一种药物组合物

摘要

本发明属于医药技术领域，本发明公开了一种治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征的药物组合物，该药物组合物包括兰索拉唑和肠溶成分，肠溶成分为聚丙烯酸树脂I、聚丙烯酸树脂II和聚丙烯酸树脂III中的两种。针对兰索拉唑的性质进行深入的研究，通过系列的试验，确定了新的兰索拉唑的药物组合物，该药物组合物包括聚丙烯酸树脂I、聚丙烯酸树脂II、聚丙烯酸树脂III中两种，上述组合物制备成肠溶片剂的包衣层，可以提高兰索拉唑肠溶制剂的质量。

权利要求

1.一种治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征的药物组合物，其特征在于药物组合物包括兰索拉唑和肠溶成分，肠溶成分为聚丙烯酸树脂I、聚丙烯酸树脂II和聚丙烯酸树脂III中的两种；其中聚丙烯酸树脂I与聚丙烯酸树脂II重量比为1：

10-15；其中聚丙烯酸树脂II与聚丙烯酸树脂III重量比为1：11-17；其中聚丙烯酸树脂I与聚丙烯酸树脂III重量比为1：5-10；其中药物组合物中包括兰索拉唑15重量份，填充剂

20-50重量份，崩解剂10-30重量份，碱性稳定剂10-30重量份，增溶剂5-10重量份，润滑剂

0.5-1重量份。

2.根据权利要求1所述的一种治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征的药物组合物，其中填充剂为乳糖、微晶纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙、硫酸钙中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的一种治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征的药物组合物，其中崩解剂为低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中的一种或几种。

4.根据权利要求1所述的一种治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征的药物组合物，其中润滑剂为硬脂酸镁。

5.根据权利要求1所述的一种治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征的药物组合物，其中碱性稳定剂为碳酸镁、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化镁、磷酸氢二钠、氢氧化铝、L-精氨酸中的一种。

6.根据权利要求1所述的一种治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征的药物组合物，其中增溶剂为吐温80或十二烷基硫酸钠。

说明书

一种药物组合物

技术领域

[0001] 本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种含有活性成分兰索拉唑的药物组合物。

背景技术

[0002] 消化系统疾病是常见的多发病之一，其中又以消化性溃疡为主，主要是因吸烟、饮酒、情绪紧张、药物刺激引起，胃肠疾病发病率约占人口的10～12％。据统计，美国胃肠疾病发病率男性为10％，女性为5％，日本为5～10％，德国为12.3％。我国胃肠疾病平均发病率为11.43％，上海居民发病率高达30.23％，占上海居民常见病和多发的第二位，其中消化性溃疡发病率为4.54％；北京、四川、辽宁等省市为23.66％。因社会的发展，生活节奏加快，胃肠疾病的发病率还有逐年升高的趋势，此类疾病的药物市场也将稳步增长。兰索拉唑是新型质子泵抑制剂，它是奥美拉唑开发后的第二个新型质子泵抑制剂，对基础胃酸分泌和由组胺、五肽胃泌素、二丁基环腺酸、胆碱及食物等引起的胃酸形成与分泌有强力持久的抑制作用，同时对胃肠黏膜有保护作用。

[0003] 兰索拉唑广泛应用于胃、十二指肠病变所致的上消化道出血，可迅速控制溃疡症状并使溃疡愈合，是目前治疗消化性溃疡最有效的药物之一。经国内统计，应用兰索拉唑治疗胃和十二指肠溃疡的病例4000余例，其中十二指肠溃疡2200例，胃溃疡1600例，复合性溃疡200余例。消化性溃疡愈合率由于观察时间不同，溃疡部位不同，其愈合率也不同，即治疗时间越长，其愈合率越高，治疗2周者十二指肠溃疡愈合率为80.4～84％，4周者为94.1～100％，6周达100％。胃溃疡治疗2、4、6周者其愈合率分别66.7～84.6％、90.5～100％、97.5～100％。体外研究表明：本品在抑制胃酸分泌方面至少与奥美拉唑一样强。动物模型体内研究表明，本品抑制胃酸分泌不如H2受体拮抗剂雷尼替丁、法莫替丁，但与奥美拉唑一样有效。

