱苷肽单乙基酯、谷胱苷肽单异丙基酯、维生素B水溶性叶绿素、奥马曲拉、Ovothiol A、Ovothiol B、Ovothiol C、青霉胺、瑞马司他、Shepherdin、佐芬普利拉、精氨酸佐芬普利拉。

[0628] 图6显示了包含骨架部分的持久连接的水凝胶的相关部分示意图，其中骨架部分通过临时前药接头与生物活性部分共价连接。超分枝的部分(椭圆形，“Hyp”)包括与临时前药接头(黑色箭头)或者与和骨架部分连接并且另一侧与交联部分连接的间隔物部分(粗黑线)的持久键(白色菱形)。细黑线表示从分枝核心(未显示)延伸出来的基于PEG的聚合链。虚线表示与较大部分(未显示)的连接。

[0629] 图6a显示了临时前药接头与超分枝部分的直接连接，而图6b显示了临时前药接头与超分枝部分的间接连接。在图6b中，临时前药接头与超分枝部分通过间隔物部分(粗灰线)偶联，间隔物部分通过持久键(白色菱形)与临时前药接头连接。药物部分(大白圈)各自通过可生物降解的连接(白色箭头)与临时前药接头偶联。

[0630] 水凝胶的降解

[0631] 根据本发明的水凝胶的降解是多步反应，其中大量的可降解键解离形成水溶或水不溶的降解产物。然而，水不溶降解产物还可包含可降解的键，这样它们能够被解离获得水溶性降解产物。这些水溶性降解产物可包含一个或多个骨架部分。应当理解，释放的骨架部分可以，例如与间隔物或封闭或接头基团或亲和基团和/或前药接头降解产物持久缀合，水溶性降解产物也可包含可降解键。

[0632] 分枝核心、基于PEG的聚合链、超分枝树状部分和与超分枝树状部分连接的部分的结构能够从相应的关于本发明不同水凝胶的描述中推断。应当理解，降解物的结构依赖于本发明所经历降解的水凝胶的类型。

[0633] 根据本发明的水凝胶完全降解后可在溶液中测定骨架部分的总量，在降解过程中，可溶性骨架降解产物的组分可从不溶性水凝胶中分离，并且可以在从本发明水凝胶中释放的其他可溶性降解产物没有干扰的情况下量化。本发明的水凝胶对象可从过量的水或生理渗透压缓冲液中通过沉降或离心分离出来。离心可进行至上清提供至少10％体积的膨胀的本发明水凝胶。所述沉降或离心步骤后，可溶的水凝胶降解产物留在水性上清液中，并且包含一种或多种骨架部分的水溶性降解产物可通过使用适当的分离和/或分析方法分析所述上清液的试样进行检测。

[0634] 优选地，水溶性降解产物可通过0.45μm滤器过滤从水不溶性降解产物中分离，随后水溶性降解产物可在流穿液中找到。水溶性降解产物也可通过离心和过滤步骤的组合从水不溶性降解产物中分离。

[0635] 例如骨架部分可能携带在其他降解产物不具有紫外吸收的波长处具有紫外吸收的基团。所述选择性的紫外吸收基团可以是骨架部分的结构成分，例如酰胺键，或者是通过芳环系统例如吲哚基连接至其反应性官能团而引入骨架部分。

[0636] 图7显示了不同降解产物的示意图。图7a的示范性的降解产物来自携带缀合官能团的可生物降解的水凝胶的降解。从中央的分枝核心 延伸出四条基于PEG的聚合链(细黑线)，其末端连接超分枝树状部分(“Hyp”；椭圆形)。所述超分枝树状部分含有多个持久连接(白色菱形)，其与和骨架部分连接并且另一侧与交联部分连接的间隔物部分(星号)或与缀合物例如亲和配体或螯合基团(黑色椭圆形)连接。虚线表示与较大部分(未
显示)的连接。

[0637] 图7b示范性的降解产物来自携带前药的水凝胶的降解。从中央的分枝核心延伸出四条基于PEG的聚合链(细黑线)，其末端连接超分枝树状部分(“Hyp”；椭圆形)。
所述超分枝树状部分含有多个持久连接，其与和骨架部分连接并且另一侧与交联部分连接的间隔物部分(星号)或与临时前药接头(黑色箭头)连接的间隔物部分(白色矩形)连
接。应当理解，所述间隔物部分是任选的，这取决于本发明水凝胶产物的类型。虚线表示与较大部分(未显示)的连接。

[0638] 应当理解，降解产物的超分枝树状部分包含比图7a和7b中所示更多的与和骨架部分连接、另一侧与交联部分连接的间隔物部分、缀合物或临时前药接头之间的持久连接。

[0639] 可生物降解反应性水凝胶的合成

[0640] 可生物降解反应性水凝胶可通过多种不同方法制备。所述方法描述于例如WO-A2006/003014。基于自由基或离子聚合的一种具体合成方法使用交联大单体或交联单体(所谓的交联剂反应物，携带至少2个可互相连接的官能团)和官能性大单体(所谓的骨
架反应物)。骨架反应物携带至少一个可互相连接的官能团和至少一个不参与聚合步骤的化学官能团。额外的稀释剂单体可以存在或不存在。这些组分的共聚产生了根据本发明的水凝胶，其含有骨架部分提供的反应性官能团。为保证所述反应性官能团在聚合完成后可进行反应，应选择连接聚合的条件使反应性官能团不被修饰。或者，所述反应性官能团可用本领域技术人员已知的可逆的保护基团保护，其在聚合后除去。可用的可互相连接的官能团包括但不限于完全可聚合基团，例如乙烯基、苯乙烯基、丙烯酸酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酰胺和可离子聚合的基团例如环氧丙烷、氮丙啶或环氧乙烷。

[0641] 在另一种制备方法中，根据本发明的可生物降解水凝胶通过化学连接反应产生。或者原料是一种大分子原料，其含有互补性官能团，其可以进行诸如缩合或加成的反应，所述原料是多官能的骨架反应物，包括多个可聚合的官能团。

[0642] 或者，本发明的可生物降解水凝胶可从两种或多种具有互补官能团的大分子原料形成，所述原料可进行例如缩合或加成反应。这些原料之一是交联剂反应物，其具有至少两个同样的可聚合官能团；另一种原料是同多官能或异多官能的骨架反应物，同样包含多个可聚合的官能团。

[0643] 交联剂反应物上的适当可聚合官能团包括末端伯胺和仲胺基、羧酸和衍生物、马来酰亚胺、巯基、羟基和其他α、β不饱和迈克尔受体，例如乙烯基砜。骨架反应物上的适当可聚合官能团包括但不限于伯胺和仲胺基、羧酸和衍生物、马来酰亚胺、巯基、羟基和其他α、β不饱和迈克尔受体，例如乙烯基砜。

[0644] 如果交联剂反应物上的可聚合官能团根据骨架的可聚合官能团进行较低的化学计量使用，则所得本发明的可生物降解水凝胶是具有与骨架结构(即骨架部分)连接的游离反应官能团的反应性的可生物降解水凝胶。

[0645] 水凝胶前药的合成

[0646] 本发明的水凝胶前药可通过本领域已知的常规方法从本发明的反应性的可生物降解水凝胶或修饰的反应性的可生物降解水凝胶制备。本领域技术人员知晓若干途径。例如，上述与生物活性部分共价结合的前药接头可与已部分或全部具有或不具有活性部分的本发明水凝胶的反应性官能团反应。

[0647] 任选地，前药接头可首先与生物活性部分缀合，所得生物活性部分-前药接头缀合物可随后与可生物降解水凝胶的反应性官能团反应。或者，前药接头的一个反应性官能团活化后，接头-水凝胶缀合物可与所述生物活性部分在第二反应步骤中接触，生物活性部分和水凝胶束缚的前药接头结合后，过量的生物活性部分(例如过量的药物)可通过洗涤和过滤除去。尽管根据本发明的水凝胶的孔径较大，生物活性部分仍然通过其上存在的适当的化学官能团与前药接头上的第二化学官能团的共价结合而束缚在本发明可生物降解水凝胶内部。

[0648] 优选地，骨架部分提供的反应性官能团和前药接头的化学官能团之间的共价结合是持久键。适当的用于连接前药接头和反应性的可生物降解水凝胶的反应性官能团包括但不限于羧酸和衍生物、碳酸酯和衍生物、羟基、肼、羟胺、马来酸和衍生物、酮、氨基、醛、巯基和二硫化物。

[0649] 制备本发明的前药的优选过程如下：

[0650] 骨架反应物合成的优选原料是4-臂的PEG四胺或8-臂的PEG八胺，PEG反应物分子量范围为2000-10000道尔顿，最优选2000-5000Da。在所述多臂PEG衍生物上，赖氨酸残基依次偶联形成超分枝的骨架反应物。应当理解，偶联步骤中赖氨酸可通过保护基团部分或完全保护，最终骨架反应物也可含有保护性基团。优选的构建模块是双-boc赖氨酸.[0651] 或者，不是依次添加赖氨酸残基，而是可先形成树状聚赖氨酸部分，随后偶联至
4-臂的PEG四胺或8-臂的PEG八胺。期望获得携带32个氨基的骨架反应物，4臂PEG的
各臂上连接7个赖氨酸，或8臂PEG的各臂上连接5个赖氨酸。

[0652] 在另一个实施方案中，所述多臂PEG衍生物是四或八羧基PEG。在该情况下，树状部分可从谷氨酸或天冬氨酸产生，所得的骨架反应物将携带32个羧基。应当理解，所有或部分骨架反应物的反应性官能团可以游离形式、盐形式或与保护基团缀合的形式存在。应当理解，由于实际的原因，骨架反应物每条PEG臂上的赖氨酸数目介于6和7之间，更优选约7。

[0653] 优选的骨架反应物如下所示：

[0654]

[0655] 交联剂反应物的合成从分子量范围为0.2-5kDa的线性PEG开始，更优选0.6-2kDa，其用二羧酸半酯酯化，最优选己二酸或戊二酸。半酯的优选保护基团是苄基。所得的双二羧酸PEG半酯转化成反应性更高的羧基化合物，例如酰氯或活性酯，例如五氟苯基或N-羟基琥珀酰亚胺酯，最优选N-羟基琥珀酰亚胺酯，其优选的结构如下所示：

[0656]

[0657] 其中各m独立地是2-4的整数，并且

[0658] q是3-100的整数。

[0659] 更优选以下结构：

[0660]

[0661] 或者，双-二羧酸PEG半酯可在偶联剂例如DCC或HOBt或PyBOP存在下活化。

[0662] 在另一个实施方案中，骨架反应物携带羧基，相应的交联剂反应物选自含酯的氨基封端的PEG链。

[0663] 骨架反应物和交联剂反应物可使用反相乳液聚合法聚合形成本发明的水凝胶。选择骨架和交联剂的可聚合官能团的化学计量后，将骨架和交联剂溶于DMSO，通过使用机械搅拌器和控制搅拌速度使用具有适当的HLB值的乳化剂(优选Arlacel P135)形成反相乳液。通过加入适当的碱(优选N，N，N‘，N‘-四甲基乙二胺)引发聚合作用。搅拌适当的时间后，通过加入酸(例如乙酸)和水终止反应。收集珠子，洗涤，通过机械筛分根据颗粒尺寸分离。任选地，保护基团可在此阶段去除。

[0664] 在本发明的另一个实施方案中，多官能部分与聚合的反应性的可生物降解水凝胶的反应性官能团偶联以增加反应性官能团的数目，从而增加本发明可生物降解水凝胶的药物负载。所述多官能部分可由赖氨酸、二赖氨酸、三赖氨酸、四赖氨酸、五赖氨酸、六赖氨酸、七赖氨酸或寡聚赖氨酸、低分子量PEI、鸟氨酸、二氨基丁酸的适当取代的衍生物提供。优选地，所述多官能部分是赖氨酸。

