卡莫司汀在制备预防和/或治疗精神活性物质的依赖与复吸的药物中的应用

摘要

本发明公开了一种卡莫司汀的医药新用途。所述新用途为卡莫司汀在制备预防和/或治疗精神活性物质依赖与复吸的产品中的应用。药效学试验结果表明：静脉注射卡莫司汀30mg/kg能够有效抑制吗啡诱导的大鼠自身给药的复发，并且不影响大鼠的自发活动水平。证明了卡莫司汀对于精神活性物质依赖的临床预防和治疗具有应用价值。

权利要求

1.卡莫司汀在制备预防和/或治疗精神活性物质依赖与复吸的产品中的应用；所述精神活性物质为：阿片类物质、可卡因类物质、苯丙胺类物质以及大麻类物质；所述阿片类物质选自下述至少一种：吗啡、可待因、海洛因、哌替啶和美沙酮；所述可卡因类物质为可卡因；所述苯丙胺类物质选自下述至少一种：苯丙胺、甲基苯丙胺和摇头丸；所述大麻类物质选自下述至少一种：四氢大麻酚、大麻二酚和大麻酚。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述产品为药物, 所述药物是以卡莫司汀为活性成分制备的注射液、皮下埋植剂、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、或口服液。

说明书

卡莫司汀在制备预防和/或治疗精神活性物质的依赖与复

吸的药物中的应用

技术领域

[0001] 本发明涉及一种卡莫司汀的医药新用途。

[0002] 背景技术

[0003] 各种精神活性物质依赖是一类广泛发生的精神疾病。物质依赖的症状表现为无法克制地、过量地寻求吸食精神活性类物质（包括阿片类药物、可卡因类药物、苯丙胺类药物和大麻类药物等）。长期戒断精神活性物质可以一定程度上消除对精神活性物质的躯体依赖性，但戒断后的患者仍有很高的复发风险。目前在中国已有专利保护的抑制药物依赖后复吸的药物有纳曲酮皮下植入剂、四羟巴马汀制品和复方中草药制剂。

[0004] 药物卡莫司汀，又名Carmusitne、氯乙亚硝脲、卡氮芥、BCNU，商品英文名为Carmusitne，有效成分为一种小分子化合物，名为BCNU，又名FIVB，BiCNU或Nitrumon，化学名称为N,N'-Bis(2-Chloroethyl)-N-Nitrosourea或1,3-Bis(2-Chloroethyl)-1-Nitro-sourea）。现在临床用于肿瘤的治疗。

[0005] 发明内容

[0006] 本发明的目的是提供卡莫司汀的一种医药新用途。

[0007] 本发明所提供的卡莫司汀的医药新用途是其在制备预防和/或治疗精神活性物质依赖与复吸的产品中的应用。

[0008] 本发明中所述精神活性物质包括：阿片类物质、可卡因类物质、苯丙胺类物质以及大麻类等各类精神活性物质。

[0009] 所述阿片类物质包括天然和合成的各种阿片类物质，具体为从天然来源的阿片中提取的有效成分如吗啡，可待因等，以及将其有效成分加工获得的产品如海洛因，还有人工合成具有类似阿片作用的药物如哌替啶，美沙酮等。所述可卡因类物质为可卡因，所述苯丙胺类物质为苯丙胺、甲基苯丙胺和/或摇头丸，所述大麻类物质包括活性成分为四氢大麻酚、大麻二酚和/或大麻酚的制剂。

[0010] 本发明中所述产品具体为药物。

[0011] 以卡莫司汀为有效成分制备的预防和/或治疗精神活性物质依赖与复吸的产品抑，也属于本发明的保护范围。

[0012] 需要的时候，在上述药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。

[0013] 以卡莫司汀为活性成分制备的预防和/或治疗精神活性物质依赖与复吸的产品可以制成注射液、皮下埋植剂、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。

