甘草次酸衍生物制备抗炎药物中的应用转让专利
申请号 : CN201210015822.8
文献号 : CN102579462B
文献日 : 2013-05-22
发明人 : 敖桂珍 , 绪广林 , 杨圣伟 , 张英 , 候丙波 , 楚小晶
申请人 : 苏州大学
摘要 :
本发明公开了甘草次酸衍生物制备抗炎药物中的应用，具体涉及一类可释放气体信号分子硫化氢的甘草次酸衍生物及其药学上可接受的盐、含有这些衍生物的药用组合物以及它们的抗炎作用。本发明公开提供了一种可释放气体信号分子H2S的甘草次酸衍生物，是将甘草次酸与气体信号分子硫化氢释放基团通过酯键或酰胺键进行偶联得到的。药理学实验结果显示，上述化合物具有显著的抗炎作用，未见明显的胃肠道损伤，表明上述化合物能用于制备治疗各种炎症及其相关疾病的药物。
权利要求 :
1.甘草次酸衍生物或其医学可接受的盐在制备抗炎药物中的应用，所述甘草次酸衍生物的结构式选自：结 构 式 一
、
结构式二 ；
式中，R1为H或CH3CO；X为O；Y为(CH2)n，其中，n=2~6；Z为O。
2.根据权利要求1所述甘草次酸衍生物或其医学可接受的盐在制备抗炎药物中的应用，其特征在于，所述甘草次酸衍生物选自：结构式一所表示的化合物。
说明书 :
甘草次酸衍生物制备抗炎药物中的应用
技术领域
[0001] 本发明涉及药物领域，具体涉及一类可释放气体信号分子硫化氢的甘草次酸衍生物及其药学上可接受的盐、含有这些衍生物的药用组合物，在抗炎作用，特别是在制备抗炎性疾病的药物的应用。
背景技术
[0002] 豆科植物甘草是一种重要的传统中药。甘草药理作用的主要有效成分是甘草酸及其盐(即甘草甜索)，在人体体内经胃酸水解为甘草次酸(glycyrrhetinic acid，简称GA)。现代研究表明，GA具有抗炎、抗氧化、抗溃疡、抗病毒、抗心律失常、降血脂、抗肿瘤和抗变态反应作用等多种药理活性。GA在炎症肠病、风湿性关节炎、牙龈炎、牙周炎、口腔溃疡方面有明显疗效。但是临床上应用常伴有假醛固酮增多症，表现为患者长期服用后出现低血钾现象。
[0003] 经典的非甾体抗炎药长期或大量用药会对胃肠道产生副作用，给病人造成二次损害，给个人和社会带来继发性经济负担。新一代的非甾体抗炎药如昔布类药物虽然胃肠道副作用大大减轻，但是会引发心血管事件如血压升高、中风、心肌梗塞等，仍然难以满足临床要求。
[0004] 最新研究发现，内源性硫化氢(H2S)广泛参与了神经、心血管、消化等系统的生理功能调节，被认为是继NO和CO之后的第3种气体信号分子。越来越多的研究证明，H2S在心血管、神经、炎症等多系统或疾病过程中具有重要的病理生理作用。硫化氢可以舒张血管平滑肌；抑制低氧时肺动脉高压的形成，调节肺血管结构的重建；显著降低高血压大鼠的血压，并抑制平滑肌细胞增殖；明显减少心肌缺血再灌注损伤。H2S可减轻脂多糖诱导的大鼠水肿和血管通透性增高等炎症反应；在炎症发生早期具有抗炎、抗氧化性损伤的作用，还能使非甾体抗炎药引起的胃黏膜损伤减轻60％～70％。
[0005] 一些抗炎药如5-氨基水杨酸、二氟尼柳、萘普生、酮诺酚等与ADT-OH(一种释放H2S能力较强的化合物，5-对羟基苯基-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮，简称ADT-OH)偶联得到后的化合物，其抗炎活性比母体化合物强，而且显著减轻其胃肠道副作用(参见：公开号为WO 2006125293、WO 2006111791、WO2006037623、US 20080004245的专利申请公开说明书)。
[0006] 但是，现有技术中未见关于对H2S供体型甘草次酸衍生物及其药学上可接受盐在抗炎活性研究方面的报道。
发明内容
[0007] 本发明的发明目的是提供一种甘草次酸衍生物的新用途，即甘草次酸衍生物在制备抗炎药物中的应用。
[0008] 为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：甘草次酸衍生物在制备抗炎药物中的应用，所述甘草次酸衍生物的结构式选自：
[0009] 结构式一
[0010] 结构式二
[0011] 结构式三
[0012] 或结构式四
[0013] 式中，R1选自：H、CH3CO、C2H5CO、C3H7CO或COCH2COOH；R2选自： 或 X选自：NH或O；Y为(CH2)n、CH(CH3)(CH2)2、(CH2)2O(CH2)2、CH2CH＝CHCH2或CH2C≡CCH2，其中，n＝2～6；Z选自：O或NH。
[0014] 优选的技术方案中，所述甘草次酸衍生物选自：结构式一或结构式三所表示的化合物。
[0015] 进一步优选的技术方案中，所述甘草次酸衍生物为：
[0016] 式中，R1选自：H或CH3CO；X为O；Y为(CH2)n，n＝2～4；Z代表O。
[0017] 上述技术方案中，所述甘草次酸衍生物由甘草次酸基团和硫化氢供体通过酯键或酰胺键偶联构成；所述甘草次酸衍生物及其制备方法的已经在申请号为
201110139249.7的中国发明专利申请中记载，上述技术方案中，结构式一所述甘草次酸衍生物的制备方法包括以下步骤：以甘草次酸或甘草次酸的酯化衍生物中的一种和或 为反应物，甘草次酸或甘草次酸的酯化衍生物中的
羧基和 中的氨基发生缩合反应或者 的溴发生取代反
应，制备得到结构式一所述甘草次酸衍生物；
201110139249.7的中国发明专利申请中记载，上述技术方案中，结构式一所述甘草次酸衍生物的制备方法包括以下步骤：以甘草次酸或甘草次酸的酯化衍生物中的一种和或 为反应物，甘草次酸或甘草次酸的酯化衍生物中的
羧基和 中的氨基发生缩合反应或者 的溴发生取代反
应，制备得到结构式一所述甘草次酸衍生物；