[0665] 此外，根据本发明的水凝胶可使用携带同样反应性官能团的间隔物而官能化，例如，可通过偶联异双官能的间隔物例如适当活化的COOH-(EG)6-NH-fmoc并且去除fmoc保护基团，将氨基引入修饰的反应性的可生物降解水凝胶。

[0666] 在一个实施方案中，药物化合物可直接与反应性的可生物降解水凝胶反应形成共价临时连接，产生根据本发明的水凝胶前药。所述药物和本发明可生物降解水凝胶之间的临时连接优选是氨基甲酸酯、酯、酰胺或碳酸酯。

[0667] 在另一个实施方案中，药物化合物首先与间隔物缀合，药物化合物和间隔物之间为共价临时连接，例如氨基甲酸酯、酯、酰胺或碳酸酯连接，随后与反应性的可生物降解水凝胶反应形成本发明的前药。

[0668] 在另一个实施方案中，药物化合物首先与接头缀合，药物化合物和接头之间的连接是共价临时连接，例如氨基甲酸酯、酯、酰胺或碳酸酯连接，随后与反应性的可生物降解水凝胶反应形成本发明的前药。

[0669] 此外，所述根据本发明的可生物降解水凝胶可使用携带不同于本发明可生物降解水凝胶的反应性官能团的间隔物而官能化。例如，马来酰亚胺反应性官能团可通过偶联适当的异双官能间隔物例如Mal-(EG)6-NHS到本发明的可生物降解的水凝胶而引入本发明的水凝胶。所述修饰的反应性的可生物降解水凝胶可进一步与在接头部分上携带反应性巯基的药物接头反应物缀合，形成根据本发明的载体连接的前药。

[0670] 将药物接头缀合物加到官能化的含马来酰亚胺基团的修饰的反应性的可生物降解水凝胶后，所有剩余的反应性官能团用适当的封闭试剂封端，例如巯基乙醇，以防止不需要的副反应。

[0671] 在本发明的一个优选的实施方案中，药物接头缀合物(其中药物部分包含二硫键(-S-S-)，游离巯基与接头部分连接)与马来酰亚胺官能化的水凝胶在室温和4℃之间的温度下反应，更优选在室温下，在pH2-5、优选pH2.5-4.5、更优选pH3.0-4.0的缓冲水溶液中反应。随后，所得的药物-接头-水凝胶缀合物用低分子量的含巯基化合物处理，优选34-500Da的含巯基化合物，最优选巯基乙醇，在室温和4℃之间的温度下，更优选在室温下，在pH2-5、优选pH2.5-4.0、更优选pH2.5-3.5的缓冲水溶液中处理。

[0672] 在本发明的另一个优选的实施方案中，药物接头缀合物(其中药物部分包含二硫键(-S-S-)，马来酰亚胺与接头部分连接)与根据本发明的巯基官能化的水凝胶在室温和4℃之间的温度下反应，更优选在室温下，在pH2-5、优选pH2.5-4.5、更优选pH3.0-4.0的缓冲水溶液中反应。随后，所得的药物-接头-水凝胶缀合物用含有马来酰亚胺基团的低分子量化合物处理，优选100-300Da的含有马来酰亚胺基团的低分子量化合物，例如N-乙基-马来酰亚胺，在室温和4℃之间的温度下，更优选在室温下，在pH2-5、优选pH2.5-4.0、更优选pH2.5-3.5的缓冲水溶液中处理。

[0673] 在本发明的另一个优选的实施方案中，药物接头缀合物(其中游离巯基与接头部分连接)与马来酰亚胺官能化的水凝胶在介于室温和4℃之间的温度下反应，更优选在室温下，在pH5.5-8、优选pH6.5-7.5的缓冲水溶液中反应。随后，所得的药物-接头-水凝胶缀合物用低分子量的含巯基化合物处理，优选34-500Da的含巯基化合物，最优选巯基乙醇，在介于室温和4℃之间的温度下，更优选在室温下，在pH5.5-8、优选pH6.5-7.5的缓冲水溶液中处理。

[0674] 在本发明的另一个优选的实施方案中，药物接头缀合物(其中马来酰亚胺与接头部分连接)与根据本发明的巯基官能化的水凝胶在室温和4℃之间的温度下反应，更优选在室温下，在pH5.5-8、优选pH6.5-7.5的缓冲水溶液中反应。随后，所得的药物-接头-水凝胶缀合物用含有马来酰亚胺基团的低分子量化合物处理，优选100-300Da的含有马来酰亚胺基团的低分子量化合物，例如N-乙基-马来酰亚胺，在介于室温和4℃之间的温度下，更优选在室温下，在pH5.5-8、优选pH6.5-7.5的缓冲水溶液中处理。

[0675] 用于制备本发明的前药的特别优选的方法包括下列步骤：

[0676] (a)将式C(A’-X1)4的化合物与式Hyp’-X2的化合物反应，其中A’-X1代表与Hyp1 2
或其前体结合前的A并且X 是适当的化学官能团，Hyp’-X 代表与A结合前的Hyp或Hyp
2 1
前体，X 是适当的官能团以便与X 反应；

[0677] (b)任选地在一个或多个进一步的步骤中使步骤(a)所得的化合物反应，以产生具有至少4个化学官能团的式C(A-Hyp)4的化合物；

[0678] (c)使步骤(b)所得的至少4个化学官能团与基于聚乙二醇的交联剂前体反应物反应，其中所述交联剂前体反应物用量小于C(A-Hyp)4的官能团总数的化学计量量，产生本发明的水凝胶；

[0679] (d)使步骤(c)的水凝胶骨架中的剩余未反应的反应性官能团(代表本发明的反应性的可生物降解水凝胶所包含的骨架的反应性官能团)与生物活性部分的共价缀合物和临时前药接头反应，或首先使未反应的反应性官能团与临时前药接头反应，随后与生物活性部分反应；

[0680] (e)任选封端剩余的未反应的反应性官能团以产生本发明的前药。

[0681] 具体而言，本发明的水凝胶如下合成：

[0682] 对于整体聚合而言，骨架反应物和交联剂反应物以胺/活性酯为2∶1至1.05∶1的比例混合。

[0683] 将骨架反应物和交联剂反应物一起溶于DMSO获得浓度为5-50g/100mL的溶液，优选7.5-20g/100mL，最优选10-20g/100ml。

[0684] 为进行聚合，向含有交联剂反应物和骨架反应物的DMSO溶液中加入2-10％(体积)的N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(TMEDA)，将混合物振荡1-20秒，静置。混合物在1分钟以内固化。

[0685] 所述本发明的水凝胶优选通过机械的方法粉碎，例如搅拌、挤压、切割挤压或研磨，以及任选的筛分。

[0686] 对于乳液聚合而言，反应混合物由分散相和连续相组成。

[0687] 对于分散相，骨架反应物和交联剂反应物以胺/活性酯比例2∶1至1.05∶1混合，并溶于DMSO获得浓度为5-50g/100mL，优选7.5-20g/100mL，最优选10-20g/100ml的溶液。

[0688] 连续相可以是任何不与DMSO相混溶的溶剂，其是非碱性和疏质子的，显示低于＊ ＊10Pa s的粘度。优选地，该溶剂与DMSO不相混溶，是非碱性和疏质子的，显示低于2Pa s的粘度并且是无毒的。更优选地，所述溶剂是饱和的线性或支链的烃，具有5-10个碳原子。
最优选的溶剂是正庚烷。

[0689] 为在连续相中形成分散相的乳液，在加入分散相之前在连续相中加入乳化剂。乳化剂的量为2-50mg每mL分散相，更优选5-20mg每mL分散相，最优选10mg每mL分散相。

[0690] 乳化剂的HLB值为3-8。优选地，所述乳化剂是山梨醇和脂肪酸的三酯或聚(羟基脂肪酸)-聚(乙二醇)缀合物。更优选地，该乳化剂是聚(羟基-脂肪酸)-聚乙二醇缀合物，具有的线性聚乙二醇的分子量范围为0.5kDa至5kDa，链两端的聚(羟基-脂肪酸)单元的分子量范围为0.5kDa-3kDa。最优选地，所述乳化剂是聚(乙二醇)二聚羟基硬脂酸酯，Cithrol DPHS(Cithrol DPHS，以前称Arlacel P135，Croda International Plc)[0691] 通过用几何形状类似于搅拌器的轴流搅拌叶轮(例如Isojet，Intermig，
Propeller(EKATO Rühr-und Mischtechnik GmbH，德国))搅拌分散相产生小滴，最优选直径为反应器直径的50-90％的Isojet类似物。优选地，搅拌在加入分散相之前开始。搅拌速度为0.6至1.7m/s。分散相在室温下添加，分散相的浓度为总反应体积的2％-70％、优选5-50％、更优选10-40％，最优选20-35％。将分散相、乳化剂和连续相的混合物搅拌5-60分钟后，加入碱开始聚合。

[0692] 将5-10当量(相对于每个形成的酰胺键)的碱加入到分散和连续相的混合物中。所述碱是疏质子的且非亲核的，可溶于分散相中。优选地，所述碱是疏质子且非亲核的，在分散相和DMSO中均溶解良好。更优选地，所述碱是疏质子且非亲核的，在分散相和DMSO中均溶解良好，是胺碱并且是无毒的。最优选的，所述碱是N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(TMEDA)。在碱存在下继续搅拌1-16小时。

[0693] 在搅拌过程中，分散相的小滴变硬，形成本发明的交联的水凝胶珠，其可以收集，并在振动连续筛选机上根据尺寸分级分离，通过75μm和32μm层获得本发明的水凝胶微粒。

[0694] 本发明的可生物降解水凝胶可从上述的制备方法以微粒的形式获得。在本发明的一个优选的实施方案中，所述反应性的可生物降解水凝胶是成形的物质，例如涂层、网孔、支架或微粒。最优选的，所述包含缀合官能团的可生物降解水凝胶或水凝胶连接的药物接头的前药缀合物被制成微粒珠的形式，其可以通过标准注射器皮下或肌内注射施用。所述软珠直径可为1-500微米。优选地，当混悬在等渗水溶液中时，所述包含缀合官能团的可生物降解水凝胶或水凝胶连接的药物接头的前药缀合物的直径为10-100微米，最优选20-100微米，最优选25-80微米。

[0695] 优选地，所述珠状的包含缀合官能团的可生物降解水凝胶或水凝胶连接的药物接头的前药缀合物通过内径小于0.6mm的针头注射施用，优选内径小于0.3mm的针头，更优选内径小于0.25mm的针头，甚至更优选内径小于0.2mm的针头，最优选内径小于0.16mm的针头。

[0696] 应当理解，术语“可通过注射施用”或“可注射的”或“可注射性”是指多种因素的组合，例如施加到含有本发明可生物降解水凝胶的注射器内芯上的特定的力(所述水凝胶在特定的浓度(w/v)和特定的温度下在液体中膨胀)、与所述注射器的出口连接的给定内径的针头，以及从针头挤出特定体积的本发明可生物降解水凝胶所需要的时间。

[0697] 为提供可注射性，室温下，包含在具有直径为4.7mm的内芯的注射器中的，在水中溶胀至至少5％(w/v)、体积为1mL的本发明可生物降解水凝胶可通过施加低于50牛顿的力在10秒内挤出。

[0698] 优选的可注射性是根据本发明的可生物降解水凝胶在水中溶胀至约10％(w/v)的浓度。

[0699] 本发明的另一方面是包含本发明水凝胶前药或其可药用盐和可药用的赋形剂的药物组合物。

[0700] 本发明的又一方面是本发明的水凝胶前药或药物组合物，其作为药物。

[0701] 当根据本发明的水凝胶前药含有一个或多个酸性或碱性基团时，本发明同样包括其相应的可药用或毒理学上可接受的盐，尤其是其可药用的盐。因此，含有酸性基团的根据本发明的水凝胶前药可根据本发明以碱金属盐、碱土金属盐或铵盐使用。所述盐类的更具体的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或与氨或有机胺类形成的盐，例如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸。含有一个或多个碱性基团，即可被质子化的基团的本发明水凝胶可根据本发明以其无机或有机酸加成盐的形式使用。适当的酸的实例包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、新戊酸、二乙基醋酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯丙酸、葡萄糖酸、抗坏血酸、异烟酸、柠檬酸、己二酸以及其他本领域技术人员已知的酸。如果根据本发明的水凝胶前药在分子中同时含有酸性和碱性基团，那么除了上述盐之外，本发明还包括内盐或内铵盐(两性离子)。各自的盐可通过本领域技术人员已知的常规方法获得，例如通过将其在溶剂或分散剂中接触有机或无机酸或碱，或通过与其他盐的阴离子交换或阳离子交换完成。本发明还包括前药的所有这类盐，其由于生理相容性不直接适用于药物，但可以用作例如化学反应或制备可药用盐的中间体。

