一种孔径可调节的介孔二氧化硅纳米粒的制备方法

摘要

本发明公开了一种孔径可调节的介孔二氧化硅纳米粒的制备方法：(1)取十六烷基三甲基溴化铵、去离子水和NaOH溶液置于反应容器中，搅拌1h；然后滴加正硅酸乙酯，继续搅拌后过滤，洗涤，真空干燥，得含表面活性剂的介孔二氧化硅纳米粒；(2)取含表面活性剂的介孔二氧化硅纳米粒，置于无水乙醇中，再加入浓盐酸，超声搅拌，过滤，洗涤，真空干燥，得介孔二氧化硅纳米粒；(3)取介孔二氧化硅纳米粒，置于NaBH4溶液中，搅拌得混悬液，混悬液离心去上清液得纳米粒，冷冻干燥，得所需孔径的介孔二氧化硅纳米粒。本发明制得的介孔二氧化硅纳米粒孔径可在2-30nm之间进行调节，可以通过改变孔径的大小对所载药物的释放速度进行调节。

权利要求

1.一种孔径可调节的介孔二氧化硅纳米粒的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

（1）取0.1-1.8g十六烷基三甲基溴化铵、50-200mL去离子水和0.25-1.0mL NaOH溶液置于反应容器中，在50-80℃水浴中搅拌1h；然后向反应溶液中滴加0.2-1mL的正硅酸乙酯，继续搅拌0.5-2h后过滤，先用水洗涤然后再用乙醇洗涤，真空干燥，得含表面活性剂的介孔二氧化硅纳米粒；

（2）取步骤（1）所得的含表面活性剂的介孔二氧化硅纳米粒1-2g，置于150mL无水乙醇中，再加入12-15mL的浓盐酸，超声10min后在0-65℃搅拌12h，过滤，用大量的水及乙醇洗涤，真空干燥，得介孔二氧化硅纳米粒；

（3）取步骤（2）所得的介孔二氧化硅纳米粒0.2-1.0g，置于40mL的0.03-1.2%NaBH4溶液中，在4-35℃下搅拌0.5-4h得混悬液，混悬液14000rpm离心5min，弃去上清液得纳米粒，所得纳米粒用水再分散后离心洗涤4-6次后冷冻干燥，得所需孔径的介孔二氧化硅纳米粒；所述0.03-1.2%NaBH4溶液中的百分数的计量单位为g/ml。

2.根据权利要求1所述的一种孔径可调节的介孔二氧化硅纳米粒的制备方法，其特征在于：还包括以下步骤：（4）制备载药的介孔二氧化硅纳米粒：取药物30mg，溶于5mL有机溶剂中，再加入100mg介孔二氧化硅纳米粒，室温下搅拌24h，14000rpm离心5min，弃上清，真空干燥除去残余有机溶剂，即得载药的介孔二氧化硅纳米粒。

3.根据权利要求2所述的一种孔径可调节的介孔二氧化硅纳米粒的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为DMSO、DMF、CH2Cl2或CHCl3。

说明书

一种孔径可调节的介孔二氧化硅纳米粒的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种孔径可调节的介孔二氧化硅纳米粒的制备方法。

背景技术

[0002] 近年来，无机微介孔/多孔材料特别是二氧化硅介孔/多孔材料在药物传输载体中的应用越来越受到研究者的关注，主要是由于：①形貌(从球形到棒状)及粒径(50nm-300nm)易于控制，可以根据给药途径及靶向部位自由的进行设计；②与聚合物药物载体相比，其对pH、温度及压力等具有更高的耐受性，结构比较稳定，故对此类材料较易进行灭菌操作；③具有丰富的羟基使硅材料具有亲水性，同时内外表面可以修饰，材料易于功能化；④巨大的比表面积和孔体积，可装载更多的药物，大大提高了载药量；⑤生物相容性好，毒性较低。