[0018] 其中，甘草次酸的酯化衍生物的结构式为： 式中，R1选自：CH3CO、C2H5CO、C3H7CO或COCH2COOH；所述甘草次酸的酯化衍生物是由甘草次酸通过酯化反应制备得到；
[0019] 所述 是由 与溴代烷基胺BrYNH2发生取代反应制备得到；所述 是由 和二溴烷烃发生取代反应制备得到。
[0020] 上述技术方案中，结构式二所述甘草次酸衍生物的制备方法与制备结构式一所述甘草次酸衍生物的方法相似，不同之处在于，首先将甘草次酸还原得到化合物1，然后制备其酯化衍生物化合物2，以化合物1或化合物2中的一种和
[0021] 或 为反应物，制备得到结构式二所述甘草次酸衍生物；
[0022] 所述化合物1的结构式为 所述化合物2的结构式为
[0023]
[0024] 上述技术方案中，结构式三所述甘草次酸衍生物的制备方法为：甘草次酸与卤代乙酰氯生成化合物3，化合物3与哌啶 哌嗪 吗啡啉 吡咯
二甲胺(CH3)2NH或二乙胺Et2NH中的一种反应制备得到化合物4；以化合物4和
或 为反应物，化合物4中的羧基和
的氨基缩合或 中的溴取代，制备得到结构式三所述甘草次酸衍生物；
二甲胺(CH3)2NH或二乙胺Et2NH中的一种反应制备得到化合物4；以化合物4和
或 为反应物，化合物4中的羧基和
的氨基缩合或 中的溴取代，制备得到结构式三所述甘草次酸衍生物；
[0025] 所述化合物3的结构式为 A为Br、Cl；所述化合物4的结构式为
[0026] 上述技术方案中，结构式四所述甘草次酸衍生物的制备方法和结构式三所述甘草次酸衍生物的制备方法相似，不同之处在于，首先将甘草次酸还原得到化合物1，然后按照制备结构式三所述甘草次酸衍生物的制备方法，以化合物1代替甘草次酸为起始反应物制备结构式四所述甘草次酸衍生物。
[0027] 本发明同时要求保护上述甘草次酸衍生物的医学可接受的盐在制备抗炎药物中的应用。
[0028] 本发明所述甘草次酸衍生物或其医学上可接受的盐可以单独或与一种以上可接受的载体组合剂制成制剂给药。例如，溶剂、稀释剂等。可以口服剂型给药，如片剂、胶囊、可分散粉末、颗粒剂等。本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域中熟知的方法进行制备。这些药用制剂中可以含有与载体组合的例如0.05％～90％重量活性成分，更常见约15％～60％之间的活性成分。本发明化合物剂量可以使0.005～5000mg/kg/天，也可根据疾病严重程度或剂型的不同使用剂量超出此剂量范围。
[0029] 药理实验结果表明，上述甘草次酸衍生物对小鼠致二甲苯耳肿胀炎症模型具有较强的抑制作用，并且优选的甘草次酸衍生物的活性明显强于甘草次酸；且未见明显胃肠道损伤，可以用于治疗和预防各种炎症或炎症相关疾病。所述炎症或炎症相关疾病选自类风湿性关节炎、骨关节炎、风湿性关节炎、痛风性关节炎、红斑狼疮综合症、支气管炎、滑囊炎、腱鞘炎、牛皮癣、湿疹、烧伤、皮炎、炎性肠病、克劳恩病、胃炎、过敏性肠综合症、溃疡性结肠炎、结肠直肠癌、结节性动脉炎、甲状腺炎、风湿热、牙龈炎、牙周炎、口腔溃疡、肾炎、损伤后发生的肿胀、心肌缺血、各种感染性肺炎、理化性肺炎以及变态反应性肺炎、慢性阻赛性肺病、痉挛性肛部痛和直肠裂、肝胆囊炎、胆管炎、硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬变和胆囊炎。
[0030] 由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：
[0031] 1.本发明在甘草次酸的结构上，引入一种可释放气体信号分子H2S的基团，合成了一系列新的化合物，得到具有比甘草次酸更高抗炎活性的化合物，且未发现明显的胃肠道损伤。
[0032] 2.本发明中的化合物由于会释放出适量的硫化氢，会减少心血管事件的发生。因此，本发明中的化合物能避免临床正在应用的非甾体抗炎药所致的胃肠道损伤和/或心血管不良事件或其它毒副反应。
附图说明
[0033] 图1为实施例九中胃肠道损伤实验的结果。
具体实施方式
[0034] 下面结合附图及实施例对本发明作进一步描述：
[0035] 实施例一：
[0036] 5-[4-(2-溴乙氧基)苯基]-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(5a)的制备
[0037] ADT-OH(0.325g，1.4mmol)、1，2-二溴乙烷(0.50mL，5.8mmol)、无水K2C03(0.396g，2.8mmol)，溶于10mL干燥的DMF中，120℃反应2h。冷却后加20mL乙酸乙酯稀释，水洗(3×20mL)，无水Na2SO4干燥。过滤，减压蒸干，丙酮-水重结晶得黑褐色产物0.388g，产率
1
81.5％，mp：126.0～127.0℃。HNMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.59(d，2H，J＝8.9Hz，ArH)，7.36(s，1H，＝CH)，6.96(d，2H，J＝8.9Hz，ArH)，4.33(t，2H，J＝6.1Hz，CH2)，3.65(t，
13
2H，J＝6.1Hz，CH2)；CNMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)：212.554，170.180，158.775，132.260，
126.120，122.226，113.014，65.455，26.026。
1
81.5％，mp：126.0～127.0℃。HNMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.59(d，2H，J＝8.9Hz，ArH)，7.36(s，1H，＝CH)，6.96(d，2H，J＝8.9Hz，ArH)，4.33(t，2H，J＝6.1Hz，CH2)，3.65(t，