[0004] 兰索拉唑化学性质不稳定，在酸中易分解，对光、热、湿均敏感，研究表明，兰索拉唑的降解产物具有严重的过敏反应，因此，以兰索拉唑为原料制备的制剂，其稳定性非常重要。市售的兰索拉唑口服制剂为肠溶片，将兰索拉唑与增溶剂、稳定剂、填充剂等辅料，包隔离层，采用肠溶成分包衣，得到肠溶片，上述药物组合物在溶出度、稳定性方面有一定的研究，但作为治疗疾病的商品，应该对其质量进一步进行研究。

发明内容

[0005] 基于上述原因，申请人针对兰索拉唑的性质进行深入的研究，通过系列的试验，确定了新的兰索拉唑的药物组合物，该药物组合物包括聚丙烯酸树脂I、聚丙烯酸树脂II、聚丙烯酸树脂III中两种，上述组合物制备成肠溶片剂的包衣层，可以提高兰索拉唑肠溶制剂的质量。

[0006] 本发明是为了获得质量更加优秀的兰索拉唑肠溶制剂；

[0007] 本发明是在多次研究的基础上，发现肠溶包衣层对兰索拉唑的质量起到至关重要的作用。

[0008] 本发明通过优选试验，研究确定了将聚丙烯酸树脂I、聚丙烯酸树脂II、聚丙烯酸树脂III按照不同比例组合，制备成新的兰索拉唑肠溶制剂，具有稳定性好等优点。

[0009] 本发明通过以下技术方案实现的。

[0010] 一种治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征的药物组合物，药物组合物包括兰索拉唑和肠溶成分，肠溶成分为聚丙烯酸树脂I、聚丙烯酸树脂II和聚丙烯酸树脂III中的两种。

[0011] 上述优选的药物组合物为聚丙烯酸树脂I与聚丙烯酸树脂II重量比为1∶10-15。

[0012] 上述优选的药物组合物为聚丙烯酸树脂II与聚丙烯酸树脂III重量比为1∶11-17。

[0013] 上述优选的药物组合物为聚丙烯酸树脂I与聚丙烯酸树脂III重量比为1∶5-10。

[0014] 上述药物组合物中还包括兰索拉唑15重量份，填充剂20-50重量份，崩解剂10-30重量份，碱性稳定剂10-30重量份，增溶剂5-10重量份，润滑剂0.5-1重量份。

[0015] 上述药物组合物填充剂包括但不限于乳糖、微晶纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙、硫酸钙中的一种或多种。

[0016] 上述药物组合物崩解剂包括但不限于低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中的一种或几种。

[0017] 上述药物组合物润滑剂包括但不限于硬脂酸镁。

[0018] 上述药物组合物中碱性稳定剂包括但不限于碳酸镁、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化镁、磷酸氢二钠、氢氧化铝、L-精氨酸中的一种。

[0019] 上述药物组合物中增溶剂包括但不限于吐温80或十二烷基硫酸钠。

[0020] 下述试验是在多次试验的基础上，根据本发明所保护的技术方案进行的结论性试验。

[0021] 一、肠溶包衣选择试验

[0022] 制剂处方(1000片)：兰索拉唑15g，填充剂40g(乳糖35g，微晶纤维素5g)，崩解剂25g(交联羧甲基纤维素钠10g、羧甲基淀粉钠15g)，碱性稳定剂20g(氢氧化铝)，增溶剂8g(吐温80)，润滑剂0.8g(硬脂酸镁)。

[0023] 制备方法：将乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、氢氧化铝、吐温80混合均匀，加水制粒，外加硬脂酸镁和兰索拉唑混合均匀，压片，得到素片，素片备用；取1.93g滑石粉和5.8g二氧化钛加入100ml浓度为3.3％PVPk30无水乙醇溶液中，混合均匀，混悬液作为隔离层使用；将备用素片放入包衣锅内，用混悬液包隔离层，得到包隔离层的片剂。

[0024] 将上述素片用不用包衣材料制备成肠溶片，具体试验组如下：

[0025] 试验1组：包隔离层的片剂90片用虫胶包衣，所用虫胶为0.9g；

[0026] 试验2组：包隔离层的片剂90片用聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯包衣，所用聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯为0.9g；

