一种注射用盐酸戊乙奎醚粉针剂的制备工艺

摘要

本发明公开了一种注射用盐酸戊乙奎醚无菌粉针剂的制备工艺，属于医药用品领域。其工艺步骤包括称取盐酸戊乙奎醚和赋形剂，加注射用水溶解，用盐酸溶液调节pH，再加注射用水至全量，测pH，含量；药液经0.22μm滤膜过滤后分装于灭菌的西林瓶中，冷冻干燥，盖紧丁基胶塞，轧铝盖，即得。由本发明得到的制剂在pH值、有关物质和含量方面更稳定，毒性方面更低，因此盐酸戊乙奎醚的安全性、有效性及产品的质量更容易得到保证。

权利要求

1.一种注射用盐酸戊乙奎醚粉针剂的制备工艺，其特征在于：工艺步骤如下： A、盐酸戊乙奎醚无菌溶液的制备称取盐酸戊乙奎醚和赋形剂，加注射用水溶解，加盐酸溶液调节pH值至4.0～8.0，然后加水注射用水至全量，再加针用活性碳适量，搅拌均匀，先粗滤脱碳，再用0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明，即得盐酸戊乙奎醚药液；

B、盐酸戊乙奎醚无菌溶液的冷冻干燥

a、玻璃瓶处理：将玻璃瓶用超声波清洗，纯水冲洗后，再用注射用水冲洗，4小时内干燥和灭菌，得洁净、无菌、干燥、无热源的玻璃瓶；所述灭菌的条件及方式为：180℃1.5h或隧道式干热灭菌320℃5min；

b、胶塞处理：将胶塞以稀盐酸煮洗后，用纯化水冲洗，再以注射用水漂洗，洗净后硅化，除去热源，然后用蒸汽121℃灭菌40min，120℃烘干，备用；

c、药液装瓶：将步骤A所制的药液采用容积定量后，通过分装机定量的将药液分装在经处理过的玻璃瓶内，同时将经处理过的胶塞盖在瓶口上，转至冻干机准备冷冻干燥；

d、冷冻干燥：在无菌环境下，先将冻干机的冷阱温度开至-50℃以下，进行预冻，再在共晶点温度以下进行一次真空干燥，待80%~95%的水分带走后，再进行二次真空干燥，干燥结束后，盖紧胶塞，轧铝盖，最后经灯检、贴签、及抽样检验后得到产品；

步骤A所述的赋形剂为甘露醇、甘氨酸、右旋糖苷、木糖醇、聚维酮、乳糖中的一种或几种的任意混合物。

2.根据权利要求1所述注射用盐酸戊乙奎醚粉针剂的制备工艺，其特征在于：步骤A所述赋形剂与盐酸戊乙奎醚的比例为100~200g：1g。

3.根据权利要求1所述注射用盐酸戊乙奎醚粉针剂的制备工艺，其特征在于：步骤d所述的预冻温度为：-60℃～-20℃。

4.根据权利要求1所述注射用盐酸戊乙奎醚粉针剂的制备工艺，其特征在于：步骤d所述的一次真空干燥温度为-40℃～-10℃。

5.根据权利要求1所述注射用盐酸戊乙奎醚粉针剂的制备工艺，其特征在于：步骤d所述的二次真空干燥温度为10℃～50℃。

说明书

一种注射用盐酸戊乙奎醚粉针剂的制备工艺

技术领域

[0001] 本发明涉及一种注射用盐酸戊乙奎醚的制备工艺，具体涉及盐酸戊乙奎醚粉针剂的制备工艺，属于医用药品领域。

背景技术

[0002] 盐酸戊乙奎醚系新型选择性抗胆碱药，能通过血脑屏障进入脑内。它能阻断乙酰胆碱对脑内毒蕈碱受体和烟碱受体的激动作用；因此，能较好地拮抗有机磷毒物中毒引起的中枢中毒症状，如惊厥、中枢呼吸循环衰竭和烦躁不安等。同时，在外周也有较强的阻断乙酰胆碱对M受体的激动作用；因而，能较好地拮抗有机磷毒物（农药）中毒引起的毒蕈碱样中毒症状，如支气管平滑肌痉挛和分泌物增多、出汗、流延、缩瞳和胃肠道平滑肌痉挛或收缩等。它还能增加呼吸频率和呼吸流量，但由于本品对M2受体无明显作用，故对心率无明显影响；对外周N受体无明显拮抗作用。