13
2H，J＝6.1Hz，CH2)；CNMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)：212.554，170.180，158.775，132.260，
126.120，122.226，113.014，65.455，26.026。
[0038] 上述鉴定数据证明所得化合物为5-[4-(2-溴乙氧基)苯基]-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(5a)，其结构式为：
[0039] 化合物I1的制备
[0040] 将GA(0.47g，1.0mmol，购自四川超人植化有限公司，含量＞98％)、5a(0.33g，1.0mmol)、无水K2CO3(0.138g，1.0mmol)和催化量KI，加至15mL无水DMF中，室温反应16h。
50mL水稀释，乙酸乙酯萃取(3×30ml)，合并有机层，无水Na2SO4干燥。过滤，蒸干，柱层析[石油醚(60-90)∶乙酸乙酯＝3∶1(v/v)]，得红色固体0.62g，收率86.2％，mp：220.5～
1
221.5 ℃。HNMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.62(d，2H，J＝ 8.8Hz，ArH)，7.39(s，1H，＝CH)，7.01(d，2H，J＝8.8Hz，ArH)，5.60(s，1H，C12-H)，4.50(m，2H，OCH2)，4.27(t，2H，OCH2)，
3.23(m，1H，C3-H)，2.78(brs，1H，OH)，2.32(s，1H，C9-H)，1.35(s，3H，CH3)，1.16(s，3H，CH3)，
1.12(s，3H，CH3)，1.09(s，3H，CH3)，1.00(s，3H，CH3)，0.81(s，3H，CH3)，0.74(s，3H，CH3)；
13
CNMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)：215.533，200.554，176.753，173.349，169.535，169.518，
162.089，135.186，129.113，128.886，124.996，115.961，79.140，66.660，62.727，62.232，
55.308，48.714，45.785，44.558，43.551，41.437，39.538，39.514，38.079，37.471，33.101，
32.188，31.551，28.983，28.687，28.497，27.708，26.832，26.794，23.842，19.030，17.863，-1
16.796，16.002；IR(KBr，cm )：3442.0(OH)，1725.9(C ＝ O)，1653.1(C ＝ O)，1635.0，+
1602.8，1575.8，1489.6(C ＝ C)，1172.0(C ＝ S)；HR-MS：Calcd.For C41H54O5S3[M+H] ：
723.3206，Found：723.3191。
50mL水稀释，乙酸乙酯萃取(3×30ml)，合并有机层，无水Na2SO4干燥。过滤，蒸干，柱层析[石油醚(60-90)∶乙酸乙酯＝3∶1(v/v)]，得红色固体0.62g，收率86.2％，mp：220.5～
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723.3206，Found：723.3191。
[0041] 上述鉴定数据证明所得化合物为化合物I1，其结构式为：
[0042]
[0043] 实施例二：
[0044] 5-[4-(3-溴丙氧基)苯基]-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(5b)的制备
[0045] 以1，3-二溴丙烷为原料，参照5a的方法制备，产率83.2％，mp：79.0～80.0℃。1
HNMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.62(d，2H，J＝8.8Hz，ArH)，7.40(s，1H，＝CH)，7.00(d，
2H，J＝8.7Hz，ArH)，4.19(t，2H，J＝5.8Hz，CH2)，3.62(t，2H，J＝6.3Hz，CH2)，2.36(p，
13
2H，J＝6.0Hz，CH2)；CNMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)：212.460，170.437，159.454，132.073，
126.065，121.751，112.886，63.118，29.453，27.178。
HNMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.62(d，2H，J＝8.8Hz，ArH)，7.40(s，1H，＝CH)，7.00(d，
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13
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126.065，121.751，112.886，63.118，29.453，27.178。
[0046] 上述鉴定数据证明所得化合物为5-[4-(3-溴丙氧基)苯基]-3H-1，2-二硫-3-硫酮(5b)，其结构式为：
[0047] 化合物I2的制备
[0048] 以GA和5b为原料，参照I1的合成方法制备，红色固体，收率86.6％，mp：79.1～1