[0014] 效果实验证明：药物卡莫司汀(30mg/kg)能够长期有效抑制阿片类物质依赖的动物(吗啡自身给药模型下)药物戒断后的自发觅药行为，并且不影响动物的活动性。因为各类精神活性物质依赖的神经机制和脑内通路类似，因此适用于各类精神活性物质依赖。此结果对于临床防治药物依赖的复发有潜在的应用价值。

附图说明

[0015] 图1为即将给予生理盐水组和即将给予卡莫司汀组大鼠在吗啡依赖行为(吗啡自身给药)训练的最后三天，有效鼻触(能获得吗啡注射的正确行为)水平(图1-A)和无效鼻触(不能获得吗啡注射的无效行为)水平(图1-B)。

[0016] 图2为即将给予生理盐水组和即将给予卡莫司汀组大鼠在吗啡自身给药消退的最后三天，有效鼻触水平(图2-A)和无效鼻触水平(图2-B)。

[0017] 图3为生理盐水组和卡莫司汀组大鼠在分别静脉注射生理盐水和卡莫司汀30mg/kg后，经低剂量吗啡诱导复发的有效鼻触水平与无效鼻触水平。

[0018] 图4为上述两组大鼠在分别静脉注射卡莫司汀30mg/kg和生理盐水之后，经低剂量吗啡诱导复发中的自发活动水平。

具体实施方式

[0019] 下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此。 [0020] 下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。

[0021] 实施例1、静脉注射卡莫司汀30mg/kg抑制吗啡依赖的大鼠经低剂量吗啡诱导的复发

[0022] 1、材料

[0023] 体重约270-300克的SD雄性大鼠(约65日龄，中国军事医学科学院实验动物中心)。

[0024] 药品：盐酸吗啡注射液(沈阳第一制药厂生产，原液浓度为10mg/ml，使用时用无菌生理盐水稀释到1mg/ml)，卡莫司汀注射液(天津金耀氨基酸有限公司生产，使用时用无菌生理盐水稀释到12.5mg/ml)。

[0025] 本实验采用的自身给药实验装置购自安来软件科技有限公司，规格为29cm×29cm×26cm的，由箱体和控制软件两部分组成，箱体前后壁和顶部为透明的有机玻璃，左右两侧壁为不锈钢板，底板为不锈钢栅栏。整个箱体置于干燥、隔音、通风的木质柜子中，箱内设有白色LED光源(以下称笼灯)与一个蜂鸣发声器，并设有一个液体蠕动泵及其导管。箱内右壁距底板3cm高有两个左右对称的鼻触孔，每个鼻触孔内有 蓝色LED指示灯(以下称指示灯)。大鼠颈静脉导管与液体蠕动泵导管相连接，液体蠕动泵启动时会将吗啡溶液经埋植入大树颈静脉的导管注射入大鼠体内。箱中设有红外线监测装置，能够监测动物的自发活动，所记录数值为动物自发活动次数的相对指标。箱体与外界控制器连接，由相应的电脑软件控制运行，所有输入输出信号均进行实时记录。

[0026] 2、实验

[0027] (1)大鼠吗啡自身给药行为的获得(建立)

[0028] 有效鼻触：设定左侧或右侧鼻触为有效鼻触，大鼠没有触碰活性鼻触孔时，笼灯开启，直到触碰有效鼻触，则可引发一次药物注射，即药物泵将吗啡溶液注射到大鼠体内，注射剂量为0.3mg(吗啡)/kg(大鼠体重)/次。同时蜂鸣器和活性鼻触孔内指示灯开启5秒，笼灯关闭20秒，随后进入15秒的不应期，在不应期里，大鼠触碰有效鼻触孔不会引起上述吗啡注射和声光刺激。不应期后，笼灯再次开启。如此循环3小时。有效鼻触水平为大鼠在每天训练的3小时内触碰有效鼻触的总次数；

[0029] 无效鼻触：设定另一个鼻触孔为无效鼻触，大鼠触碰无效鼻触孔不会引发上述的吗啡注射和声光刺激发生。无效鼻触水平为大鼠在每天训练的3小时内触碰无效鼻触的总次数；