[0003] 盐酸戊乙奎醚属成都力思特制药股份有限公司独家拥有的原料品种，但目前只有盐酸戊乙奎醚注射液一种剂型。经过多年的生产、销售和使用发现，盐酸戊乙奎醚注射液在高温灭菌或长期存放后，存在pH值和有关物质升高，含量下降的不足之处。

[0004] 粉针剂是现在比较成熟的剂型，由于药品以固体形态存在，降低了药物分子间的碰触机会，从而降低了不稳定药物的反应速度，使其更加稳定。

[0005] 冷冻干燥法是生产粉针剂常规途径之一，生产设备众多，性能优越，适合于大规模生产。但由于不同的品种其生产工艺参数均不相同，因此需要通过不断摸索才能提供出其相应的生产条件。

[0006] 为解决盐酸戊乙奎醚注射液不稳定的问题，通过长期试验研究发现，将盐酸戊乙奎醚制成粉针剂后，其pH值、有关物质和含量均能在较长时间内保持稳定，从而确保了产品的稳定性及药效性。

[0007] 经检索，目前尚未发现有针对上述问题而提出的解决方案和相关文献报道。

发明内容

[0008] 本发明旨在解决现有盐酸戊乙奎醚注射液经高温灭菌或长期存放后，其pH值和有关物质升高、含量下降的问题，提供一种注射用盐酸戊乙奎醚粉针剂的制备工艺。由该工艺方法得到的注射用盐酸戊乙奎醚产品在pH、含量和有关物质方面更为稳定，产品质量及药效更容易得到保证。

[0009] 为实现上述发明目的，本发明采用的具体技术方案是：

[0010] 一种注射用盐酸戊乙奎醚粉针剂的制备工艺，其特征在于：工艺步骤如下： [0011] A、盐酸戊乙奎醚无菌溶液的制备

[0012] 称取盐酸戊乙奎醚和赋形剂，加注射用水溶解，加盐酸溶液调节pH值至4.0～8.0，然后加水注射用水至全量，再加针用活性碳适量，搅拌均匀，先粗滤脱碳，再用0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明，即得盐酸戊乙奎醚药液。

[0013] B、盐酸戊乙奎醚无菌溶液的冷冻干燥

[0014] a、玻璃瓶处理：将玻璃瓶用超声波清洗，纯水冲洗后，再用注射用水冲洗，4小时内干燥和灭菌，得洁净、无菌、干燥、无热源的玻璃瓶；所述灭菌的条件及方式为：180℃1.5h或隧道式干热灭菌320℃5min。

[0015] b、胶塞处理：将胶塞以稀盐酸煮洗后，用纯化水冲洗，再以注射用水漂洗，洗净后硅化，除去热源，然后用蒸汽121℃灭菌40min，120℃烘干，备用。

[0016] c、药液装瓶：将步骤A所制的药液采用容积定量后，通过分装机定量的将药液分装在经处理过的玻璃瓶内，同时将经处理过的胶塞盖在瓶口上，转至冻干机准备冷冻干燥。

[0017] d、冷冻干燥：在无菌环境下，先将冻干机的冷阱温度开至-50℃以下，进行预冻，再在共晶点温度以下进行一次真空干燥，待80%~95%的水分带走后，再进行二次真空干燥，干燥结束后，盖紧胶塞，轧铝盖，最后经灯检、贴签、及抽样检验后得到产品。