[0702] 术语“可药用的”表示由诸如EMEA(欧洲)和/或FDA(美国)和/或任何其他国家的管理机构批准可用于动物，优选人。

[0703] “药物组合物”表示一种或多种活性成分以及一种或多种惰性成分，以及任何直接或间接从任意两种或多种成分的组合、络合或聚集产生的产物，或从一种或多种成分的分解产生的，或从一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用产生的产物。因此，本发明的药物组合物包括任何通过混合本发明的化合物和可药用的赋形剂(可药用的载体)制备的组合物。

[0704] 术语“赋形剂”是指与治疗剂一起施用的稀释剂、佐剂或溶媒。所述药用赋形剂可以是无菌液体，例如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些，包括但不限于花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当药物组合物口服施用时，水是优选的赋形剂。当药物组合物通过静脉内施用时，盐水和葡萄糖水溶液是优选的赋形剂。盐水溶液和葡萄糖水溶液和甘油溶液优选用于注射溶液的液体赋形剂。适当的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、甘露醇、海藻糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油、滑石、氯化钠、干燥的脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等等。如果需要，所述组合物还可含有少量的湿润或乳化试剂、pH缓冲剂等，例如醋酸、琥珀酸酯、tris、碳酸酯、磷酸酯、HEPES(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸)、MES(2-(N-吗啉代)乙磺酸)，或可以含有去污剂，例如吐温、泊洛沙姆、CHAPS、聚乙二醇苯基醚或氨基酸，例如甘氨酸、赖氨酸或组氨酸。这些组合物可以是溶液、混悬液、乳液、片剂、丸剂、胶囊、粉末、缓释制剂等形式。所述组合物可用传统的粘合剂和赋形剂例如甘油三酯制成栓剂的形式。口服制剂可包括标准赋形剂，例如药用级别的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。适当的药用赋形剂的实例描述于″Remington′s Pharmaceutical Sciences″，E.W.Martin。所述组合物含有治疗有效量的治疗剂(药物或活性成分)，优选是纯化的形式，以及适量的赋形剂以提供对患者正确给药的剂型。所述制剂应当适合给药的模式。

[0705] 本发明的另一方面是在需要治疗的哺乳动物患者、优选人中治疗、控制、延迟或预防一种或多种病症的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的本发明水凝胶前药或本发明的药物组合物或其可药用盐。实施例

[0706] 材料和方法

[0707] 材料：Rink酰胺树脂上侧链保护的Exendin-4(J.Eng等人，J.Biol.Chem.1992，267(11)，7402-7405)从Peptide Specialty Laboratories GmbH(海得堡，德国)获得。人胰岛素从Biocon Ltd.，(Bangalore，India)获得。

[0708] 氨基4-臂PEG5000从JenKem Technology(北京，中国)获得，氨基4-臂PEG2000从CreativePEGWorks，Winston Salem(美国北卡罗来纳州)获得。

[0709] N-(3-马来酰亚胺基丙基)-21-氨基-4，7，10，13，16，19-六氧杂-廿一烷酸NHS酯(Mal-PEG6-NHS)从Celares GmbH(Berlin，Germany)获得。

[0710] 除非另外说明，2-氯三苯甲基氯树脂、HATU和氨基酸从Merck BiosciencesGmbH(Schwalbach/Ts，Germany) 获 得。Fmoc-Asp(OH)-OMe 从 Bachem AG，(Bubendorf，Switzerland)获得，S-三苯甲基-6-巯基己酸(Trt-MHA)从PolyPeptide(法国)获得。

[0711] 所有其他化学物来自Sigma-ALDRICH Chemie GmbH，Taufkirchen，德国。

[0712] 固相合成在2-氯三苯甲基氯(TCP)树脂上进行，负载为1.3mmol/g。使用聚丙烯玻璃注射器作为反应器。

[0713] 根据厂商说明将第一氨基酸加载到树脂上。

[0714] Fmoc去保护：

[0715] 为去除Fmoc保护基团，将树脂用2/2/96(v/v/v)哌啶/DBU/DMF搅动(两次，每次10分钟)并用DMF洗涤(10次)。

[0716] Mmt去保护：

[0717] 为去除Mmt保护基团，将树脂用HFIP/DCM 1/9(v/v)处理(15次，每次1分钟)并用DCM洗涤(10次)。

[0718] 酸的标准偶联条件：

[0719] 酸(脂肪酸，Fmoc-氨基酸)与树脂上游离氨基的偶联通过以下方式进行：室温下在DMF中搅动树脂和相对于树脂上游离氨基(基于树脂的理论负载计算)3当量的酸、3当量的PyBOP和6当量的DIEA。1小时后用DMF洗涤树脂(10次)。

[0720] 2-氯三苯甲基氯树脂的解离方案：

[0721] 合成完成后，用DCM洗涤树脂，真空干燥，用6/4(v/v)DCM/HFIP处理两次(30分钟)。合并洗脱物，氮气流下除去挥发物，产物通过RP-HPLC纯化。合并含有产物的HPLC组分并冻干。

[0722] 获得的TFA盐形式的含胺产物使用离子交换树脂(Discovery DSC-SAX，Supelco，USA)转化成相应的HCl盐。进行该步骤是防止残余的TFA干扰随后的偶联反应。

[0723] RP-HPLC纯化：

[0724] RP-HPLC在100x20mm和100x40mm C18 ReproSil-Pur 300ODS-35μ柱上进行(Dr.Maisch，Ammerbuch，Germany)，其与Waters 600HPLC系统和Waters 2487吸光度检测器连接。使用溶液A(0.1％TFA的水溶液)和溶液B(0.1％TFA的乙腈溶液)的线性梯度。冻干含有产物的HPLC组分。

[0725] 对于水凝胶珠，使用聚丙烯玻璃注射器作为反应器或用于洗涤步骤。

[0726] 分析：

[0727] 电喷雾电离质谱法(ESI-MS)在装有Waters Acquity UPLC系统的Thermo Fisher Orbitrap Discovery质谱仪上进行。

[0728] 由于PEG原料的多分散性，PEG产物的质谱显示一系列(CH2CH2O)n片段。为便于说明，在实施例中仅给出一个代表性的m/z信号。

[0729] 除非另外说明，使用装有Superdex200 5/150 GL柱(Amersham Bioscience/GE Healthcare)的Amersham Bioscience AEKTAbasic系统进行分子排阻色谱(SEC)分析，该柱装有0.45μm的入口过滤器。使用20mM磷酸钠、140mM NaCl、pH 7.4作为流动相。

[0730] 实施例1

[0731] 骨架反应物1g和1h的合成

[0732]

[0733] 骨架反应物1g从氨基4-臂PEG50001a按照下列流程合成：

[0734]

[0735] 为合成化合物1b，将4-臂-PEG5000四胺1a(MW约5200g/mol，5.20g，1.00mmol，HCl盐)溶于20mL DMSO(无水)。加入Boc-Lys(Boc)-OH(2.17g，6.25mmol)的5mL DMSO溶液(无水)、EDC HCl(1.15g，6.00mmol)、HOBt·H2O(0.96g，6.25mmol)和可力丁(Collidine)(5.20mL，40mmol)。反应混合物在室温下搅拌30分钟。

[0736] 将反应混合物用1200mL二氯甲烷稀释，用600mL 0.1N H2SO4(2x)、盐水(1x)、0.1M NaOH(2x)和1/1(v/v)盐水/水(4x)洗涤。水层用500mLDCM再萃取。有机相用Na2SO4干燥，过滤蒸发获得6.3g无色油状的粗产物1b。化合物1b通过RP-HPLC纯化。

[0737] 产率3.85g(59％)无色玻璃状产物1b。

[0738] MS：m/z 1294.4＝[M+5H]5+(计算值＝1294.6)。

[0739] 化合物1c通过室温下搅拌3.40g化合物1b(0.521mmol)在5mL甲醇的溶液和9mL4N的HCl在二噁烷中的溶液15分钟获得。真空除去挥发物。产物不经进一步纯化即用于下一步骤。

[0740] MS：m/z 1151.9＝[M+5H]5+(计算值＝1152.0)。

[0741] 为合成化合物1d，将3.26g的化合物1c(0.54mmol)溶于15mLDMSO(无水)，加入2.99g Boc-Lys(Boc)-OH(8.64mmol)在15mL DMSO(无水)中的溶液、1.55g EDC
HCl(8.1mmol)、1.24g HOBt·H2O(8.1mmol)以及5.62mL可力丁(43mmol)。反应混合物在室温下搅拌30分钟。

[0742] 将反应混合物用800mL DCM稀释，用400mL 0.1N H2SO4(2x)、盐水(1x)、0.1M NaOH(2x)和1/1(v/v)盐水/水(4x)洗涤。水层用800mLDCM再萃取。有机相用Na2SO4干燥，过滤蒸发获得玻璃状粗产物。

[0743] 将产物溶于DCM，用冷的(-18℃)乙醚沉淀。该步骤重复两次，真空干燥沉淀物。

[0744] 产率：4.01g(89％)无色玻璃状产物1d，其不经进一步纯化即用于下一步骤。

[0745] MS：m/z 1405.4＝[M+6H]6+(计算值＝1405.4)。

[0746] 化合物1e通过室温下在7mL甲醇和20mL 4N的HCl在二噁烷中的溶液中搅拌化合物1d(3.96g，0.47mmol)15分钟获得。真空除去挥发物。产物不经进一步纯化即用于下一步骤。

[0747] MS：m/z 969.6＝[M+7H]7+(计算值＝969.7)。

[0748] 为合成化合物1f，将化合物1e(3.55g，0.48mmol)溶于20mL DMSO(无水)，加入Boc-Lys(Boc)-OH(5.32g，15.4mmol)在18.8mL DMSO(无水)中的溶液、EDC HCl(2.76g，14.4mmol)、HOBt·H2O(2.20g，14.4mmol)和10.0mL可力丁(76.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌60分钟。

[0749] 将反应混合物用800mL DCM稀释，用400mL 0.1N H2SO4(2x)、盐水(1x)、0.1M NaOH(2x)和1/1(v/v)盐水/水(4x)洗涤。水层用800mLDCM再萃取。有机相用Na2SO4干燥，过滤蒸发获得无色油状粗产物1f。

[0750] 将产物溶于DCM，用冷的(-18℃)乙醚沉淀。该步骤重复两次，真空干燥沉淀物。

[0751] 产率4.72g(82％)无色玻璃状产物1f，其不经进一步纯化即用于下一步骤。

[0752] MS：m/z 1505.3＝[M+8H]8+(计算值＝1505.4)。

[0753] 骨架反应物1g通过室温下在20mL甲醇和40mL 4N的HCl在二噁烷中的溶液中搅拌化合物1f(MW约12035g/mol，4.72g，0，39mmol)30分钟获得。真空除去挥发物。

[0754] 产率3.91g(100％)，玻璃状产物骨架反应物1g。

[0755] MS：m/z 977.2＝[M+9H]9+(计算值＝977.4)。

[0756] 骨架反应物1h的合成

[0757]