80.7℃。HNMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.54(d，2H，J＝8.8Hz，ArH)，7.31(s，1H，＝CH)，
6.91(d，2H，J ＝ 8.8Hz，ArH)，5.54(s，1H，C12-H)，4.24(t，2H，OCH2)，4.06(t，2H，OCH2)，
3.16(dd，1H，C3-H)，2.72(brs，1H，OH)，2.26(s，1H，C9-H)，2.10(p，2H，CH2)，1.29(s，3H，CH3)，
1.08(s，3H，CH3)，1.07(s，3H，CH3)，1.03(s，3H，CH3)，0.93(s，3H，CH3)，0.74(s，3H，CH3)，
13
0.69(s，3H，CH3)；CNMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)：215.213，200.442，176.583，173.337，
169.515，162.304，134.798，128.899，128.658，124.447，115.692，78.889，72.011，65.004，
62.039，61.222，55.101，48.673，45.620，44.286，43.420，41.251，39.342，37.923，37.288，
32.918，32.038，31.292，28.757，28.717，28.642，28.320，27.919，27.467，26.632，26.566，-1
23.641，21.307，19.397，18.850，16.618，15.853；IR(KBr，cm )：3567.4(OH)，1732.1(C ＝O)，1652.4(C ＝ O)，1599.4，1522.6，1492.6(C ＝ C)，1179.7(C ＝ S)；HR-MS：Calcd.For
42 56 5 3 +
C H OS[M+H] ：737.3383，Found：737.3387.
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42 56 5 3 +
C H OS[M+H] ：737.3383，Found：737.3387.
[0049] 上述鉴定数据证明所得化合物为化合物I2，其结构式为：
[0050]
[0051] 实施例三：
[0052] 5-[4-(4-溴丁氧基)苯基]-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(5c)的制备
[0053] 以1，4-二溴丁烷为原料，参照5a的方法制备，产率79.4％，mp：70.0～71.0℃。1
HNMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.60(d，2H，J＝8.7Hz，ArH)，7.38(s，1H，＝CH)，6.96(d，
2H，J＝8.7Hz，ArH)，4.07(t，2H，J＝5.9Hz，CH2)，3.50(t，2H，J＝6.4Hz，CH2)，2.08(m，
13
2H，CH2)，1.99(m，2H，CH2)；CNMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)：212.439，170.554，159.670，
132.006，126.057，121.553，112.834，64.759，30.795，26.729，25.133。
HNMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.60(d，2H，J＝8.7Hz，ArH)，7.38(s，1H，＝CH)，6.96(d，
2H，J＝8.7Hz，ArH)，4.07(t，2H，J＝5.9Hz，CH2)，3.50(t，2H，J＝6.4Hz，CH2)，2.08(m，
13
2H，CH2)，1.99(m，2H，CH2)；CNMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)：212.439，170.554，159.670，
132.006，126.057，121.553，112.834，64.759，30.795，26.729，25.133。
[0054] 上述鉴定数据证明所得化合物为5-[4-(4-溴丁氧基)苯基]-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(5c)，其结构式为：
[0055] 化合物I3的制备
[0056] 以GA和5c为原料，参照I1的合成方法制备，红色固体，收率89.2％，mp：138.2～1
139.2℃。HNMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.60(d，2H，J＝8.8Hz，)，7.39(s，1H，＝CH)，
6.98(d，2H，J＝8.8Hz，ArH)，5.64(s，1H，C12-H)，4.20(t，2H，CH2)，4.08(t，2H，CH2)，3.23(m，
1H，C3-H)，2.78(brs，1H，OH)，2.34(s，1H，C9-H)，1.37(s，3H，CH3)，1.16(s，3H，CH3)，1.13(s，
13
3H，CH3)，1.12(s，3H，CH3)，1.01(s，3H，CH3)，0.81(s，6H，CH3)；CNMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)：215.234，200.481，176.668，173.396，169.582，162.512，134.737，128.810，
128.690，124.261，115.706，78.893，67.907，64.179，62.053，55.122，48.687，45.619，