[0003] 介孔二氧化硅纳米粒做为药物载体的前提是孔径的大小要大于所载药物的分子大小，因此调节介孔二氧化硅孔径以适应所载的目标化合物是科研人员研究的热点。目前，调节介孔二氧化硅纳米粒孔径的方法主要有：应用聚合物为模板剂、调节表面活性剂分子链的长短、添加适当的助表面活性。但这些方法存在寻找合适的聚合物较困难、成本高、操作繁琐或添加毒性较大的有机试剂如三甲基苯等缺点。

发明内容

[0004] 针对上述现有技术，本发明提供了一种孔径可调节的介孔二氧化硅纳米粒的制备方法，该方法应用NaBH4为孔径调节剂，通过控制NaBH4的浓度、反应温度及时间，可在2-30nm之间对纳米粒孔径进行调节，通过改变孔径的大小可以实现对所载药物释药特性进行控制。

[0005] 本发明是通过以下技术方案实现的：

[0006] 一种孔径可调节的介孔二氧化硅纳米粒的制备方法，包括以下步骤：

[0007] (1)取0.1-1.8g十六烷基三甲基溴化铵、50-200mL去离子水和0.25-1.0mL NaOH溶液(浓度为2M)置于反应容器(如圆底烧瓶)中，在50-80℃水浴中搅拌1h；然后向反应溶液中滴加0.2-1mL的正硅酸乙酯，继续搅拌0.5-2h后过滤，先用大量的水洗涤然后再用乙醇洗涤，真空干燥，得含表面活性剂的介孔二氧化硅纳米粒；

[0008] (2)取步骤(1)所得的含表面活性剂的介孔二氧化硅纳米粒1-2g，置于150mL无水乙醇中，再加入12-15mL的浓盐酸(浓度12mol/L)，超声(40KHZ)10min后在0-65℃搅拌12h，过滤，用大量的水及乙醇洗涤，真空干燥，得介孔二氧化硅纳米粒；

[0009] (3)取步骤(2)所得的介孔二氧化硅纳米粒0.2-1.0g，置于40mL的0.03-1.2％(m/v)NaBH4溶液中，在4-35℃下搅拌0.5-4h得混悬液，混悬液14000rpm离心5min，弃去上清液得纳米粒，所得纳米粒用水再分散后离心洗涤4-6次(14000rpm，5min)后冷冻干燥，得所需孔径的介孔二氧化硅纳米粒(根据目标药物的的分子大小调节孔径至所需孔径，NaBH4溶液浓度越高、反应温度越高及反应时间越长，所得到的介孔二氧化硅纳米粒的孔径就越大)。

[0010] 需要制备载药的介孔二氧化硅纳米粒时，步骤为：取目标药物30mg，溶于5mL有机溶剂中，再加入100mg介孔二氧化硅纳米粒，室温下搅拌24h，14000rpm离心5min，弃上清，真空干燥除去残余有机溶剂，即得载药的介孔二氧化硅纳米粒。

[0011] 所述有机溶剂为DMSO、DMF、CH2Cl2或CHCl3。

[0012] 与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：本发明制得的介孔二氧化硅纳米粒孔径可在2-30nm之间进行调节，可以通过改变孔径的大小对所载药物的释放速度进行调节。本发明的方法操作简单，成本低，条件温和，易于大规模生产，可以广泛应用于催化、分离与生物医药等领域，特别是应用于载药和药物控制释放领域。

附图说明

[0013] 图1：实施例1所最终制得的介孔二氧化硅纳米粒的透射电镜图。

[0014] 图2：实施例2所最终制得的介孔二氧化硅纳米粒的透射电镜图。

[0015] 图3：实施例3所最终制得的介孔二氧化硅纳米粒的透射电镜图。

[0016] 图4：实施例3所最终制得的介孔二氧化硅纳米粒的扫描电镜图。

[0017] 图5：实施例7中所制备的载紫杉醇介孔二氧化硅纳米粒的体外释药曲线。

具体实施方式

[0018] 下面结合实施例对本发明作进一步的说明。

[0019] 实施例1制备孔径可调节的介孔二氧化硅纳米粒

[0020] (1)取0.1g十六烷基三甲基溴化铵、50mL去离子水、0.9mL的NaOH溶液(2M)置于圆底烧瓶中，在80℃水浴中搅拌1h；然后向该溶液中滴加0.5mL的正硅酸乙酯，继续搅拌2h后过滤，用大量的水及乙醇洗涤，真空干燥，得含表面活性剂的介孔二氧化硅纳米粒。