[0018] 步骤A所述的赋形剂为甘露醇、甘氨酸、右旋糖苷、木糖醇、聚维酮、乳糖中的一种或几种的任意混合物。

[0019] 步骤A所述赋形剂与盐酸戊乙奎醚的比例为100~200g：1g。

[0020] 步骤d所述的预冻温度为：-60℃～-20℃。

[0021] 步骤d所述的一次真空干燥温度为-40℃～-10℃。

[0022] 步骤d所述的二次真空干燥温度为10℃～50℃。

[0023] 本发明的优点在于：

[0024] 相对于现有技术：由于在盐酸戊乙奎醚注射剂生产过程中为确保无菌，要么通过高温灭菌，要么通过除菌过滤，因此所得到的产品均因高温灭菌或长期放置后其pH值、有关物质和含量不稳定，而使产品质量得不到有效保证。

[0025] 而采用本发明方法在制备注射用盐酸戊乙奎醚粉针剂过程中，由于避免了高温灭菌，同时制得的粉针剂以固体形态存在，因而在长期放置过程中，有效降低了物质间的接触机会，从而降低了反应的速度，保证了其pH值、有关物质和含量的稳定。

[0026] 通过药效实验表明：本发明制得的盐酸戊乙奎醚粉针剂与其注射液的药效一致；同时毒理试验还证明粉针剂的急性毒性优于注射液。

[0027] 由本发明方法制得的盐酸戊乙奎醚注射用粉针剂的安全性、有效性及产品的质量更容易得到保证。

[0028] 以下结合实验对本发明作出进一步说明：

[0029] 试验1：盐酸戊乙奎醚注射液灭菌前后含量、有关物质和pH值的对比[0030] 处方：（规格：1ml∶1mg）

[0031] 盐酸戊乙奎醚 0.1g

[0032] 注射用水 加至 100ml

[0033] 试验样品的配制：称取盐酸戊乙奎醚0.1g，加80ml注射用水溶解，用0.1mol/L盐酸溶液调节pH=4.52，再加注射用水至全量，测pH=4.56，含量=99.4%，有关物质0.02%。药液经0.22μm滤膜过滤后装于洗净干燥的100ml容量瓶中，封口胶封口，备用。

[0034] 按以下三个条件进行灭菌

[0035] ① 100℃，30分钟

[0036] ② 115℃，20分钟

[0037] ③ 121℃，15分钟

[0038] 结果见表1

[0039] 表1 高温灭菌对盐酸戊乙奎醚注射液质量的影响

[0040]

[0041] 注释：含量是指的标示量，其合格范围区间为标示量的90%—110%。

[0042] 结果：试验研究表明随着灭菌条件的提高，盐酸戊乙奎醚注射液pH值升高，含量下降，有关物质升高。

[0043] 试验2：盐酸戊乙奎醚注射液和无菌粉针稳定性对比

[0044] 取盐酸戊乙奎醚注射液和本法制备的注射用盐酸戊乙奎醚样品进行加速试验和长期稳定性试验。

[0045] 加速试验条件：取供试品置洁净容器中，40℃±2℃温度下相对湿度75%±5%放置6个月，于第1个月、2个月、3个月和第6个月取样检验。

[0046] 长期试验条件：在温度25%±2℃，相对湿度65%±10℃的条件下放置72个月，分别于12个月、24个月、36个月、48个月取样检查，结果分别见表2、表3

[0047] 表2 加速试验结果

[0048]

[0049] 表3 长期试验结果

[0050]

[0051] 注释：含量是指的标示量，其合格范围区间为标示量的90%—110%。

[0052] 结果：由稳定性实验研究表明，随时间的推移盐酸戊乙奎醚注射液在pH值、含量和有关物质方面均发生了变化。而注射液用盐酸戊乙奎醚在pH值、含量和有关物质方面均稳定

[0053] 试验3：药效证明本制剂和原制剂药效的一致性

[0054] 采用本发明生产的注射用盐酸戊乙奎醚做药理试验，结果注射液用盐酸戊乙奎醚对离体豚鼠胃、回肠、结肠、胆囊、膀胱的自主收缩均有明显抑制作用，对乙酰胆碱（Ach）所致上述离体器官、麻醉动物、清醒动物上述器官的痉挛性收缩均有明显的松弛作用，对Ach所致上述器官的痉挛性收缩中，对胃的松弛作用离体中ED50较阿托品大，对离体膀胱作用则较阿托品强，其余作用与阿托品无差异。但在麻醉动物及清醒动物，注射用盐酸戊乙奎醚对胃、回肠、结肠、胆囊痉挛性收缩的松弛作用较阿托品强。注射用盐酸戊乙奎醚的Ach所致离体膀胱、麻醉动物及清醒动物（肌注给药）的在体膀胱痉挛性收缩的松弛作用明显强于阿托品。与盐酸戊乙奎醚注射液无显著差异。