[0758] 骨架反应物1h按1g所述合成，使用4-臂PEG2000代替4-臂PEG5000。

[0759] MS：m/z 719.4＝[M+8H]8+(计算值＝719.5)。

[0760] 实施例2

[0761] 交联剂反应物2d，2e，2f和2g的合成

[0762] 交联剂反应物2d从己二酸单苄基酯(English，Arthur R.等人，Journal ofMedicinal Chemistry，1990，33(1)，344-347)和PEG2000按下列流程制备：

[0763]

[0764] 将PEG2000(2a)(11.0g，5.5mmol)和苄基己二酸半酯(4.8g，20.6mmol)的二氯甲烷溶液(90.0mL)冷却至0℃。加入二环己基碳二亚胺(4.47g，21.7mmol)和催化量的DMAP(5mg)，搅拌溶液，恢复至室温过夜(12h)。将烧瓶放置在+4℃5小时。过滤固体，真空蒸馏完全除去溶剂。将残余物溶于1000mL 1/1(v/v)醚/乙酸乙酯，放置在室温下2小时，形成少量的片状固体。 层过滤除去所述固体。将溶液储存在密封的烧瓶中，
置于-30℃的冰箱中12小时，直到结晶完成。使用玻璃漏斗过滤晶状产物，用冷乙醚洗涤(-30℃)。真空干燥滤饼。产率：11.6g(86％)2b，为无色固体。产物不经进一步纯化即用于下一步骤。

[0765] MS：m/z 813.1＝[M+3H]3+(计算值＝813.3)

[0766] 在500mL玻璃高压锅中，将PEG2000-二-己二酸-二-苄基酯2b(13.3g，5.5mmol)溶于乙酸乙酯(180mL)中，加入10％的钯炭(0.4g)。溶液在6bar，40℃氢化直至氢气消耗停止(5-12h)。 层过滤去除催化剂，真空蒸发溶剂。产率：12.3g(定量)淡黄色油状的2c。产物不经进一步纯化即用于下一步骤。

[0767] MS：m/z 753.1＝[M+3]3+(计算值＝753.2)

[0768] 室温下搅拌PEG2000-二-己二酸半酯2c(9.43g，4.18mmol)、N-羟基琥珀酰亚胺(1.92g，16.7mmol)和二环己基碳二亚胺(3.44g，16.7mmol)的75mL DVM(无水)溶液过夜。将反应混合物冷却至0℃，过滤沉淀。蒸发DCM，从THF中重结晶残余物。

[0769] 产率：8.73g(85％)交联剂反应物2d为无色固体。

[0770] MS：m/z 817.8＝[M+3H]3+(计算值＝817.9)。

[0771] 2e的合成

[0772]

[0773] 2e按2d所述合成，使用戊二酸代替己二酸。

[0774] MS：m/z 764.4＝[M+3H]3+(计算值＝764.5)。

[0775] 2f的合成

[0776]

[0777] 2f按2d所述合成，使用PEG600代替PEG2000。

[0778] MS：m/z 997.5＝[M+H]+(计算值＝997.8)

[0779] 2g的合成

[0780]

[0781] 2g按2d所述合成，使用PEG1000代替PEG2000。

[0782] MS：m/z 697.4＝[M+2H]2+(计算值＝697.3)

[0783] 实施例3

[0784] 含游离氨基的水凝胶珠3a、3b、3c、3d和3e的制备

[0785] 将275mg 1g和866mg 2d在14mL DMSO中的溶液加入到100mgArlacel P135(Croda International Plc)在60mL庚烷中的溶液中。室温下用常规金属搅拌器将混合物在700rpm搅拌10分钟形成混悬液。加入1.0mL N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(TMEDA)引发聚合。2小时后，搅拌器速度降至400rpm，继续搅拌16小时。加入1.5mL乙酸，10分钟后加入
50mL水。5分钟后，停止搅拌器，排出水相。

[0786] 为进行珠尺寸分级，将水-水凝胶混悬液在75、50、40、32和20μm钢筛上湿筛。收集位于32、40、50μm筛上的粗组分，用水洗涤3次，乙醇洗涤10次，在0.1mbar下干燥16小时，获得白色粉末状的3a。

[0787] 3b按3a所述制备，除了使用300mg 1g、900mg 2d、10.8ml DMSO、1.1ml TMEDA和1.6ml乙酸外。

[0788] 3c按3a所述制备，除了使用322mg 1h、350mg 2f、2.9ml DMSO、1.6ml TMEDA、2.4ml乙酸和1000rpm的搅拌速度外。

[0789] 3d按3a所述制备，除了使用300mg 1g、810mg 2e、6.3ml DMSO、1.1ml TMEDA、1.6ml乙酸和1000rpm的搅拌速度外。

[0790] 3e按3a所述制备，除了使用1200mg 1g、3840mg 2d、28.6ml DMSO、425mg Arlacel P135、100mL庚烷和4.3ml TMEDA外。对于后处理，加入6.6ml乙酸，10分钟后加入50mL水和50mL饱和的氯化钠水溶液。

[0791] 水凝胶的氨基含量通过将fmoc-氨基酸与水凝胶上游离氨基缀合，随后测定fmoc进行测定，如Gude，M.，J.Ryf等人所述，(2002)Letters in Peptide Science 9(4)：
203-206.

[0792] 不同水凝胶的氨基含量经测定为0.13到1.1mmol/g。

[0793] 实施例4

[0794] 马来酰亚胺官能化的水凝胶珠4a、4b、4c，和4d的制备，以及马来酰

[0795] 亚胺的取代的测定

[0796] 将600mg Mal-PEG6-NHS(1.0mmol)在4.5mL 2/1(v/v)乙腈/水中的溶液加入到200mg干水凝胶珠3a中。加入500μL磷酸钠缓冲液(pH 7.4，0.5M)，混悬液在室温下搅拌
30分钟。珠4a用2/1(v/v)乙腈/水、甲醇和1/1/0.001(v/v/v/)乙腈/水/TFA各洗涤5
次。

[0797] 为测定马来酰亚胺含量，冻干一份水凝胶珠4a并称重。另一份水凝胶珠4a与过量的巯基乙醇反应(在50mM磷酸钠缓冲液中，室温下30分钟)，通过Ellman试验测定巯基乙醇的消耗量(Ellman，G.L.等人，Biochem.Pharmacol.，1961，7，88-95)。马来酰亚胺含量经测定为0.13mmol/g干水凝胶。

[0798] 4b和4c和4d如前述制备，除分别使用3b和3c和3e。

[0799] 4b负载：0.14mmol/g

[0800] 4c负载：0.9mmol/g

[0801] 4d负载：0.13mmol/g

[0802] 实施例5

[0803] 吲哚乙酸标记的水凝胶5的制备

[0804] 将15mg 3-吲哚乙酸(87μmol)、14μL N，N′-二异丙基碳二亚胺(87μmol)和27mg 1-羟基苯并三唑水合物(174μmmol)在0.4mL DMF中的溶液加入到装配有玻璃料滤器的注射器中的15mg干水凝胶珠3d中。混悬液在室温下搅拌1小时。5用DMF洗涤5次，
在室温下与0.05mL哌啶的1mLDMF溶液温育5分钟。5用DMF洗涤5次，用二氯甲烷洗涤5
次，乙醇洗涤5次，真空干燥。

[0805] 实施例6

[0806] 脱硫生物素缀合的水凝胶6的制备

[0807] 脱硫生物素缀合的水凝胶6从3b和脱硫生物素按照5所述制备，使用脱硫生物素和3b代替吲哚乙酸和3a。

[0808] 实施例7

[0809] 接头反应物7的合成

[0810]

[0811] 将 Fmoc-Asp(OMe)OH(150mg，0.41mmol)、H2N-(CH2)2-N(CH3)-boc(36μL，0.34mmol)、HATU(156mg，0.41mmol)和DIEA(214μL，1.23mmol)溶于1mL DMF。混合物在室温下搅拌1.5小时，用AcOH(100μL)酸化，RP-HPLC纯化。

[0812] 产率：119mg(0.23mmol)

[0813] MS Fmoc-Asp(OMe)CO(NH(CH2)2N(CH3)-boc)：m/z 548.4＝[M+Na]( 计 算 值 ＝548.3)

[0814] 将Fmoc-Asp(OMe)CO(NH(CH2)2N(CH3)-boc)(119mg，0.23mmol)溶 于DMF(1.0mL)，加入哌啶(50μL)和DBU(15μL)，将混合物在室温下搅拌45分钟。加入AcOH(100μL)，通过RP-HPLC纯化NH2-Asp(OMe)CO(NH(CH2)2N(CH3)-boc)。

[0815] 产率：73mg(0.18mmol，TFA salt)

[0816] MS NH2-Asp(OMe)CO(NH(CH2)2N(CH3)-boc)：m/z 326.2＝[M+Na](计算值＝326.2)[0817] 将6-三苯甲基巯基己酸(102mg，0.26mmol)、(PfpO)2CO(103mg，0.26mmol)和可力丁(170μL，1.31mmol)溶于DMSO(1mL)。搅拌混合物1小时，随后加入到NH2-Asp(OMe)CO(NH(CH2)2N(CH3)-boc)(73mg，0.18mmol)在DMF(1.0mL)的溶液中。搅拌混合物1小时，用AcOH(100μL)酸化，TrtS(CH2)5CONH-Asp(OMe)CO(NH(CH2)2N(CH3)-boc)用RP-HPLC纯化。

[0818] 产率：61mg(0.09mmol)

[0819] MS TrtS(CH2)5CONH-Asp(OMe)CO(NH(CH2)2N(CH3)-boc)：m/z698.5＝[M+Na]+(计算值＝698.3)

[0820] 将TrtS(CH2)5CONH-Asp(OMe)CO(NH(CH2)2N(CH3)-boc)(61mg，0.09mmol)溶于9∶1二噁烷/H2O(1.0mL)中，加入LiOH(4.3mg，0.18mmol)，将混合物在60℃搅拌1h。加入AcOH(50μL)，通过RP-HPLC纯化7。

[0821] 产率：53mg(0.08mmol)

[0822] MS 7：m/z 684.4＝[M+Na]+(计算值＝684.3g/mol)

[0823] 实施例8

[0824] 接头-Exendin缀合物8的合成

[0825]

[0826] 将 7(22mg，33μmol)、PyBOP(23mg，44μmol) 和 DIEA(31μL，0.18mmol) 溶 于DMF(600μL)，立即加入到220mg(22μmol)树脂结合的侧链保护的具有游离N末端的exendin上。室温下孵育1.5小时后，树脂用10xDMF、10x DCM洗涤并真空干燥。所述产物从树脂上解离下来，通过RP-HPLC纯化。

[0827] 产率：15.2mg

[0828] MS 8：m/z 1496.7＝[M+3H]3+(计算值＝1497)

[0829] 实施例9

[0830] Exendin-接头-水凝胶前药的制备9

[0831] 将水凝胶4b(600μL，混悬在乙腈/水/TFA 1/1/0.001(v/v/v)中，7.3μmol马来酰亚胺基团)加到Exendin-接头-巯基8(15.2mg，3.4μmol)在500μL乙腈/水/TFA1/1/0.001(v/v/v)的溶液中。加入磷酸盐缓冲液(300μL，pH 7.4，0.5M)，将样品在室温下温育15分钟。通过Ellman试验确认巯基完全消耗。加入巯基乙醇(10μL，146μmol)，将样品在室温下孵育10分钟。水凝胶9用乙腈/水1/1(v/v)洗涤(10次)，在4℃下储存在
0.1％AcOH中。

[0832] 实施例10

[0833] 接头反应物10d的合成

[0834] 接头反应物10d根据以下流程合成：

[0835]

[0836] 接头反应物中间体5a的合成：

[0837] 将4-甲氧基三苯甲基氯(3g，9.71mmol)溶于DCM(20mL)，滴加到乙二胺(6.5mL，97.1mmol)在DCM中的溶液中(20mL)。2小时后将溶液倒入乙醚(300mL)，用30/1(v/v)盐水/0.1M NaOH溶液洗涤3次(每次50ml)，用盐水洗涤1次(50mL)。有机相用Na2SO4干
燥，减压除去挥发物获得Mmt-保护的中间体(3.18g，9.56mmol)。