44.250，43.434，41.266，39.349，37.950，37.299，32.951，32.068，31.309，28.794，28.668，
28.328，27.492，26.671，26.602，26.027，25.743，23.630，18.884，17.691，16.604，15.844；
-1
IR(KBr，cm )：3446.9(OH)，1722.7(C＝ O)，1653.4(C＝O)，1647.7，1602.3，1489.6(C ＝+
C)，1177.1(C＝S)；HR-MS：Calcd.For C43H58O5S3[M+H]751.3519，Found：751.3477.[0057] 上述鉴定数据证明所得化合物为化合物I3，其结构式为：
139.2℃。HNMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.60(d，2H，J＝8.8Hz，)，7.39(s，1H，＝CH)，
6.98(d，2H，J＝8.8Hz，ArH)，5.64(s，1H，C12-H)，4.20(t，2H，CH2)，4.08(t，2H，CH2)，3.23(m，
1H，C3-H)，2.78(brs，1H，OH)，2.34(s，1H，C9-H)，1.37(s，3H，CH3)，1.16(s，3H，CH3)，1.13(s，
13
3H，CH3)，1.12(s，3H，CH3)，1.01(s，3H，CH3)，0.81(s，6H，CH3)；CNMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)：215.234，200.481，176.668，173.396，169.582，162.512，134.737，128.810，
128.690，124.261，115.706，78.893，67.907，64.179，62.053，55.122，48.687，45.619，
44.250，43.434，41.266，39.349，37.950，37.299，32.951，32.068，31.309，28.794，28.668，
28.328，27.492，26.671，26.602，26.027，25.743，23.630，18.884，17.691，16.604，15.844；
-1
IR(KBr，cm )：3446.9(OH)，1722.7(C＝ O)，1653.4(C＝O)，1647.7，1602.3，1489.6(C ＝+
C)，1177.1(C＝S)；HR-MS：Calcd.For C43H58O5S3[M+H]751.3519，Found：751.3477.[0057] 上述鉴定数据证明所得化合物为化合物I3，其结构式为：
[0058]
[0059] 实施例四：
[0060] 3-O-乙酰基甘草次酸(6a)的制备：
[0061] GA(1.88g，4.0mmol)溶于10mL吡啶中，室温搅拌下滴加乙酸酐(3.78mL，40.0mmol)。反应12h，然后倒入冰水中，过滤，丙酮-水重结晶，得白色固体1.90g，产率
1
92.7％，mp：312.0～313.0℃。HNMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)：5.72(s，1H，C12-H)，4.52(dd，
1H，J＝11.13，4.51Hz，C3-H)，2.37(s，1H，C9-H)，2.06(s，3H，CH3)，1.37(s，3H，CH3)，1.23(s，
3H，CH3)，1.17(s，3H，CH3)，1.13(s，3H，CH3)，0.88(s，6H，CH3)，0.84(s，3H，CH3)。
1
92.7％，mp：312.0～313.0℃。HNMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)：5.72(s，1H，C12-H)，4.52(dd，
1H，J＝11.13，4.51Hz，C3-H)，2.37(s，1H，C9-H)，2.06(s，3H，CH3)，1.37(s，3H，CH3)，1.23(s，
3H，CH3)，1.17(s，3H，CH3)，1.13(s，3H，CH3)，0.88(s，6H，CH3)，0.84(s，3H，CH3)。
[0062] 上述鉴定数据证明所得化合物为3-O-乙酰基甘草次酸(6a)，其结构式为：
[0063]
[0064] 化合物I4的制备
[0065] 以6a和5a为原料，参照I1的合成方法制备，红色固体，产率86.0％。熔点96.0～1
97.0℃。HNMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.63(d，2H，J＝8.8Hz，ArH)，7.40(s，1H，＝CH)，
7.01(d，2H，J ＝ 8.8Hz，ArH)，5.60(s，1H，C12-H)，4.50(m，2H，OCH2)，4.27(t，2H，OCH2)，
3.23(m，1H，C3-H)，2.78(brs，1H，OH)，2.32(s，1H，C9-H)，2.05(s，3H，CH3)，1.35(s，3H，CH3)，
1.16(s，3H，CH3)，1.12(s，3H，CH3)，1.09(s，3H，CH3)，1.00(m，4H，CH3 & CH2)，0.80(s，3H，-1
CH3)，0.72(s，3H，CH3)；IR(KBr，cm )：1732.1(C ＝ O)，1692.4(C ＝ O)，1602.6，1575.6，+
1491.4，1464.5(C ＝ C)，1178.9(C ＝ S)；HR-MS：Calcd.For C43H57O6S3[M+H] ：765.3312，Found：765.3314.