[0055] 表明本制备工艺不影响药效，与原注射液药效一致。

[0056] 试验4：急性毒性试验表明本制剂优于原制剂

[0057] 大鼠、小鼠肌注注射用盐酸戊乙奎醚或盐酸戊乙奎醚注射液后，分别于3-5分钟、15-20分钟出现紧张、不安、活动增多，肌注较大剂量时，可出现呼吸困难和抽搐，个别出现紫绀而死于呼吸衰竭。死亡动物和存活7天后处死的动物，肉眼尸检均未见异常，结果见表
4

[0058] 表4 盐酸戊乙奎醚注射液和注射用盐酸戊乙奎醚急毒试验结果

[0059]

[0060] 试验表明：注射用盐酸戊乙奎醚小鼠LD50和大鼠LD50明显高于盐酸戊乙奎醚注射液，表明急性毒性优于盐酸戊乙奎醚注射液。

[0061] 试验5：长期毒性试验表明与原制剂一致

[0062] 大鼠和狗分别肌注注射用盐酸戊乙奎醚或盐酸戊乙奎醚注射液0.68、3.28、13.50及0.015、0.9mg/kg，每天1次，连续12周给药，1周后出现一些常见抗胆碱反应，随着给药时间延长，上述反应无明显加重，停药数天后至2周消失，给药期内和停药1周后的行为活动、食量与体重、粪便性状、血液学与血液生化检查、系统尸检与组织学检查均无明显改变。注射用盐酸戊乙奎醚与盐酸戊乙奎醚注射液长期毒性试验表明无显著差异。

[0063] 试验表明：注射用盐酸戊乙奎醚与盐酸戊乙奎醚注射液在长期毒性方面一致。

具体实施方式

[0064] 实施例1

[0065] A、盐酸戊乙奎醚无菌溶液的制备

[0066] 称取盐酸戊乙奎醚0.1g和甘露醇10g，加注射用水80ml，加盐酸溶液调节pH值至5.42，加水至100ml，再加针用活性碳0.1g，搅拌均匀，60℃保温吸附，先粗滤脱碳，再用0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明即得盐酸戊乙奎醚药液。

[0067] B、盐酸戊乙奎醚无菌溶液的冷冻干燥

[0068] a、玻璃瓶处理：将玻璃瓶用超声波清洗，纯水冲洗后，再用注射用水冲洗，4小时内干燥和灭菌，得洁净、无菌、干燥、无热源的玻璃瓶；灭菌的条件及方式为：隧道式干热灭菌320℃5min。

[0069] b、胶塞处理：将胶塞以稀盐酸煮洗后，用纯化水冲洗，再以注射用水漂洗，洗净后硅化，除去热源，然后用纯蒸汽121℃灭菌40min，120℃烘干，备用。

[0070] c、药液装瓶：将步骤A所制的药液采用容积定量后，通过分装机定量的将药液分装在经处理过的玻璃瓶内，同时将经处理过的胶塞盖在瓶口上，转至冻干机准备冷冻干燥。

[0071] d、冷冻干燥：在无菌环境下，先将冻干机的冷阱温度开至-50℃，进行预冻，再在-20℃进行一次真空干燥，48小时后，升高冷阱温度至20℃进行二次真空干燥，24小时后，冷冻干燥结束；盖紧胶塞，轧铝盖，最后经灯检、贴签、及抽样检验后得到产品。

[0072] 实施例2

[0073] A、盐酸戊乙奎醚无菌溶液的制备

[0074] 称取盐酸戊乙奎醚0.1g和甘露醇15g，加注射用水80ml，加盐酸溶液调节pH值至5.36，加水至100ml，再加针用活性碳0.1g，搅拌均匀，65℃保温吸附，先粗滤脱碳，再用0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明即得盐酸戊乙奎醚药液。