[0838] 将Mmt-保护的中间体(3.18g，9.56mmol)溶于无水DCM(30mL)。加入6-(三苯甲基巯基)-己酸(4.48g，11.47mmol)、PyBOP(5.67g，11.47mmol)和DIEA(5.0mL，28.68mmol)，将混合物在室温下搅拌30分钟。溶液用乙醚(250mL)稀释，用30/1(v/v)盐水/0.1M NaOH溶液洗涤3次(每次50ml)，用盐水洗涤1次(50mL)。有机相用Na2SO4干燥，减压除去挥发物。10a通过快速色谱纯化。

[0839] 产率：5.69g(8.09mmol)。

[0840] MS：m/z 705.4＝[M+H]+(计算值＝705.0)。

[0841] 接头反应物中间体10b的合成：

[0842] 向10a(3.19g，4.53mmol)在无水THF(50mL)的溶液中加入BH3·THF(1m溶液，8.5mL，8.5mmol)，将所得溶液在室温下搅拌16小时。加入BH3·THF(1m溶液，14mL，14mmol)，在室温下搅拌16小时。加入甲醇(8.5mL)终止反应，加入N，N-二甲基-乙二胺(3mL，
27.2mmol)，加热回流溶液，搅拌3小时。混合物在常温下用乙酸乙酯(300mL)稀释，用饱和的Na2CO3水溶液(2x 100mL)和饱和的NaHCO3水溶液(2x 100mL)洗涤。有机相用Na2SO4
干燥，减压除去挥发物获得粗制胺中间体(3.22g)。

[0843] 将所述胺中间体溶于DCM(5mL)，加入Boc2O(2.97g，13.69mmol)在DCM(5mL)中的溶液和DIEA(3.95mL，22.65mmol)，室温下搅拌混合物30分钟。混合物通过快速色谱纯化获得粗制Boc-和Mmt-保护的中间体(3g)。

[0844] MS：m/z 791.4＝[M+H]+，519.3＝[M-Mmt+H]+(计算值＝791.1)。

[0845] 将0.4M HCl水溶液(48mL)加入到Boc-和Mmt-保护的中间体在乙腈中的溶液中(45mL)。混合物用乙腈(10mL)稀释，在室温下搅拌1小时。随后，反应混合物的pH值通过加入5M NaOH溶液调节至5.5，减压除去乙腈，水溶液用DCM萃取(4x 100mL)。合并的有机相用Na2SO4干燥，减压除去挥发物。粗制5b不需进一步纯化即使用。

[0846] 产率：2.52g(3.19mmol)。

[0847] MS：m/z 519.3＝[M+H]+(计算值＝519.8g/mol)。

[0848] 接头反应物中间体10c的合成：

[0849] 将10b(780mg，0.98mmol，～65％纯度)和NaCNBH3(128mg，1.97mmol)溶于无水甲醇(13mL)。加入2，4-二甲氧基苯甲醛(195mg，1.17mmol)在DCM中的溶液(2mL)，混合物在室温下搅拌2小时。减压蒸发溶剂，将粗产物溶于DCM，用饱和的NaCO3溶液洗涤。水相用DCM萃取3次，合并的有机相用盐水洗涤，MgSO4干燥并减压浓缩。10c通过快速色谱纯化，使用DCM和MeOH作为洗脱剂。

[0850] 产率：343mg(0.512mmol)。

[0851] MS：m/z 669.37＝[M+H]+，(计算值＝669.95)。

[0852] 接头反应物10d的合成：

[0853] Fmoc-Aib-负载的TCP树脂(980mg，～0.9mmol)用DMF/哌啶去保护，用DMF(5次)和DCM(6次)洗涤并真空干燥。树脂用氯甲酸对-硝基苯基酯(364mg，1.81mmol)和可力丁(398μL，3.0mmol)在无水THF中的溶液(6mL)处理，振荡30分钟。过滤除去反应物溶液，树脂用THF洗涤(5次)，加入胺5c(490mg，0.7mmol)和DIEA(1.23mL，7.1mmol)的无水THF溶液(6mL)。室温下振荡18小时后，过滤除去反应物溶液，树脂用DCM洗涤(5次)。接头从树脂上解离，通过RP-HPLC纯化。通过加入饱和NaHCO3水溶液调节产物组分至pH 6，减压浓缩。所得浆体用饱和NaCl水溶液和DCM分层，水层用DCM萃取。浓缩合并的有机组分至干，获得接头反应物10d。

[0854] 产率：230mg，(0.29mmol)。

[0855] MS m/z 798.41＝[M+H]+，(计算值＝798.41)。

[0856] 实施例11

[0857] αA1-缀合的胰岛素-接头缀合物11b的合成

[0858]

[0859] 保护的胰岛素接头缀合物11a的合成

[0860]

[0861] 将接头反应物10d溶于DCM(20mg/mL)，用碳二亚胺-树脂(1.9mmol/g，10当量)活化1小时。将活化的接头反应物溶液加入到胰岛素(1.2当量)和DIEA(3.5当量)的DMSO溶液中(100mg胰岛素/mL)，室温下振荡混合物45分钟。溶液用乙酸酸化，减压蒸发DCM，通过RP-HPLC纯化NαA1-缀合保护的胰岛素接头缀合物11a。

[0862] 室温下将冻干的11a用90/10/2/2(v/v/v/v)HFIP/TFA/水/三乙基硅烷的混合物处理45分钟(2mL/100mg 11a)，反应混合物用水稀释，在氮气流下除去所有挥发物。通过αA1RP-HPLC纯化N -缀合的胰岛素接头缀合物11b。

[0863] 产率：从62mg(0.078mmol)接头10d产生139mg(0.023mmol)

[0864] MS：m/z 1524.45＝[M+4H]4+(计算值＝1524.75)。

[0865] 实施例12

[0866] 胰岛素-接头-水凝胶前药12的制备

[0867]

[0868] 将干燥的马来酰亚胺官能化的水凝胶4a(82mg，10.3μmol马来酰亚胺基)装入装有滤器的注射器。加入胰岛素-接头-巯基11b(27.8mg，4.6μmol)在1.0mL乙腈/水/TFA 1/1/0.001(v/v/v)中的溶液，将混悬液在室温下孵育5分钟。加入醋酸缓冲液(0.4mL，pH 4.8，1.0M)，将样品在室温下孵育1小时。通过Ellman试验监测巯基的消耗。水凝胶用
1/0.43/0.001(v/v/v)乙腈/水/TFA洗涤10次，用1/1/0.2/0.25(v/v/v/v)1.0M肌氨酸
pH 7.4/乙腈/0.5M磷酸盐缓冲液pH 7.4/水洗涤2次。最后，将水凝胶混悬于肌氨酸溶液中，于室温下孵育2小时。

[0869] 胰岛素-接头-水凝胶12用乙腈/水/TFA 1/1/0.001(v/v/v)洗涤10次，存储在4℃下。

[0870] 12的胰岛素负载量：175mg胰岛素/g胰岛素-接头-水凝胶

[0871] 实施例13

[0872] 普拉克索接头缀合物13b的合成

[0873] 普拉克索甘氨酸中间体13a的合成

[0874]

[0875] 将 Boc-Gly-OH(659mg，3.76mmol)、PyBOP(2.35g，4.51mmol)和 N- 甲 基 吗 啉(4.14mL，37.6mmol)溶于DMSO(20mL)。加入二盐酸普拉克索(2.14g，7.52mmol)，将混合物搅拌1小时。反应完成后溶液用300mL 1MNaOH溶液稀释，NaCl饱和，DCM萃取(8x70mL)。合并的有机相用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂，残余物通过RP-HPLC纯化。冻干后，获得721mg(1.49mmol，TFA盐)Boc保护的衍生物。

[0876] MS：m/z 369.2＝[M+H]+，737.4＝[2M+H]+(计算值＝369.5g/mol)。

[0877] 为进行boc脱保护，将中间体溶于3M HCl的甲醇溶液(10mL)，加入浓HCl水溶液(400mL)，搅拌混合物4小时。减压除去溶剂，真空干燥13a。

[0878] 产率：490mg(1.44mmol，双HCl盐)。

[0879] MS：m/z 269.1＝[M+H]+(计算值＝269.4)。

[0880] 13b的合成

[0881]

[0882] 将6-(三苯甲基巯基)己烷-1-胺(1.21g，3.22mmol)和氯甲酸对-硝基苯基酯(0.78g，3.86mmol)混悬于无水THF(15mL)。加入DIEA(841μL，4.83mmol)，所得溶液在室温下搅拌2小时。加入乙酸酸化，减压蒸发溶剂，通过RP-HPLC纯化残余物。冻干后获得
1.21g(2.25mmol)氨基甲酸p-硝基苯基酯。

[0883] 将氨基甲酸酯(801mg，1.48mmol)溶于DMSO(4.4mL)，在30分钟内滴加到搅拌的13a(490mg，1.44mmol)和DIEA(800μL，4.60mmol)在DMSO的溶液(7mL)中。室温下搅拌混合物4.5小时。反应完成后，溶液用0.5m NaOH溶液稀释(300mL)，DCM萃取(6x 70mL)。合并的有机相用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂，缀合物通过RP-HPLC纯化获得254mg(0.323mmol，TFA盐)三苯甲基保护的中间体。
+

[0884] MS：m/z 670.3＝[M+H](计算值＝670.0g/mol)。

[0885] 对于脱保护，将中间体(248mg，0.32mmol)在HFIP(6mL)和TES(240μL)中在室温下孵育30分钟。蒸发挥发物，13b用RP-HPLC纯化。

[0886] 产率：167mg(0.31mmol，TFA盐)。

[0887] MS：m/z 428.2＝[M+H]+(计算值＝428.6g/mol)

[0888] 实施例14

[0889] 水凝胶-接头-普拉克索缀合物14a和14b的合成

[0890]

[0891] 室温下将马来酰亚胺-衍生的水凝胶微粒4a(100μL，载量30μmol/mL，3μmol)与化合物13b(2.3mg，4.3μmol)在1/1乙腈/水(420μL)和0.5m磷酸盐缓冲液pH7.4(52μL)中反应10分钟。水凝胶用1/1乙腈/水洗涤20次。剩余的马来酰亚胺在室
温下与2-巯基乙醇(34μL，0.48mmol)在1/1乙腈/水(3mL)和0.5m磷酸盐缓冲液pH
7.4(0.4mL)中反应10分钟。负载的水凝胶用1/1乙腈/水洗涤20次，pH7.4的磷酸盐缓
冲盐洗涤20次，并在37℃下孵育在同样的缓冲液中(1.5mL)。

[0892] 负载普拉克索的14a：27mg/g

[0893] 高负载的普拉克索接头水凝胶14b如前所述制备，使用88mg 13b和100mg 4c。

[0894] 负载普拉克索的14b：152mg/g

[0895] 实施例15

[0896] 巯基乙醇阻断的马来酰亚胺衍生的水凝胶珠15的制备

[0897] 将2mL巯基乙醇(0.7M的1/1/0.001乙腈/水/TFA(v/v/v))溶液加入100mg 4b的1/1/0.001乙腈/水/TFA(v/v/v)混悬液中。溶液用磷酸盐缓冲液(pH 7.4，0.5M)调节至pH 7.0，混合物在室温下搅拌30分钟。15用乙腈/水/TFA 1/1/0.001洗涤(10次)。

[0898] 实施例16

[0899] 体外释放动力学

[0900] 分别将药物-接头水凝胶9、12和14a(含有约1mg药物)混悬于2ml60mM磷酸钠、3mM EDTA、0.01％Tween-20、pH 7.4，在37℃下温育。以时间间隔离心混悬液，上清在215nm处通过RP-HPLC和ESI-MS(针对9，12)分析，或通过测定263nm处的吸光度分析(14a)。与释放药物相关的UV信号被积分(9和12)或直接使用(14a)，针对孵育时间作图。