[0021] (2)取含表面活性剂的介孔二氧化硅纳米粒1g置于150mL无水乙醇中，再向该体系中加入12mL的浓盐酸(浓度12mol/L，下同)，超声(40KHZ，下同)10min后在50℃搅拌12h，过滤，用大量的水及乙醇洗涤，真空干燥得介孔二氧化硅纳米粒。

[0022] (3)取介孔二氧化硅纳米粒0.3g置于0.06％(m/v，g/ml，下同)NaBH4溶液中，在25℃下搅拌0.5h，所得混悬液14000rpm离心5min，弃去上清液，所得纳米粒用水再分散后离心洗涤，重复上述步骤洗涤4次，冷冻干燥，得孔径为3nm的介孔二氧化硅纳米粒，透射电镜图如图1所示。

[0023] 实施例2制备孔径可调节的介孔二氧化硅纳米粒

[0024] (1)取0.1g十六烷基三甲基溴化铵、50mL去离子水、0.9mL的NaOH溶液(2M)置于圆底烧瓶中，在80℃水浴中搅拌1h；然后向该溶液中滴加0.5mL的正硅酸乙酯，继续搅拌2h后过滤，用大量的水及乙醇洗涤，真空干燥得含表面活性剂的介孔二氧化硅纳米粒。

[0025] (2)取含表面活性剂的介孔二氧化硅纳米粒1g置于150mL无水乙醇中，再向该体系中加入12mL的浓盐酸，超声10min后在50℃搅拌12h，过滤，用大量的水及乙醇洗涤，真空干燥得介孔二氧化硅纳米粒。

[0026] (3)取介孔二氧化硅纳米粒0.3g置于0.06％NaBH4溶液中，在25℃下搅拌1h，所得混悬液14000rpm离心5min，弃去上清液，所得纳米粒用水再分散后离心洗涤，重复上述步骤洗涤5次，冷冻干燥，得孔径为6.5nm的介孔二氧化硅纳米粒，透射电镜图如图2所示。

[0027] 实施例3制备孔径可调节的介孔二氧化硅纳米粒

[0028] (1)取0.1g十六烷基三甲基溴化铵、50mL去离子水、0.9mL的NaOH溶液(2M)置于圆底烧瓶中，在80℃水浴中搅拌1h；然后向该溶液中滴加0.5mL的正硅酸乙酯，继续搅拌2h后过滤，用大量的水及乙醇洗涤，真空干燥得含表面活性剂的介孔二氧化硅纳米粒。

[0029] (2)取含表面活性剂的介孔二氧化硅纳米粒1g置于150mL无水乙醇中，再向该体系中加入12mL的浓盐酸，超声10min后在50℃搅拌12h，过滤，用大量的水及乙醇洗涤，真空干燥得介孔二氧化硅纳米粒。

[0030] (3)取介孔二氧化硅纳米粒0.3g置于0.07％NaBH4溶液中，在4℃下搅拌2h，所得混悬液14000rpm离心5min，弃去上清液，所得纳米粒用水再分散后离心洗涤，重复上述步骤洗涤6次，冷冻干燥，得孔径为102nm的介孔二氧化硅纳米粒，透射电镜图如图3所示，扫描电镜图如图4所示。

[0031] 实施例4制备孔径可调节的介孔二氧化硅纳米粒

[0032] (1)取0.1g十六烷基三甲基溴化铵、50mL去离子水、0.9mL的NaOH溶液(2M)置于圆底烧瓶中，在80℃水浴中搅拌1h；然后向该溶液中滴加0.5mL的正硅酸乙酯，继续搅拌2h后过滤，用大量的水及乙醇洗涤，真空干燥得含表面活性剂的介孔二氧化硅纳米粒。