97.0℃。HNMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.63(d，2H，J＝8.8Hz，ArH)，7.40(s，1H，＝CH)，
7.01(d，2H，J ＝ 8.8Hz，ArH)，5.60(s，1H，C12-H)，4.50(m，2H，OCH2)，4.27(t，2H，OCH2)，
3.23(m，1H，C3-H)，2.78(brs，1H，OH)，2.32(s，1H，C9-H)，2.05(s，3H，CH3)，1.35(s，3H，CH3)，
1.16(s，3H，CH3)，1.12(s，3H，CH3)，1.09(s，3H，CH3)，1.00(m，4H，CH3 & CH2)，0.80(s，3H，-1
CH3)，0.72(s，3H，CH3)；IR(KBr，cm )：1732.1(C ＝ O)，1692.4(C ＝ O)，1602.6，1575.6，+
1491.4，1464.5(C ＝ C)，1178.9(C ＝ S)；HR-MS：Calcd.For C43H57O6S3[M+H] ：765.3312，Found：765.3314.
[0066] 上述鉴定数据证明所得化合物为化合物I4，其结构式为：
[0067]
[0068] 实施例五：
[0069] 化合物I5的制备
[0070] 以6a和5b为原料，参照I1的合成方法制得，红色固体，收率89.5％，mp：253.2～254.2℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.62(d，2H，J＝8.8Hz，ArH)，7.40(s，1H，CH＝CH)，6.98(d，2H，J＝ 8.8Hz，ArH)，5.61(s，1H，C12-H)，4.52(m，1H，C3-H)，4.31(t，2H，J ＝
6.2Hz，OCH2)，4.12(t，2H，J ＝ 6.1Hz，OCH2)，2.35(s，1H，C9-H)，2.18(m，2H，CH2)，2.06(s，
3H，CH3)，1.35(s，3H，CH3)，1.16(s，3H，CH3)，1.15(s，3H，CH3)，1.10(s，3H，CH3)，0.88(s，
6H，CH3)，0.75(s，3H，CH3)；13CNMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)：215.341，200.253，176.574，
173.274，171.275，169.441，162.292，134.889，128.901，128.681，124.528，115.698，
80.797，64.973，61.972，61.199，55.220，48.704，45.631，44.299，43.431，41.246，39.024，
38.261，37.930，37.161，32.884，32.048，31.314，28.750，28.650，28.258，26.595，
23.787，23.582，21.567，18.865，17.580，16.908，16.659；IR(KBr，cm-1)：1732.1(C ＝ O)，
1651.9(C＝ O)，1596.7 1577.3，1520.7，1489.9(C ＝C)，1180.4(C ＝ S)；HR-MS：Calcd.ForC44H59O6S3[M+H]+ 779.3468，Found：779.3468。
6.2Hz，OCH2)，4.12(t，2H，J ＝ 6.1Hz，OCH2)，2.35(s，1H，C9-H)，2.18(m，2H，CH2)，2.06(s，
3H，CH3)，1.35(s，3H，CH3)，1.16(s，3H，CH3)，1.15(s，3H，CH3)，1.10(s，3H，CH3)，0.88(s，
6H，CH3)，0.75(s，3H，CH3)；13CNMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)：215.341，200.253，176.574，
173.274，171.275，169.441，162.292，134.889，128.901，128.681，124.528，115.698，
80.797，64.973，61.972，61.199，55.220，48.704，45.631，44.299，43.431，41.246，39.024，
38.261，37.930，37.161，32.884，32.048，31.314，28.750，28.650，28.258，26.595，
23.787，23.582，21.567，18.865，17.580，16.908，16.659；IR(KBr，cm-1)：1732.1(C ＝ O)，
1651.9(C＝ O)，1596.7 1577.3，1520.7，1489.9(C ＝C)，1180.4(C ＝ S)；HR-MS：Calcd.ForC44H59O6S3[M+H]+ 779.3468，Found：779.3468。
[0071] 上述鉴定数据证明所得化合物为化合物I5，其结构式为：
[0072]
[0073] 实施例六：
[0074] 化合物I6的制备
[0075] 以6a和5c为原料，参照I1的合成方法制得，红色固体，收率89.6％，mp：253.8～1