[0901] 使用曲线拟合软件评价相应的释放半衰期。

[0902] 9、12和14a的体外半衰期分别测定为14天、18天和8天。图8显示了pH 7.4和37℃下的9的体外释放动力学。

[0903] 实施例17

[0904] pH 9和37℃下15的体外降解

[0905] 37℃下通过将5mg 15孵育在pH 9.0的2.0ml 0.5M的硼酸钠缓冲液中进行水凝胶珠15的加速水解。以一定时间间隔取样，通过排阻色谱分析。将相应于水凝胶释放的包含一个或多个骨架部分(相应于反应性官能团)的水溶性可降解产物的UV信号积分，针对孵育时间作图，见图9。

[0906] 通过将可降解键水解而成包含一个或多个骨架部分的水溶性的可降解产物的水凝胶完全降解时间为94小时，其是前10摩尔％包含一个或多个骨架部分的水溶性的可降解产物(其在该水凝胶材料中相应于前10摩尔％的反应性官能团)的释放时间(65小时)的1.45倍。

[0907] 实施例18

[0908] pH 7.4和37℃下15的体外降解

[0909] 37℃下通过将5mg 15孵育在pH 7.4的2.0ml 100mM的磷酸钠缓冲液，3mM EDTA中进行水凝胶珠15的水解。以一定时间间隔取样，通过SEC分析(见材料和方法)。将相应于水凝胶释放的包含一个或多个骨架部分(相应于反应性官能团)的水溶性可降解产物的UV信号积分，针对孵育时间作图，见图10。

[0910] 通过将可降解键水解而成包含一个或多个骨架部分的水溶性的可降解产物的水凝胶完全降解时间为117天，其是前10摩尔％包含一个或多个骨架部分的水溶性的可降解产物(其在该水凝胶材料中相应于前10摩尔％的反应性官能团)释放的时间(82天)的1.43倍。

[0911] 该比值1.43基本上与pH 9加速条件下的1.45(见实施例17)相同，显示加速条件可用于水凝胶样品的降解分析。

[0912] 实施例19

[0913] pH 9和37℃下5的体外降解

[0914] 37℃下通过将5mg 5孵育在pH 9.0的2.0ml 0.5M的硼酸钠缓冲液中进行水凝胶珠5的水解。以一定时间间隔取样，通过SEC分析(见材料和方法)。将相应于水凝胶释放的包含吲哚-乙酰基标记的反应性官能团的水溶性可降解产物在280nm处的UV信号积分，针对孵育时间作图，见图11。

[0915] 通过将可降解键水解而成包含一个或多个骨架部分(包含吲哚-乙酰基标记的反应性官能团)的水溶性的可降解产物的水凝胶完全降解时间为75小时，其是前10摩尔％吲哚-乙酰基标记的反应性官能团释放的时间(52小时)的1.44倍。

[0916] 实施例20

[0917] 帕潘立酮二羧酸半酯的合成

[0918] 合成帕潘立酮酯的一般性程序：

[0919] 将帕潘立酮(1当量)溶于无水DCM，依次加入三乙胺(4.4当量)、催化量的DMAP和适当的环酐(4当量)。随后在室温下将反应混合物搅拌1小时。除去挥发物，所得混合物用ACN/水1/1+0.1％TFA稀释，酸化直到pH到达约4。产物通过RP-HPLC纯化，冻干含有产物的HPLC组分。

[0920] 中间体的合成(16a)：

[0921]

[0922] 根据合成帕潘立酮酯的一般性程序从50mg帕潘立酮和己二酸酐合成16a，获得白色固体。

[0923] 产率：68mg(0.102mmol，87％，TFA盐)。

[0924] MS：m/z 555.3＝[M+H]+.(计算值＝555.6)

[0925] 中间体的合成(16b)：

[0926]

[0927] 根据一般性程序从130mg帕潘立酮和辛二酸酐合成16b，获得白色固体。

[0928] 产率：93mg(0.133mmol，43％，TFA盐)。

[0929] MS：m/z 583.3＝[M+H]+(计算值＝583.7)

[0930] 中间体的合成(16c)：

[0931]

[0932] 从500mg帕潘立酮和庚二酐合成16c，获得白色固体。

[0933] 产率：483mg(0.799mmol，68％，HCl盐)。

[0934] MS：m/z 569.3＝[M+H]+(计算值＝569.7)

[0935] 实施例21

[0936] 含有游离氨基的水凝胶珠(17a)，(17b)和(17c)的制备

[0937] 将720mg 1g和1180mg 2d在7.3mL DMSO中的溶液添加到300mg ArlacelP135(Croda International Plc)在60mL庚烷的溶液中。室温下使用常规金属搅拌器将混合物在1200rpm下搅拌10分钟形成混悬液。加入2.6mL N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(TMEDA)引发聚合。2小时后，搅拌器速度降至500rpm，继续搅拌16小时。加入4mL乙酸，
10分钟后加入50mL水。5分钟后，停止搅拌器，排出水相。

[0938] 为进行珠尺寸分级，将水凝胶混悬液在75、50、40、32和20μm钢筛上湿筛。收集位于32、40、50μm筛上的珠组分，用水洗涤3次，乙醇洗涤10次，在0.1mbar下干燥16小时。获得白色粉末状的17a。

[0939] 17b按17a所述制备，除了使用900mg 1g、886mg 2g、6.7ml DMSO、3.2ml TMEDA、5.0ml乙酸和1500rpm的搅拌速度外。

[0940] 17c按17a所述制备，除了使用1200mg 1h、1300mg 2f、9.9ml DMSO、6.1ml TMEDA、9.4ml乙酸和1000rpm的搅拌速度外。

[0941] 实施例22

[0942] Ado-修饰的水凝胶(18a)、(18b)和(18c)以及Lys-修饰的水凝胶(18d)的合成：

[0943] Ado-修饰的水凝胶(18a、18b、18c)：

[0944]

[0945] 聚丙烯玻璃料的注射器中的水凝胶17a、17b和17c分别用1％二异丙基乙胺的DMF溶液洗涤，用DMF洗涤10次。

[0946] Fmoc-Ado-OH偶联随后通过分别搅拌17a、17b和17c与3.5当量的fmoc-Ado-OH、3.5当量的PyBOP以及8.75当量的DIPEA的DMF溶液进行(使用0.2mmol/mL fmoc-Ado-OH
浓度)。45分钟后，水凝胶用DMF洗涤10次，随后用DCM洗涤10次。

[0947] Fmoc-去保护通过将水凝胶用96/2/2DMF/哌啶/DBU(v/v)溶液搅拌2次进行，每次5分钟。随后18a、18b和18c分别用DMF洗涤10次，乙醇洗涤10次，最后真空干燥。

[0948] Lys-修饰的水凝胶(18d)：

[0949]

[0950] 聚丙烯玻璃料的注射器中的水凝胶17a用1％二异丙基乙胺的DMF溶液洗涤，用DMF洗涤10次。

[0951] Fmoc-Lys(Fmoc)-OH偶联随后通过搅拌17a与3.5当量的Fmoc-Lys(Fmoc)-OH、3.5当量的PyBOP和8.75当量的DIPEA的DMF溶液进行(使用0.2mmol/mL fmoc-Lys-OH
浓度)。45分钟后，水凝胶用DMF洗涤10次，随后用DCM洗涤10次。

[0952] Fmoc-去保护通过将水凝胶用96/2/2DMF/哌啶/DBU(v/v)溶液搅拌2次进行，每次5分钟。18d随后用DMF洗涤10次，乙醇洗涤10次，最后真空干燥。

[0953] 实施例23

[0954] 帕潘立酮-接头-水凝胶(19a)、(19b)、(19c)、(19d)、(19e)、(19f)和(19g)的合成：

[0955]

[0956] 帕潘立酮接头偶联的一般性方法：

[0957] 称取18c(1当量胺含量)放置到聚丙烯玻璃料的注射器中，用3当量帕潘立酮酯16a、3当量的PyBOP和7.5当量DIPEA的无水DMF溶液搅拌(使用0.2mmol/mL浓度的帕潘
立酮酯16a)2h。帕潘立酮-接头-水凝胶19a用DMF洗涤(8次)，随后用96/2/2v/v DMF/
哌啶/DBU溶液洗涤(10次)，随后进一步用DMF洗涤10次，最后用ACN/水1/1+0.1％TFA
溶液洗涤10次。

[0958] 帕潘立酮负载通过帕潘立酮-接头-水凝胶样品在pH 12、37℃下4小时的总水解测定，通过UPLC量化释放的帕潘立酮，在280nm处使用帕潘立酮校准曲线检测。

[0959] 19b、19c、19d、19e、19f和19g分别如上述合成，除了分别使用水凝胶18c、18a、18b、18a、18d和18d以及帕潘立酮酯16b、16a、16a、16c、16a和16c以外。

[0960] 不同帕潘立酮-接头-水凝胶缀合物的负载总结于表1：

[0961] 表1

[0962]

[0963]

[0964] 帕潘立酮-接头水凝胶混悬于PBS缓冲液中。

[0965] 帕潘立酮-接头水凝胶混悬液中的帕潘立酮浓度(w/v)：

[0966] 19f：100mg/ml

[0967] 19g：112mg/ml

[0968] 实施例24

[0969] 体外释放动力学

[0970] pH 7.4时的体外释放研究

[0971] 含有约0.85mg帕潘立酮的帕潘立酮-接头-水凝胶样品(分别为19a到19g)(一式双份)用pH 7.4磷酸盐缓冲液(60mM，3mM EDTA，0.01％吐温-20)洗涤3次，使用同一缓冲液添加至1.5mL。样品在37℃下温育，不同的时间点取上清样品进行UPLC分析，在280nm处检测。将相应于释放的帕潘立酮的峰积分，通过与校准曲线比较计算帕潘立酮的量。释放的帕潘立酮量与时间作图，假设为一级释放动力学，使用曲线拟合软件测定释放的半衰期。

[0972] 19a的体外释放动力学如图12所示。

[0973] 表1中提到的其他水凝胶接头的半衰期见下表(表2)：

[0974] 表2

[0975]

[0976]

[0977] 实施例25

[0978] 大鼠帕潘立酮药代动力学研究

[0979] 通过测定大鼠皮下单剂给药后血浆帕潘立酮浓度确定19c的药代动力学。

[0980] 使用一组5只雄性威斯塔大鼠(200-250g)研究28天内的血浆帕潘立酮水平。每只动物接受单剂的皮下注射500μL 19c在pH 5醋酸盐缓冲液中的混悬液，含有7mg帕潘立酮(14mg帕潘立酮/ml)。各时间点每只动物舌下取血200μL，获得100μL肝素锂血浆。样品在施用前和注射后4h、2、4、7、11、14、18、21、25和28天采集。取血后15分钟内冷冻血浆样品，存储在-80℃直到进行分析。

[0981] 血浆帕潘立酮浓度的定量通过ESI探头使用偶联Thermo LTQ OrbitrapDiscovery质谱仪的Waters Acquity UPLC进行，使用Waters BEH C18(50x 2.1mm I.D.，
1.7μm粒度)作为分析柱(流动相A：10mM甲酸铵pH 4.0，流动相B：乙腈，T＝45℃)。该梯度系统包含在4分钟内从10％B到50％B的线性梯度，95％B的平衡洗脱期(1.5min)，
以及恢复期(2.5min)，流速0.25mL/min。离子检测在选定的反应监测模式下进行(SRM)，监测帕潘立酮m/z 427.2前体离子向m/z 207.1产物离子的转变，以及内标物(IS)氟哌啶醇的m/z 376.1前体离子向m/z 165.1产物离子的转变。

[0982] 皮下注射水凝胶-帕潘立酮后在不同的时间点取血放入肝素化的试管中。通过离心血液收集血浆，储存在-80℃下直到分析。加入NaOH水溶液后(50μL，0.5M NaOH)，解冻的血浆样本(～95μL)加入220pg氟哌啶醇(10μl氟哌啶醇水溶液c＝22pg/μL)，用乙醚萃取(2x 500μL)。在液氮浴中冷冻水层，将有机层转移到单独的试管中。合并的有机相的溶剂在40℃氮气流下去除，残余物真空干燥。不同时间点的残余物溶解于流动相A∶流动相B＝7∶3(v/v)(100μL)中，进样(15μL)到HPLC-MS系统。