[0030] 自身给药数：大鼠在每天每次3个小时的训练中主动触碰有效鼻触而获得的吗啡注射的总次数。在不应期内，触碰有效鼻触不会获得吗啡，因此自身给药数小于或等于有效鼻触次数)；

[0031] 大鼠自身给药训练方法：将体重约300克的约65日龄SD雄性大鼠分为两组：即将给予生理盐水对照组和即将给予卡莫司汀组的大鼠(每组6只)，在相同的条件下，采用相同的操作方法，实验在动物的光照暗周期进行。每天将上述两组大鼠从日常饲养箱移入自身给药操作箱，将大鼠颈静脉导管与吗啡液体蠕动泵导管连接起来，开启固定频率程序(即设置大鼠触碰一次有效鼻触可以获得一次吗啡注射和声光刺激)，每天训练连续的3小时，训练天数为16-18天，直到训练最后三天中有效鼻触数平均值大于或等于15。剔除训练最后三天中有效鼻触数平均值小于15的大鼠。

[0032] 训练期结束后，统计上述两组大鼠在训练的最后一天有效鼻触次数、无效鼻触次数和自身给药数如下，采用平均值±标准误的方式表示：

[0033] 即将给予生理盐水组在训练最后三天的有效鼻触水平为21.00±2.41；20.00±3.06；21.00±1.49(次/3小时)；

[0034] 即将给予卡莫司汀组在训练最后三天的有效鼻触水平为19.00±1.61；18.83±1.28；21.00±1.98(次/3小时)；

[0035] 即将给予生理盐水组在训练最后三天的无效鼻触水平为5.17±2.10；6.33±1.43；3.50±0.99(次/3小时)；

[0036] 即将给予卡莫司汀组在训练最后三天的无效鼻触水平为3.50±1.54；1.83±0.70；2.00±0.52(次/3小时)；

[0037] 即将给予生理盐水组在训练最后三天的自身给水平为16.00±1.29；15.17±2.06；18.17±0.95(次/3小时)；

[0038] 即将给予卡莫司汀组在训练最后三天的自身给水平为16.17±1.38；16.17±1.35；18.67±1.86(次/3小时)；

[0039] 结果显示，上述两组大鼠均获得稳定的自身给药行为，有效鼻触水平和自身给药数远高于无效鼻触水平。

[0040] (2)大鼠吗啡自身给药行为的消退

[0041] 大鼠自身给药行为消退方法：将上述两组获得了自身给药行为的大鼠：即将给予生理盐水对照组和即将给予卡莫司汀组的大鼠(每组6只)，在相同的条件下，采用相同的方法操作，实验在动物的光照暗周期进行。每天将上述两组大鼠从日常饲养箱移入自身给药操作箱，开启固定频率程序(即设置大鼠触碰一次有效鼻触可以获得一次声光刺激，而没有吗啡注射)，每天训练连续的3小时，训练天数为22-30天，直到消退训练最后三天中每天的有效鼻触数小于10。

[0042] 消退完成后，统计消退最后三天的有效鼻触水平和无效鼻触水平如下，结果采用平均值±标准误差的方式表示：

[0043] 即将给予生理盐水组在消退最后三天的有效鼻触水平为6.33±1.37；8.17±0.93；5.50±0.85(次/3小时)；

[0044] 即将给予卡莫司汀组在消退最后三天的有效鼻触水平为5.50±0.89；7.17±1.11；8.33±0.88(次/3小时)；

[0045] 即将给予生理盐水组在消退最后三天的无效鼻触水平为2.33±1.23；3.50±0.76；2.50±0.85(次/3小时)；

[0046] 即将给予卡莫司汀组在消退最后三天的无效鼻触水平为2.67±0.67；3.33±1.09；2.00±0.45(次/3小时)；

[0047] 结果显示，上述两组大鼠的有效鼻触水平均显著降低。

[0048] (3)静脉卡莫司汀注射液

[0049] 卡莫司汀组的大鼠在完成自身给药行为的消退后，立即从大鼠颈静脉缓慢注射30mg(卡莫司汀)/kg(大鼠体重)。

[0050] 生理盐水组的大鼠在完成自身给药行为的消退后，立即颈静脉缓慢注射2.4ml(生理盐水)/kg(大鼠体重)(注射生理体积与同体重大鼠注射卡莫司汀的体积相当)。