254.8 ℃。HNMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.61(d，2H，J ＝ 8.7Hz，ArH)，7.40(s，1H，CH＝CH)，6.98(d，2H，J＝8.7Hz，ArH)，5.64(s，1H，C12-H)，4.23-4.16(m，2H，OCH2)，4.08(t，
2H，OCH2)，2.36(s，1H，C9-H)，2.06(s，3H，CH3)，1.36(s，3H，CH3)，1.16(s，6H，CH3)，1.12(s，-1
3H，CH3)，0.88(s，6H，CH3)，0.80(s，3H，CH3)；IR(KBr，cm )：1729.1(C ＝ O)，1705.8(C ＝O)，1654.0(C＝O)，1601.0，1576.6，1491.2(CH＝CH)，1178.8(C＝S)；HR-MS：Calcd.For +
C45H61O6S3[M+H]793.3625，Found：793.3635。
254.8 ℃。HNMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.61(d，2H，J ＝ 8.7Hz，ArH)，7.40(s，1H，CH＝CH)，6.98(d，2H，J＝8.7Hz，ArH)，5.64(s，1H，C12-H)，4.23-4.16(m，2H，OCH2)，4.08(t，
2H，OCH2)，2.36(s，1H，C9-H)，2.06(s，3H，CH3)，1.36(s，3H，CH3)，1.16(s，6H，CH3)，1.12(s，-1
3H，CH3)，0.88(s，6H，CH3)，0.80(s，3H，CH3)；IR(KBr，cm )：1729.1(C ＝ O)，1705.8(C ＝O)，1654.0(C＝O)，1601.0，1576.6，1491.2(CH＝CH)，1178.8(C＝S)；HR-MS：Calcd.For +
C45H61O6S3[M+H]793.3625，Found：793.3635。
[0076] 上述鉴定数据证明所得化合物为化合物I6，其结构式为：
[0077]
[0078] 实施例七：
[0079] 11-脱氧甘草次酸(1)的制备
[0080] 在20mL二氧六环中，加入20g锌粉(用HgCl2活化)、GA(2.0g，4.26mmol)，室温反应，同时滴加1.20mL浓盐酸，2h后过滤，浓缩，柱层析[石油醚(60-90)∶乙酸乙酯＝7∶1(v/v)]，得到白色固体1.48g，产率74.0％，mp：330.1～331.0℃。IR(KBr，cm-1)：3437.7(-COOH)，1707.4(-COOH)；HR-MS：Calcd.For C30H47O3[M-H]-455.3531，Found：455.3524。
[0081] 上述鉴定数据证明所得化合物为11-脱氧甘草次酸(1)，其结构式为：
[0082]
[0083] 化合物I7的制备
[0084] 以化合物1和5b为原料，参照实施例一中化合物I1的合成方法制得，红色固体，1
收率92.2％，mp：141.0～142.0℃。HNMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.62(d，2H，J＝
8.6Hz，ArH)，7.40(s，1H，＝CH)，6.98(d，2H，J＝8.6Hz，ArH)，5.13(m，1H，C12-H)，4.30(t，
2H，J ＝ 6.5Hz，CH2)，4.14(t，2H，J ＝ 6.1Hz，CH2)，3.22(m，1H，C3-H)，2.18(p，2H，J ＝
6.1Hz，CH2)，1.14(s，3H，CH3)，1.12(s，3H，CH3)，0.99(s，3H，CH3)，0.92(s，3H，CH3)，0.91(s，
13
3H，CH3)，0.78(s，3H，CH3)，0.74(s，3H，CH3)；CNMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)：177.314，
173.157，162.385，144.711，134.857，131.169，129.067，128.816，122.712，115.689，
79.213，65.822，65.072，60.765，55.362，48.610，47.787，44.539，43.068，41.728，39.963，
38.984，38.535，37.120，32.801，32.179，31.472，28.861，28.781，28.444，28.307，27.431，-1
27.102，26.328，26.197，23.685，18.549，16.956，15.825，15.715；IR(KBr，cm )：1725.0(C＝ O)，1669.6，1653.4，1635.9，1601.7(CH ＝ CH)，1178.9(C ＝ S)；HR-MS：Calcd.For +
C42H59O4S3[M+H] 723.3570，Found：723.3570。
收率92.2％，mp：141.0～142.0℃。HNMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.62(d，2H，J＝
8.6Hz，ArH)，7.40(s，1H，＝CH)，6.98(d，2H，J＝8.6Hz，ArH)，5.13(m，1H，C12-H)，4.30(t，
2H，J ＝ 6.5Hz，CH2)，4.14(t，2H，J ＝ 6.1Hz，CH2)，3.22(m，1H，C3-H)，2.18(p，2H，J ＝