[0983] 通过将帕潘立酮的峰面积对校准标准物的标称量作图获得校准曲线。结果拟合进2
行线性回归分析，使用1/X 作为权重因子。

[0984] 不同时间点的定量试验的帕潘立酮峰面积相对于所有试验/峰面积IS的比值平-1均峰面积IS加权。结果峰面积用于计算大鼠血浆中的帕潘立酮浓度(ng mL )。

[0985] 28天内未观察到帕潘立酮的爆发释放，观察到缓释的帕潘立酮。

[0986] 结果如图13所示。

[0987] 如19c所述测定19e的药代动力学。结果如图14所示。

[0988] 实施例26

[0989] 1g的备选合成路线

[0990] 为合成化合物1b，向45℃的4-臂-PEG5000四胺(1a)(50.0g，10.0mmol)在250mL iPrOH(无水)的混悬液中，加入boc-Lys(boc)-OSu(26.6g，60.0mmol)和DIEA(20.9mL，120mmol)，搅拌混合物30分钟。

[0991] 随后加入正丙基胺(2.48mL，30.0mmol)。5分钟后用1000mL MTBE稀释溶液，在-20℃储存过夜，不搅拌。倒出约500mL上清，弃去。加入300mL冷MTBE，振荡1分钟后产物通过玻璃滤器过滤收集，用500mL冷MTBE洗涤。真空干燥产物16h。

[0992] 产率：65.6g(74％)1b为白色的凹凸不平的固体

[0993] MS：m/z＝937.4＝[M+7H]7+(计算值＝937.6)。

[0994] 化合物1c通过40℃下在156mL 2-丙醇中搅拌前一步骤中获得的1b(48.8g，7.44mmol)获得。在1-2分钟内搅拌加入196mL 2-丙醇和78.3mL乙酰基氯的混合物。将
溶液在40℃搅拌30分钟，冷却至-30℃过夜，不搅拌。加入100mL冷MTBE，混悬液振荡1分钟后在-30℃冷却1小时。通过玻璃滤器过滤收集产物，用200mL冷MTBE洗涤。真空干燥产物16h。

[0995] 产率：38.9g(86％)1c为白色粉末。

[0996] MS：m/z＝960.1[M+6H]6+(计算值＝960.2)。

[0997] 为合成化合物1d，向前一步骤中获得的1c(19.0g，3.14mmol)在80ml2-丙醇中的45℃混悬液中加入boc-Lys(boc)-OSu(16.7g，37.7mmol)和DIEA(13.1mL，75.4mmol)，将混合物在45℃下搅拌30分钟。随后加入n-丙基胺(1.56mL，18.9mmol)。5分钟后溶液用
-1
600mL冷MTBE沉淀并离心(3000min ，1min)。沉淀物真空干燥1小时，溶于400mL THF中。
加入200mL乙醚，将产物冷却至-30℃16h，不搅拌。混悬液通过玻璃滤器过滤，用300mL冷MTBE洗涤。真空干燥产物16h。

[0998] 产率：21.0g(80％)1d为白色。

[0999] MS：m/z 1405.4＝[M+6H]6+(计算值＝1405.4)。

[1000] 化合物1e通过将前一步骤的化合物1d(15.6g，1.86mmol)溶于3NHCl甲醇溶液(81mL，243mmol)，在40℃下搅拌90分钟获得。加入200mLMeOH和700mL iPrOH，将混合物在-30℃储存2小时。为了完成结晶，加入100mL MTBE，将混悬液储存在-30℃过夜。加入
250mL冷MTBE，混悬液振荡1分钟后通过玻璃滤器过滤，用100mL冷MTBE洗涤。真空干燥产物。

[1001] 产率：13.2g(96％)1e为白色粉末。

[1002] MS：m/z＝679.1＝[M+10H]10+(计算值＝679.1)。

[1003] 为合成化合物1f，向45℃的前一步骤获得的1e(8.22g，1.12mmol)在165ml 2-丙醇的混悬液中加入boc-Lys(boc)-OSu(11.9g，26.8mmol)和DIEA(9.34mL，53.6mmol)，搅拌混合物30分钟。随后，加入n-丙基胺(1.47mL，17.9mmol)。5分钟后将溶液冷却至-18℃2h，随后加入165mL冷MTBE，混悬液振荡1分钟后通过玻璃滤器过滤，随后滤饼用4x 200mL冷MTBE/iPrOH 4∶1和1x 200mL冷MTBE洗涤。真空干燥产物16h。

[1004] 产率：12.8g，MW(90％)1f为淡黄色凹凸不平的固体

[1005] MS：m/z 1505.3＝[M+8H]8+(计算值＝1505.4)。

[1006] 骨 架 反 应 物1g 通 过 将 4臂 PEG 5kDa(-LysLys2Lys4(boc)8)4(1f)(15.5g，1.29mmol)溶于30mL MeOH并冷却至0℃获得。在3分钟内加入4N HCl的二噁烷溶液
(120mL，480mmol，冷却至0℃)，除去冰浴。20分钟后，在15分钟内加入3N HCl的甲醇溶液(200mL，600mmol，冷却至0℃)，室温下搅拌溶液10min。产物溶液用480mL冷MTBE沉淀，在
3000rpm离心1min。真空干燥沉淀1h，重新溶解于90mL MeOH中，用240mL冷MTBE沉淀，混悬液在3000rpm再次离心1分钟。真空干燥产物。

[1007] 产率：11.5g(89％)为淡黄色片。

[1008] MS：m/z＝1104.9[M+8H]8+(计算值＝1104.9)。

[1009] 实施例27

[1010] 包括1g的多-氨基官能化的PEG衍生程序，用于反相HPLC分析

[1011] 具有多个氨基的氨基-官能化的PEG衍生物难以用RP-HPLC分析，因为其通常洗脱较早，显示宽峰，UV检测的吸收很弱。因此，这些PEG衍生物的纯度不能通过RP-HPLC直接分析，因为杂质通常不能从主峰中分辨出来。使用3-甲氧基-4-硝基苯甲酸衍生产生芳族酰胺，其在RP-HPLC分析中显示尖峰和更好的分辨率。此外，340nm处的UV检测可以对氨基-官能化的PEG衍生物中存在的不同类别的氨基含量直接相对定量。

[1012] 3-甲氧基-4-硝基苯甲酸N-琥珀酰亚胺基酯从3-甲氧基-4-硝基苯甲酸、N-羟基琥珀酰亚胺和二环己基碳二亚胺在二氯甲烷中合成，通过反相HPLC纯化。

[1013] PEG-溶液：将10mg多-氨基官能化的PEG溶于90μL DMSO衍生反应物溶液：5mg3-甲氧基-4-硝基苯甲酸N-琥珀酰亚胺基酯溶于65μLDMSO中。

[1014] 向25μL PEG-溶液中加入衍生反应物溶液(每个游离氨基2当量)和二异丙基二乙胺(每个游离氨基3当量)，混合物振荡15分钟。加入500μL乙腈，随后加入800μL
0.1N NaOH，继续振荡混合物60分钟。10μL该溶液用5μL乙酸酸化，用100μL乙腈/水/三氟乙酸(TFA)90∶10∶0.1(v/v/v)稀释，通过反相UPLC分析(洗脱液：0.05％TFA的
水溶液/0.04％TFA的乙腈溶液)。

[1015] 实施例28

[1016] 对乙酰氨基酚缀合物20的合成

[1017]

[1018] 将对乙酰氨基酚(1mmol)溶于10ml THF，加入硝基苯基-氯甲酸酯(1.1mmol)和DIEA(1.1mmol)。30分钟后，加入N，N-二[3-(甲基氨基)丙基]甲基胺(2mmol)，室温下搅拌反应混合物30分钟。20通过RP-HPLC纯化。

[1019] 产率83mg(14％)。

[1020] MS：m/z＝351.26[M+H]+。

[1021] 实施例29

[1022] 接头-对乙酰氨基酚缀合物21的合成

[1023]

[1024] 向20(17μmol)的DMF溶液(300μL)中加入固体琥珀酸酐(65μmol)和DIEA(173μmol)，混合物在60℃搅拌50分钟。21通过RP-HPLC纯化。

[1025] 产率：7.7mg(79％)。

[1026] 实施例30

[1027] 水凝胶-对乙酰氨基酚缀合物22的合成

[1028]

[1029] 将100mg胺-官能化的水凝胶3e(0.13mmol胺/g干水凝胶)混悬于DMF中，加入21(6μmol)，PyBOP(22μmol)和DIEA(31μmol)在DMF中的溶液(0.5mL)，将混合物在22℃振荡2小时。所得负载的水凝胶用DMF(10次)，二氯甲烷(10次)和乙醇(5次)洗涤，真
空干燥。

[1030] 实施例31

[1031] 接头-对乙酰氨基酚缀合物23的合成

[1032]

[1033] 向20(17μmol)的DMF溶液(300μL)中加入固体戊二酸酐(79μmol)和DIEA(173μmol)，将混合物在60℃搅拌50分钟，通过RP-HPLC纯化23。

[1034] 产率：6.4mg(64％)。

[1035] 实施例32

[1036] 水凝胶-对乙酰氨基酚缀合物24的合成

[1037]

[1038] 将80mg胺官能化的水凝胶3e(0.13mmol胺/g干水凝胶)混悬于DMF中。加入23(5μmol)、PyBOP(19μmol)和DIEA(27μmol)的DMF溶液(0.5mL)，将混合物在22℃振荡3小时。所得负载的水凝胶用DMF洗涤(10次)、二氯甲烷洗涤(10次)和乙醇洗涤(5
次)，真空干燥。

[1039] 实施例33

[1040] 对乙酰氨基酚的体外释放

[1041] 将水凝胶-对乙酰氨基酚缀合物22和24溶于60mM磷酸钠，pH 7.4中，在37℃下温育。取部分上清在242nm使用RP-HPLC和MS分析释放的对乙酰氨基酚。MS显示释放未修饰的对乙酰氨基酚。

[1042] t1/2(22)＝19天。

[1043] t1/2(24)＝15天。

[1044] 实施例34

[1045] 西替利嗪-酯25的合成

[1046]

[1047] 根据厂商说明，将3-羟基丁酸(0.56mmol)加载到2-氯三苯甲基树脂(0.35mmol)上。

[1048] 树脂用二氯甲烷(7次)、DMF(7次)和二氯甲烷(7次)洗涤。将二盐酸西替利嗪(1.25mmol)、DIC(1.46mmol)、HOSu(1.39mmol)和DIEA(3.13mmol)的二氯甲烷溶液(3mL)加到树脂上，温育15小时。通过添加HFIP(2mL)的二氯甲烷溶液(3mL)，温育10分钟使中间体25从树脂上解离下来。该步骤重复一次，在氮气流下除去合并的洗脱物中的所有挥发物。产物25(产率2％)通过RP-HPLC纯化，经RP-HPLC-MS分析。

[1049] 实施例35

[1050] 西替利嗪水凝胶缀合物26的合成

[1051]

[1052] 将100mg胺官能化的水凝胶3e(0.13mmol胺/g干水凝胶)混悬于DMF(0.6mL)中。向水凝胶混悬液中加入25(7.1μmol)、PyBOP(23μmol)和DIEA(28μmol)的DMF溶液(0.6mL)，混合物温育3小时。弃去溶液，水凝胶用DMF洗涤(7次)、乙醇洗涤(5次)，真空干燥。

[1053] 实施例36

[1054] 西替利嗪的体外释放

[1055] 西替利嗪从26的释放通过在60mM磷酸钠缓冲液(pH 7.4)和37℃下的水解完成。释放的未修饰的西替利嗪通过RP-HPLC/MS评价。

[1056] t1/2＝31h。

[1057] 实施例37

[1058] 接头反应物27f的合成

[1059] 接头反应物27f根据下列方法合成：

[1060]