[0051] (4)吗啡诱导的大鼠自身给药行为的复发

[0052] 在消退训练和注射卡莫司汀完成24小时后，两组大鼠均腹腔注射吗啡5mg(吗啡)/kg(大鼠体重)，之后放入自身给药操作箱中，进行大鼠自身给药行为的复发测试。复发行为的测试时间为3小时，测试方法与程序和消退训练的程序相同。每个自身给药箱中均装有测量大鼠活动性的八路光路探测系统，可以记录大鼠从建立、消退和复发过程中每天在箱内的活动性，活动性采用大鼠在自身给药箱内突破八路光路探测系统的总次数为衡量指标，单位为次。将完成第一次自身给药行为复发的两组大鼠再次进行消退，直到连续三天的活性鼻触数小于10，总消退天数为30-40天。在之后的一天再次给两组大鼠均腹腔注射吗啡5mg(吗啡)/kg(大鼠体重)诱导复发。再次复发行为的测试时间为3小时，测试方法与程序和消退训练的程序相同。实验结果采用平均值±标准误的方法表示： [0053] 自身给药行为的首次复发：

[0054] A：鼻触实验

[0055] 生理盐水组的有效鼻触水平22.00±5.21(次/3小时)；

[0056] 卡莫司汀组的有效鼻触水平6.67±1.76(次/3小时)；

[0057] 生理盐水组的无效鼻触水平4.33±1.82(次/3小时)；

[0058] 卡莫司汀组的无效鼻触水平0.83±0.31(次/3小时)；

[0059] B：自发活动性测量

[0060] 生理盐水组的大鼠自发活动水平为5981.60±251.42(次/3小时)； [0061] 卡莫司汀组的大鼠自发活动水平为5380.33±822.71(次/3小时)。 [0062] 再次自身给药行为的再次复发：

[0063] A：鼻触实验

[0064] 生理盐水组的有效鼻触水平16.25±3.71(次/3小时)；

[0065] 卡莫司汀组的有效鼻触水平8.33±1.17(次/3小时)；

[0066] 生理盐水组的无效鼻触水平3.50±1.55(次/3小时)；

[0067] 卡莫司汀组的无效鼻触水平3.50±1.45(次/3小时)。

[0068] B：自发活动性测量

[0069] 生理盐水组的大鼠自发活动水平为4372.00±764.00(次/3小时)； [0070] 卡莫司汀组的大鼠自发活动水平为3713.00±380.82(次/3小时)。 [0071] 将以上结果作图，其中图1表示即将给予生理盐水组和即将给予卡莫司汀组在获得自身给药行为中的有效鼻触水平(图1-A)和无效鼻触水平(图1-B)。图2显示即将给予生理盐水组和即将给予卡莫司汀组在自身给药行为的消退中有效鼻触水平(图2-A)和无效鼻触水平(图2-B)。经方差分析，获得和消退过程中，上述两组动物的 有效鼻触水平和无效鼻触水平组间无显著差异。显示两组动物在给自身给药行为复发之前的行为指标一致，是平行的两组。

[0072] 图3表示吗啡诱导的自身给药行为两次复发过程中的有效鼻触水平和无效鼻触水平。“*”表示生理盐水组与卡莫司汀组的有效鼻触水平进行组间比较，经t-test检验分析p＜0.05。

[0073] 图4表示吗啡诱导的自身给药行为两次复发过程中的自发活动水平。经t-test检验分析，生理盐水组与卡莫司汀组的自发活动水平无显著差异。即静脉注射卡莫司汀30mg/kg后不影响大鼠在后续测试中的自发活动水平。

[0074] 本研究的结果发现静脉注射卡莫司汀30mg/kg能够有效抑制吗啡诱导的大鼠在自身给药行为获得后30-40天内的两次复发，并且不影响大鼠的自发活动水平。