[0027] 试验3组：包隔离层的片剂100片用聚丙烯酸树脂I包衣，所用聚丙烯酸树脂I为1g；

[0028] 试验4组：包隔离层的片剂100片用肠溶欧巴代包衣，所用肠溶欧巴代为1g；

[0029] 试验5组：包隔离层的片剂100片用玉米朊包衣，所用玉米朊为1g；

[0030] 试验6组：包隔离层的片剂100片用羟丙甲纤维素钛酸酯包衣，所用羟丙甲纤维素钛酸酯为1g；

[0031] 试验7组：包隔离层的片剂100片用醋酸纤维素肽酸酯包衣，所用醋酸纤维素肽酸酯为1g；

[0032] 试验8组：包隔离层的片剂100片用聚丙烯酸树脂II和聚丙烯酸树脂III包衣，所用聚丙烯酸树脂II 62.5mg和聚丙烯酸树脂III937.5mg。

[0033] 试验9组：包隔离层的片剂100片用聚丙烯酸树脂I和聚丙烯酸树脂II包衣，所用聚丙烯酸树脂77mg和聚丙烯酸树脂923mg。

[0034] 试验10组：包隔离层的片剂100片用聚丙烯酸树脂I和聚丙烯酸树脂III包衣，所用聚丙烯酸树脂111.1mg和聚丙烯酸树脂888.9mg。

[0035] 1、释放度测定方法

[0036] 释放度：取制剂，照释放度测定法[中国药典2010年版二部附录XD第二法(2)]，采用溶出度测定法第一法装置，转速为每分钟100转。

[0037] 酸中释放量：以盐酸溶液(9→1000)1000ml为溶剂，依法操作，经2小时时，取供试片，用水洗净表面盐酸溶液，用滤纸吸干，置50ml量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液1ml，置20ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另精密称取兰索拉唑对照品适量，用甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含15μg的溶液，作为对照品溶液。照分光光度法(中国药典2010年版二部附录IVA)，在284nm的波长处分别测定吸收度，计算每片的含量A，(1-A)即为酸中的释放量，应不得大于标示量的10％，应符合规定。

[0038] 缓冲液中释放量：以盐酸溶液(9→1000)1000ml为溶剂，依法操作，经2小时时停转，立即将转篮升出液面，将盐酸溶液弃去，随即移入预先热至37℃的磷酸盐缓冲液(pH6.8)1000ml中，继续依法操作，经45分钟时，取溶液20ml，滤过，取续滤液照分光光度法(中国药典2010年版二部附录IVA)，在284nm的波长处测定吸收度；另精密称取兰索拉唑对照品15mg，置1000ml量瓶中，加甲醇2ml使溶解，用磷酸盐缓冲液(pH6.8)稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液，同法测定。计算每片的释放量，限度为标示量的75％，应符合规定。

[0039] 2、含量测定方法

[0040] 避光操作。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)测定。

[0041] 色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-水-三乙胺-磷酸(700∶300∶5∶15)用磷酸溶液(1→10)调节pH值至7.3为流动相；检测波长为284nm。理论板数按兰索拉唑峰计算应不低于2000。

[0042] 测定法：取肠溶片，除去肠溶衣，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于兰索拉唑50mg)，置25ml棕色量瓶中，加甲醇适量振摇使兰索拉唑溶解，用甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液2ml，置25ml棕色量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取兰索拉唑对照品适量。同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。

[0043] 3、有关物质测定方法

[0044] 避光操作。取肠溶片，除去肠溶衣，研细，精密称取适量(约相当于兰索拉唑50mg)，置25ml棕色量瓶中，加甲醇适量振摇使兰索拉唑溶解，并稀释至刻度，摇匀，用
0.5μm的滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取1ml，置50ml棕色量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的方法，取对照溶液10μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为记录仪满量程的20％-25％；再精密量取供试品溶液与对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，计算有关物质含量。

[0045] 3、试验方法：

[0046] 光照试验：取不同方案肠溶制剂，按照释放度和有关物质检测方法检测后，露置于照度为(4500±500)Lx的光照箱中90d，取样检测；试验结果见表1。

[0047] 高温试验：取不同方案肠溶制剂，按照释放度和有关物质检测方法检测后，露置于温度为(60±2)℃恒温箱中放置90d，取样检测，试验结果见表2。

[0048] 高湿试验：取不同方案肠溶制剂，按照释放度和有关物质检测方法检测后，露置于温度(25±2)℃，相对湿度为92.5％条件下试验90d，取样检测，试验结果见表3。

[0049] 表1光照试验结果

[0050]

[0051] 表2高温试验结果

[0052]

[0053]

[0054] 表3高湿试验结果

[0055]

[0056]