[0033] (2)取含表面活性剂的介孔二氧化硅纳米粒1g置于150mL无水乙醇中，再向该体系中加入12mL的浓盐酸，超声10min后在50℃搅拌12h，过滤，用大量的水及乙醇洗涤，真空干燥得介孔二氧化硅纳米粒。

[0034] (3)取介孔二氧化硅纳米粒0.3g置于0.1％NaBH4溶液中，在15℃下搅拌1h，所得混悬液14000rpm离心5min，弃去上清液，所得纳米粒用水再分散后离心洗涤，重复上述步骤洗涤5次，冷冻干燥，得孔径为11.3nm的介孔二氧化硅纳米粒。

[0035] 实施例5制备孔径可调节的介孔二氧化硅纳米粒

[0036] (1)取0.1g十六烷基三甲基溴化铵、50mL去离子水、0.8mL的NaOH溶液(2M)置于圆底烧瓶中，在80℃水浴中搅拌1h；然后向该溶液中滴加0.4mL的正硅酸乙酯，继续搅拌2h后过滤，用大量的水及乙醇洗涤，真空干燥得含表面活性剂的介孔二氧化硅纳米粒。

[0037] (2)取含表面活性剂的介孔二氧化硅纳米粒1g置于150mL无水乙醇中，再向该体系中加入12mL的浓盐酸，超声10min后在50℃搅拌12h，过滤，用大量的水及乙醇洗涤，真空干燥得介孔二氧化硅纳米粒。

[0038] (3)取介孔二氧化硅纳米粒0.3g置于0.07％NaBH4溶液中，在10℃下搅拌0.5h，所得混悬液14000rpm离心5min，弃去上清液，所得纳米粒用水再分散后离心洗涤，重复上述步骤洗涤4次，冷冻干燥，得孔径为4.3nm介孔二氧化硅纳米粒。

[0039] 实施例6制备孔径可调节的介孔二氧化硅纳米粒

[0040] (1)取0.1g十六烷基三甲基溴化铵、50mL去离子水、0.8mL的NaOH溶液(2M)置于圆底烧瓶中，在80℃水浴中搅拌1h；然后向该溶液中滴加0.4mL的正硅酸乙酯，继续搅拌2h后过滤，用大量的水及乙醇洗涤，真空干燥得含表面活性剂的介孔二氧化硅纳米粒。

[0041] (2)取含表面活性剂的介孔二氧化硅纳米粒1g置于150mL无水乙醇中，再向该体系中加入12mL的浓盐酸，超声10min后在50℃搅拌12h，过滤，用大量的水及乙醇洗涤，真空干燥得介孔二氧化硅纳米粒。

[0042] (3)取介孔二氧化硅纳米粒0.3g置于0.09％NaBH4溶液中，在10℃下搅拌1h，所得混悬液14000rpm离心5min，弃去上清液，所得纳米粒用水再分散后离心洗涤，重复上述步骤洗涤4-6次，冷冻干燥，得孔径为5.1nm的介孔二氧化硅纳米粒。

[0043] 实施例7制备载药的介孔二氧化硅纳米粒

[0044] 载紫杉醇介孔二氧化硅纳米粒的制备：取紫杉醇30mg超声溶解于5mL的DMF中，然后向该体系投入100mg孔径为10.2nm的介孔二氧化硅纳米粒(实施例3所制备得到的)，室温避光搅拌24h，14000rpm离心5min后，弃去上清液，真空干燥除去残余的有机溶剂，即得。

[0045] 载紫杉醇介孔二氧化硅纳米粒体外释药特性研究：分别精密称取3批载紫杉醇介孔二氧化硅纳米粒，置于含200ml PBS(pH 7.4，含0.5％吐温80)的小溶出杯中，设定温度-1为37℃，搅拌浆转速为100r·min ，分别于1，5，10，20，30，60，90，120min时取样2ml，并迅-1
速补充2ml空白PBS(pH 7.4)溶液。样品高速离心(14000r·min ，10min)，上清液液进样测定含量，以累积释药百分率为纵坐标，以时间为横坐标，绘制释药曲线，如图5所示，可见，介孔二氧化硅纳米粒可显著提高紫杉醇的溶出速率。