6.1Hz，CH2)，1.14(s，3H，CH3)，1.12(s，3H，CH3)，0.99(s，3H，CH3)，0.92(s，3H，CH3)，0.91(s，
13
3H，CH3)，0.78(s，3H，CH3)，0.74(s，3H，CH3)；CNMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)：177.314，
173.157，162.385，144.711，134.857，131.169，129.067，128.816，122.712，115.689，
79.213，65.822，65.072，60.765，55.362，48.610，47.787，44.539，43.068，41.728，39.963，
38.984，38.535，37.120，32.801，32.179，31.472，28.861，28.781，28.444，28.307，27.431，-1
27.102，26.328，26.197，23.685，18.549，16.956，15.825，15.715；IR(KBr，cm )：1725.0(C＝ O)，1669.6，1653.4，1635.9，1601.7(CH ＝ CH)，1178.9(C ＝ S)；HR-MS：Calcd.For +
C42H59O4S3[M+H] 723.3570，Found：723.3570。
[0085] 上述鉴定数据证明所得化合物为化合物I7，其结构式为：
[0086]
[0087] 实施例八：
[0088] 二甲苯致小鼠耳肿胀试验，实验方法参照文献([1]徐叔云，卞如濂，陈修主编.药理实验方法学[M].第三版，北京：人民卫生出版社，2002，911；[2]中华人民共和国卫生部药政局编.新药(西药)临床前研究指导原则汇编[B](药学药理学毒理学)，1993，121-124)。
-1
-1
[0089] 受试化合物用0.5％CMC-Na溶液配制成2.00mmol·L 的混悬液。阳性对照药阿-1司匹林给药剂量设定为200mg·kg 。每组10只小鼠，给药前禁食12h，自由饮水。对小鼠-1
灌胃给药，给药容量为0.2mL·10g 。给药1h后将小鼠右耳廓两侧用微量进样器均匀涂布二甲苯20μL致炎，左耳廓做对照。致炎1h后将小鼠脱颈椎处死，沿耳廓基线取下两耳，用打孔器(直径mm)于同一部位各取下一耳片用电子天平称重。致炎耳片重量减去对照侧耳片重量即为肿胀度。
灌胃给药，给药容量为0.2mL·10g 。给药1h后将小鼠右耳廓两侧用微量进样器均匀涂布二甲苯20μL致炎，左耳廓做对照。致炎1h后将小鼠脱颈椎处死，沿耳廓基线取下两耳，用打孔器(直径mm)于同一部位各取下一耳片用电子天平称重。致炎耳片重量减去对照侧耳片重量即为肿胀度。
[0090] 抑制率＝(阴性对照-受试化合物)/阴性对照×100％
[0091] 用二甲苯致小鼠耳肿胀模型评价了7个甘草次酸衍生物的抗炎活性，结果见表1。
[0092] 从表1中可以看出，所有的I类化合物均表现出较强的耳肿胀抑制作用，有的化合物的抑制率超过60％，大部分新化合物的抑制率均比原来的母体化合物要高，有的达到近二十个百分点。
[0093] 表1 I类化合物对二甲苯致小鼠耳肿胀模型的抗炎作用
[0094]化合物 剂量(mg.kg-1) 抑制率(％)
CMC-Na _ _
阿司匹林 200 41.5
GA 18.8 37.8
I1 28.9 26.5
I2 29.4 33.9
I3 30.0 55.6
I4 30.6 60.7
I5 31.1 47.0
I6 31.7 56.1
I7 28.9 39.4
CMC-Na _ _
阿司匹林 200 41.5
GA 18.8 37.8
I1 28.9 26.5
I2 29.4 33.9
I3 30.0 55.6
I4 30.6 60.7
I5 31.1 47.0
I6 31.7 56.1
I7 28.9 39.4
[0095] 实施例九：胃肠道损伤实验
[0096] 取健康雄性SD大鼠，购于上海斯莱特实验动物中心，体重(平均100g)，随机分组，实验前禁食24h，不禁水。标准饲料喂养，每天及时更换垫料和鼠粮，保持鼠笼清洁。实验时，分别设溶媒对照组，双氯芬酸组，受试药物组。溶媒对照组每只动物溶媒灌胃给药；双氯芬酸对照组，每只动物按20mg/kg的剂量灌胃双氯芬酸钠溶液；受试药物组，每组动物按62.8μmol/kg灌胃给药，每组动物给药6h后处死，按以下方法观察、比较药物对大鼠胃肠道的影响，并计算相关指数。沿胃大弯侧将胃剪开展平，按Guth标准计算胃溃疡指数(UI)：
溃疡面的长度小于1mm为1分，1～2mm为2分，2～3mm为3分，3～4mm为4分，大于4mm
将其分割为若干段，每段按上法计算。溃疡宽度＞1mm则分值×2，点状出血点按每个0.5分计算，每只大鼠的累积相加得分即为该大鼠的总胃溃疡指数。采用t检验分析各组间胃溃疡指数有无显著性差异。实验结果见图1。
溃疡面的长度小于1mm为1分，1～2mm为2分，2～3mm为3分，3～4mm为4分，大于4mm
将其分割为若干段，每段按上法计算。溃疡宽度＞1mm则分值×2，点状出血点按每个0.5分计算，每只大鼠的累积相加得分即为该大鼠的总胃溃疡指数。采用t检验分析各组间胃溃疡指数有无显著性差异。实验结果见图1。
[0097] 图1的结果显示，与双氯芬酸组比较，各受试物组的胃溃疡指数非常小，有极显著性差异(P＜0.01)。同时，解剖后发现，双氯芬酸组大鼠胃部有不同程度的颜色改变，主要呈黄白或苍白色；而受试物各组大鼠，胃部肉眼未观察到上述变化，其它的异样变化也未明显察觉。