[0057] 试验结论：通过上述试验表明，相同片芯处方、相同的包衣层，不同的肠溶包衣材料，导致肠溶片质量有很大的差距，充分说明，对于兰索拉唑这一活性成分，制备成肠溶制剂，肠溶层成分的选择是重中之重；上述试验数据表明，采用不同比例的聚丙烯酸树脂作为肠溶包衣材料，对于性质不稳定的兰索拉唑产品质量具有重要意义。

[0058] 二、不同兰索拉唑制剂处方验证试验

[0059] 检索期刊文献和专利，采用不同的片芯处方和包隔离层材料，使用本发明的包衣材料作为肠溶层，验证复合聚丙烯酸树脂对兰索拉唑肠溶制剂的保护作用，具体试验方案如下：

[0060] 片芯组成(300片)：兰索拉唑(微粉化)4.5g，微晶纤维素4.5g，乳糖9g，碳酸镁1.5g，羧甲基淀粉钠0.75g，硬脂酸镁0.3g；

[0061] 制备方法：将兰索拉唑微粉化(平均粒径50μm)，与辅料混合完全(不包括硬脂酸镁)，混合完全，用质量分数为5％聚乙烯吡咯烷酮适量制粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压片，得到素片。取质量分数为2％羟丙基甲基纤维素水溶液30ml，加入过100目筛的氧化镁0.3g、过100目筛的滑石粉0.3g，制备成包隔离层的液体；取素片，用上述隔离层的液体包隔离层，得到包隔离层的片剂。

[0062] 试验1组：包隔离层的片剂100片用聚丙烯酸树脂II和聚丙烯酸树脂III包衣，所用聚丙烯酸树脂II 75mg和聚丙烯酸树脂III747mg。

[0063] 试验2组：包隔离层的片剂100片用聚丙烯酸树脂I和聚丙烯酸树脂II包衣，所用聚丙烯酸树脂63mg和聚丙烯酸树脂759mg。

[0064] 试验3组：包隔离层的片剂100片用聚丙烯酸树脂I和聚丙烯酸树脂III包衣，所用聚丙烯酸树脂117mg和聚丙烯酸树脂705mg。

[0065] 试验方法及检测方法同试验一，试验结果见4-6。

[0066] 表4光照试验结果

[0067]

[0068] 表5高温试验结果

[0069]

[0070] 表6高湿试验结果

[0071]

[0072] 试验结论：采用不同的片芯处方以及不同隔离层处方，使用本发明的肠溶层，制备得到肠溶制剂，试验结果表明，上述制剂经过90天高温、高湿、强光试验，其释放度、含量、有关物质均无显著变化，充分说明使用复合聚丙烯酸树脂作为肠溶层制备成兰索拉唑肠溶片，具有科学意义。

[0073] 制备实施例

[0074] 制剂处方(1000片)：兰索拉唑15g，填充剂20g(预胶化淀粉5g，甘露醇15g)，崩解剂10g(交联聚维酮10g)，碱性稳定剂10g(碳酸钠)，增溶剂6g(十二烷基硫酸钠)，润滑剂0.5g(硬脂酸镁)。

[0075] 制备方法：将预胶化淀粉、甘露醇、交联聚维酮、碳酸钠、十二烷基硫酸钠混合均匀，加水制粒，外加硬脂酸镁和兰索拉唑混合均匀，压片，得到素片，素片备用；取3.1g胃溶性欧巴代加入40ml无水乙醇中，混合均匀溶液作为隔离层使用；将备用素片放入包衣锅内，用混悬液包隔离层，得到包隔离层的片剂。

[0076] 实施例1

[0077] 取100片包隔离层片剂，用聚丙烯酸树脂I 123mg与聚丙烯酸树脂III615mg包肠溶层。

[0078] 实施例2

[0079] 取100片包隔离层片剂，用聚丙烯酸树脂I 67mg与聚丙烯酸树脂III671mg包肠溶层。

[0080] 实施例3

[0081] 取100片包隔离层片剂，用聚丙烯酸树脂I 92mg与聚丙烯酸树脂III646mg包肠溶层。

[0082] 实施例4

[0083] 取100片包隔离层片剂，用聚丙烯酸树脂II 62mg与聚丙烯酸树脂III676mg包肠溶层。

[0084] 实施例5

[0085] 取100片包隔离层片剂，用聚丙烯酸树脂II 41mg与聚丙烯酸树脂III697mg包肠溶层。

[0086] 实施例6