[1061] 向N-甲基-N-boc-乙二胺(2g，11.48mmol)和NaCNBH3(819mg，12.63mmol)的MeOH溶液(20mL)中分批加入2，4，6-三甲氧基苯甲醛(2.08mg，10.61mmol)。将混合物在室温下搅拌90分钟，3M HCl(4mL)酸化，继续搅拌15分钟。将反应混合物加入到饱和的NaHCO3溶液中(200mL)，用5x的CH2Cl2萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，真空蒸发溶剂。所得N-甲基-N-boc-N’-tmob-乙二胺(27a)在高真空中彻底干燥，不需进一步纯化即用于下一步骤。

[1062] 产率：3.76g(11.48mmol，89％纯度，27a：双Tmob保护的产物＝8∶1)+

[1063] MS：m/z 355.22＝[M+H]，(计算值＝354.21)。

[1064] 向27a(2g，5.65mmol)在CH2Cl2(24ml)的溶液中加入COMU(4.84g，11.3mmol)、N-Fmoc-N-Me-Asp(OBn)-OH(2.08g，4.52mmol)和可力丁(2.65mL，20.34mmol)。反应混合物在室温下搅拌3小时，用CH2CL2(250mL)稀释，用3x 0.1M H2SO4(100ml)、3x盐水(100ml)洗涤。水相用CH2Cl2(100ml)萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩至体积24mL。27b使用快速色谱纯化。

[1065] 产率：5.31g(148％，6.66mmol)+

[1066] MS：m/z 796.38＝[M+H]，(计算值＝795.37)。

[1067] 向27b[5.31g，最多4.51mmol，相对于N-Fmoc-N-Me-Asp(OBn)-OH]的THF溶液(60mL)中加入DBU(1.8mL，3％v/v)。将溶液在室温下搅拌12分钟，用CH2Cl2(400ml)稀释，用3x 0.1M H2SO4(150ml)和3x盐水洗涤(150ml)。水相用CH2Cl2(100ml)再次萃取。合并的有机相Na2SO4干燥并过滤。蒸发溶剂分离27c，不需进一步纯化即用于下一步骤。

[1068] MS：m/z 574.31＝[M+H]+，(计算值＝573.30)。

[1069] 将27c(5.31g，4.51mmol，粗制)溶于MeCN(26mL)，加入COMU(3.87g，9.04mmol)、6-三苯甲基巯基己酸(2.12g，5.42mmol)和可力丁(2.35mL，18.08mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时，用CH2Cl2(400ml)稀释，用3x 0.1M H2SO4(100ml)和3x盐水(100ml)洗涤。水相用CH2Cl2(100ml)再次萃取。合并的有机相Na2SO4干燥并过滤。蒸发溶剂分离7i。
产物27d使用快速色谱纯化。

[1070] 产率：2.63g(62％，94％纯度)

[1071] MS：m/z 856.41＝[M+H]+，(计算值＝855.41)。

[1072] 向 27d(2.63g，2.78mmol) 在 i-PrOH(33mL) 和 H2O(11mL) 的 溶 液 中 加 入LiOH(267mg，11.12mmol)，将反应混合物在室温下搅拌70分钟。混合物用CH2Cl2(200ml)稀释，用3x 0.1M H2SO4(50ml)和3x盐水(50ml)洗涤。水相用CH2Cl2(100ml)再次萃取。合并的有机相Na2SO4干燥并过滤。蒸发溶剂分离27e。27e使用快速色谱纯化。

[1073] 产率：2.1g(88％)

[1074] MS：m/z 878.4＝[M+Na]+，(计算值＝878.40)。

[1075] 向27e(170mg，0.198mmol)在无 水DCM(4mL)中 的溶 液中 加入 DCC(123mg，0.59mmol)和催化量的DMAP。5分钟后加入N-羟基-琥珀酰亚胺(114mg，0.99mmol)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。过滤反应混合物，真空除去溶剂，将残余物溶于90％乙腈+0.1％TFA(3.4ml)中。粗制混合物通过RP-HPLC纯化。产物组分用0.5M pH 7.4磷酸盐
缓冲液中和并浓缩。剩余的水相使用DCM萃取，通过蒸发溶剂分离27f。

[1076] 产率：154mg(81％)

[1077] MS：m/z 953.4＝[M+H]+，(计算值＝953.43)。

[1078] 实施例38

[1079] NεB29-胰岛素接头缀合物28的合成

[1080]

[1081] 将胰岛素(644mg，0.111mmol)溶于6.5mL DMSO。加入3mL冷却的(4℃)0.5M硼酸钠缓冲液(pH 8.5)和27f(70mg，0.073mmol)在2.5mLDMSO中的溶液，室温下搅拌混合物
5分钟。加入400μL AcOH，保护的胰岛素缀合物通过RP HPLC纯化。

[1082] 产率：172mg(0.025mmol)。

[1083] MS：m/z 1662.27＝[M+4H]4+(计算值＝1662.48)。

[1084] 通过在室温下用6mL 90/10/2/2(v/v/v/v)HFIP/TFA/TES/水处理冻干产品组分1εB29小时，去除保护基团。N -缀合的胰岛素-接头缀合物28通过RP HPLC纯化。

[1085] 产率：143mg(0.023mmol)。

[1086] MS：m/z 1531.46＝[M+4H]4+(计算值＝1531.71)。

[1087] 实施例39

[1088] 胰岛素-接头-水凝胶29的制备

[1089]

[1090] 29如下制备：将马来酰亚胺官能化的水凝胶4d在pH 2.5HCl，0.01％Tween-20(58.3mL，958μmol马来酰亚胺基)中的混悬液加入到固相合成反应器中。将胰岛素-接头-巯基28(117mL，460μmol)的2.5HCl，0.01％Tween-20溶液加入到4d。将混悬液在室温下孵育5分钟。加入琥珀酸酯缓冲液(4.8mL，pH 4.0，150mM；1mM EDTA，0.01％吐温-20)，产生pH3.6的混悬液，于室温下孵育90分钟。

[1091] 通过Ellman试验检测巯基的消耗。水凝胶用琥珀酸酯缓冲液洗涤10次(pH 3.0，50mM；1mM EDTA，0.01％Tween-20)，用含有10mM巯基乙醇的琥珀酸酯缓冲液洗涤2次(pH
3.0，50mM；1mM EDTA，0.01％Tween-20)。最后将水凝胶混悬于含巯基乙醇的缓冲液中，在室温下孵育3小时。

[1092] 将胰岛素-接头-水凝胶29用琥珀酸酯缓冲液洗涤10次(pH 3.0，50mM；1mMEDTA，0.01％Tween-20)，用琥珀酸酯/Tris缓冲液洗涤6次(pH 5.0，10mM；85g/L海藻糖，
0.01％Tween-20)。

[1093] 29的胰岛素负载：18.7mg胰岛素/mL胰岛素-接头-水凝胶混悬液

[1094] 实施例40

[1095] 胰岛素-接头-水凝胶前药29的可注射性

[1096] 5mL胰岛素-接头-水凝胶前药29(珠尺寸分布为32-75μm，18mg胰岛素/ml胰岛素-接头-水凝胶前药混悬液)用pH 5.0的琥珀酸/tris(10mM，40g/L甘露醇；10g/L海藻糖二水合物；0.05％TWEEN-20)更换缓冲液。将胰岛素-接头-水凝胶前药混悬液通过
20G的针头装入1mL注射器中(长度57mm)。用30G的针头替换20G的针头，放置在注射器
支架上(Aqua Computer GmbH&Co.KG)，从172mm/min(等于50μL/s)的注射器活塞速度开始测定(力试验标准：多项试验1-d，数据记录软件：EvaluatEmperor Lite，版本1.16-015，Forge Gauge：BFG 200N(全部为Mecmesin Ltd.，UK)。提高注射器活塞速度的试验如下表所示，使用新的胰岛素-接头-水凝胶前药样品进行。水和乙二醇的试验参照进行。所有试验使用相同的30G的针头。力相对于使用30G针头的流速如图16所示。

[1097]

[1098] 实施例41

[1099] 含有游离氨基的水凝胶珠(30)和(30a)的制备

[1100] 将275mg 1g和866mg 2d在14mL DMSO中的溶液加入到100mgArlacel P135(Croda International Plc)在60mL庚烷中的溶液。25℃下将混合物在700rpm下用常规的金属搅拌器搅拌10min形成混悬液。加入1.0mL N，N，N’，N’-四甲基-乙二胺引发聚合。2小时后，搅拌器速度降至400rpm，继续搅拌16小时。加入1.5mL乙酸，10分钟后加入50mL水。5分钟后，停止搅拌器，排出水相。

[1101] 为进行珠尺寸分级，将水凝胶混悬液在75，50，40，32和20μm钢筛上湿筛。收集位于32、40、50μm筛上的粗组分，用水洗涤3次，乙醇洗涤10次，在0.1mbar下干燥16小时。获得白色粉末状的30。

[1102] 30a按30所述制备，除使用1200mg 1g，3840mg 2d，28.6ml DMSO，425mg Arlacel P135，100mL庚烷和4.3ml TMEDA外。对于后处理，加入6.6ml乙酸，10分钟后加入50mL水和50mL饱和的氯化钠水溶液。

[1103] 水凝胶氨基含量通过fmoc-氨基酸和水凝胶上游离氨基的缀合后进行fmoc测定进行确定，如Gude，M.，J.Ryf，等人所述，(2002)Letters in Peptide Science 9(4)：
203-206。

[1104] 30和30a的氨基含量经测定为0.11至0.16mmol/g。

[1105] 缩写：

[1106] ACN 乙腈

[1107] AcOH 乙酸

[1108] Acp-OH 4-(2-氨基乙基)-1-羧基甲基-哌嗪

[1109] Ado 8-氨基-3，6-二氧杂-辛酸

[1110] Boc 叔丁氧羰基

[1111] DBU 1，3-二氮杂双环[5.4.0]十一烯

[1112] DCC N，N′-二环己基碳二亚胺

[1113] DCM 二氯甲烷

[1114] DIPEA 二异丙基乙基胺

[1115] DMAP 二甲基氨基-吡啶

[1116] DMF N，N-二甲基甲酰胺

[1117] DMSO 二甲基亚砜

[1118] EDC 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺

[1119] EDTA 乙二胺四乙酸

[1120] eq 化学当量

[1121] Fmoc 9-芴甲氧羰基

[1122] HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲 六氟磷酸盐[1123] HFIP 六氟异丙醇

[1124] HOBt N-羟基苯并三唑

[1125] IS 内标

[1126] LCMS 液相色谱-质谱联用

[1127] Lys 赖氨酸

[1128] Mal 3-马来酰亚胺基丙酰基

[1129] Mal-PEG6-NHS N-(3-马来酰亚胺基丙基)-21-氨基-4，7，10，13，16，19-六氧杂-廿一烷酸NHS酯

[1130] MHA 6-巯基己酸

[1131] Mmt 4-甲氧基三苯甲基

[1132] MS 质谱

[1133] MW 分子量

[1134] n.d. 未测定

[1135] NHS N-羟基琥珀酰亚胺

[1136] PEG 聚(乙二醇)

[1137] PyBOP 苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷子基-磷 六氟磷酸盐

[1138] rpm 每分钟转数

[1139] RP-HPLC 反相高效液相色谱

[1140] RT 室温

[1141] SEC 分子排阻色谱

[1142] SRM 选定的反应监测

[1143] TCP 2-氯三苯甲基氯树脂

[1144] TES 三乙基硅烷

[1145] TMEDA N，N，N′，N′-四甲基乙二胺

[1146] Tmob 2，4，6-三甲氧基苄基

[1147] TFA 三氟乙酸

[1148] THF 四氢呋喃

[1149] TMEDA N，N，N’，N’-四甲基乙二胺

[1150] UPLC 超效液相色谱

[1151] UV 紫外

[1152] VIS 可见的