[0075] B、盐酸戊乙奎醚无菌溶液的冷冻干燥

[0076] a、玻璃瓶处理：将玻璃瓶用超声波清洗，纯水冲洗后，再用注射用水冲洗，4小时内干燥和灭菌，得洁净、无菌、干燥、无热源的玻璃瓶；灭菌的条件及方式为：干热灭菌180℃1.5h。

[0077] b、胶塞处理：将胶塞以稀盐酸煮洗后，用纯化水冲洗，再以注射用水漂洗，洗净后硅化，除去热源，然后用纯蒸汽121℃灭菌40min，120℃烘干，备用。

[0078] c、药液装瓶：将步骤A所制的药液采用容积定量后，通过分装机定量的将药液分装在经处理过的玻璃瓶内，同时将经处理过的胶塞盖在瓶口上，转至冻干机准备冷冻干燥。

[0079] d、冷冻干燥：在无菌环境下，先将冻干机的冷阱温度开至-60℃，进行预冻，再在-25℃进行一次真空干燥，48小时后，升高冷阱温度至25℃进行二次真空干燥，24小时后，冷冻干燥结束；盖紧胶塞，轧铝盖，最后经灯检、贴签、及抽样检验后得到产品。

[0080] 实施例3

[0081] A、盐酸戊乙奎醚无菌溶液的制备

[0082] 称取盐酸戊乙奎醚0.1g和木糖醇20g，加注射用水80ml，加盐酸溶液调节pH值至8.0，加水至100ml，再加针用活性碳0.1g，搅拌均匀，70℃保温吸附，先粗滤脱碳，再用0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明即得盐酸戊乙奎醚药液。

[0083] B、盐酸戊乙奎醚无菌溶液的冷冻干燥

[0084] a、玻璃瓶处理：将玻璃瓶用超声波清洗，纯水冲洗后，再用注射用水冲洗，4小时内干燥和灭菌，得洁净、无菌、干燥、无热源的玻璃瓶；灭菌的条件及方式为：隧道式干热灭菌320℃5min。

[0085] b、胶塞处理：将胶塞以稀盐酸煮洗后，用纯化水冲洗，再以注射用水漂洗，洗净后硅化，除去热源，然后用纯蒸汽121℃灭菌40min，120℃烘干，备用。

[0086] c、药液装瓶：将步骤A所制的药液采用容积定量后，通过分装机定量的将药液分装在经处理过的玻璃瓶内，同时将经处理过的胶塞盖在瓶口上，转至冻干机准备冷冻干燥。

[0087] d、冷冻干燥：在无菌环境下，先将冻干机的冷阱温度开至-50℃，进行预冻，再在-40℃进行一次真空干燥，48小时后，升高冷阱温度至10℃进行二次真空干燥，24小时后，冷冻干燥结束；盖紧胶塞，轧铝盖，最后经灯检、贴签、及抽样检验后得到产品。

[0088] 实施例4

[0089] A、盐酸戊乙奎醚无菌溶液的制备

[0090] 称取盐酸戊乙奎醚0.1g和甘氨酸12g，加注射用水80ml，加盐酸溶液调节pH值至4.0，加水至100ml，再加针用活性碳0.1g，搅拌均匀，75℃保温吸附，先粗滤脱碳，再用0.22μm的微孔滤膜过滤至澄明即得盐酸戊乙奎醚药液。

[0091] B、盐酸戊乙奎醚无菌溶液的冷冻干燥

[0092] a、玻璃瓶处理：将玻璃瓶用超声波清洗，纯水冲洗后，再用注射用水冲洗，4小时内干燥和灭菌，得洁净、无菌、干燥、无热源的玻璃瓶；灭菌的条件及方式为：隧道式干热灭菌320℃5min。

[0093] b、胶塞处理：将胶塞以稀盐酸煮洗后，用纯化水冲洗，再以注射用水漂洗，洗净后硅化，除去热源，然后用纯蒸汽121℃灭菌40min，120℃烘干，备用。