一种L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法

摘要

本发明提供了一种L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法，其以DL-2-氨基丁酰胺粗品为起始原料，与芳香醛形成混旋的希夫碱后，经拆分、游离、成盐得到L-2-氨基丁酰胺盐酸盐。其中，希夫碱可直接用L-酒石酸拆分，产品手性纯度ee值≥99％，质量稳定，拆分母液可直接外消旋化回收再利用，本发明方法的各步原材料价廉易得，单元操作简单安全，后处理方便，设备要求低，适合工业化大生产。

权利要求

1.一种L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述方法包括下述步骤：①纯化：将混旋的DL-2-氨基丁酰胺粗品溶于水中，加入芳香醛，于-10～50℃反应

1～10小时，形成希夫碱析出，过滤，干燥，得到纯化的混旋的希夫碱；

②拆分：将混旋的希夫碱溶于有机溶剂，于-10～60℃，用拆分剂L-酒石酸进行拆分，固液分离，得到光学活性的L-2-氨基丁酰胺L-酒石酸盐固体及拆分母液；

③游离成盐：将L-2-氨基丁酰胺L-酒石酸盐悬浮于有机溶剂中，通入氨气至饱和，搅拌1～24小时，过滤，滤液在-10～40℃通入氯化氢气体，调节pH=1～5，过滤，干燥处理后得到L-2-氨基丁酰胺盐酸盐；

④外消旋化：将无机碱或有机碱加入拆分母液，在-10～60℃搅拌反应1～24小时，减压蒸馏蒸除溶剂，得到混旋的希夫碱粗品，粗品加入水中在-10～50℃下搅拌1～12小时，过滤，干燥，得到纯的混旋的希夫碱。

2.根据权利要求1所述的一种L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述步骤①中的芳香醛具有如下结构：Ar-CHO，其中Ar是芳基。

3.根据权利要求2所述的一种L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述芳基包括苯基、单取代苯基或多取代苯基。

4.根据权利要求1所述的一种L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述步骤①中混旋的DL-2-氨基丁酰胺粗品与水的重量比为1：1～100，混旋的DL-2-氨基丁酰胺粗品与芳香醛的摩尔比为1：0.8～2。

5.根据权利要求1所述的一种L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述步骤②和③中的有机溶剂为无水甲醇、无水乙醇、无水丙醇、无水异丙醇、无水正丁醇和无水叔丁醇中的一种或几种。

6.根据权利要求1所述的一种L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述步骤②中混旋的希夫碱与有机溶剂的重量比为1：1～50。

7.根据权利要求1所述的一种L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述步骤④中的无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钡中的一种或几种；所述的有机碱为甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、四甲基氢氧化铵、四乙基氢氧化铵、四丙基氢氧化铵和四丁基氢氧化铵中的一种或几种。

8.根据权利要求1所述的一种L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，有机碱或无机碱与拆分母液的摩尔比为0.01～0.5：1。

9.根据权利要求1所述的一种L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述步骤④中的混旋的希夫碱粗品与水的重量比为1：1～100。

说明书

一种L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及药物中间体的制备，具体涉及一种手性药物左乙拉西坦中间体L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法。

背景技术

[0002] 左乙拉西坦(Levetiracetam)是一种新型抗癫痫药物，作为辅助治疗或单药治疗均可降低癫痫部分性发作。1999年获美国FDA批准，用于成人部分性癫痫发作的辅助治疗，2005年其口服片剂和溶液剂获准用于4岁及以上儿童青少年癫痫首次发作的辅助治疗。于
2007年3月在我国批准上市。本品具有不同于其他抗癫痫药物的独特作用机制，是迄今惟一证实与突触前神经末梢内突触小泡蛋白SV2A结合的抗癫痫药物，其与SV2A的结合可抑制癫痫环路中的异常放电，从而阻断癫痫发作。本品具有生物利用度高、药动学呈线性、蛋白结合率低、肝脏代谢少、能快速获得稳定血药浓度和药物相互作用小等特点，是临床用药较安全的药物。

[0003] 乙拉西坦有R、S两种对映异构体，右旋体对于抑制癫痫发作只有轻微或者不明显的药效作用，而左乙拉西坦则是一种安全高效的抗癫痫药物。左乙拉西坦的合成关键是在反应过程中控制左旋异构体的光学纯度。

[0004] UCB公司的专利号为US4696943的专利首次提及左乙拉西坦，并以(R，S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸为原料，在溶剂苯中用(R)-(+)-α-甲基苄胺进行拆分，得到(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸，然后再酰胺化，得到左乙拉西坦，如以下合成路线所示。该方法不但使用了剧毒溶剂苯，工业生产中应避免使用，而且该方法得到的化合物的光学纯度较低。

[0005]

[0006] 后续专利中通常采用两种方法来进行合成，一种是采用光学活性的氨基酸为起始原料，另一种是在合成过程中成盐进行拆分。

[0007] 专利号为CN101550099的专利文件中公开了以L-蛋氨酸为原料，经过甲巯基的羟基化，氨基的酰化、羧酸的酰胺化、在经过环合等步骤制备得到左乙拉西坦的方法。具体合成路线如下所示，可见该方法使用了剧毒的碘甲烷。

[0008]

[0009] 专利号为CN101550100的专利文件公开了以L-苏氨酸为原料，经过酯化、卤代、脱卤、酰化、环合等步骤制备得到左乙拉西坦的方法，具体合成路线如下所示，该方法的缺点是合成反应时间较长。

[0010]

[0011] 专利号为EP1566376的专利文件公开了以L-2-氨基丁酸为原料，经甲酯化、氨解、成盐、环合四步反应制备左乙拉西坦的方法，具体合成路线如下所示。

[0012]

[0013] 公开号为WO03014080的专利文件公开了以L-2-氨基丁酸为原料，经甲酯化、脱HBr、关环、氨解四步反应制备左乙拉西坦的方法，具体合成路线如下所示。 [0014]

[0015] 以上两条路线虽然步骤少，但起始原料L-2-氨基丁酸价格昂贵，成本较高。 [0016] L-2-氨基丁酰胺盐酸盐是左乙拉西坦合成过程的关键中间体，重要手性源。可以在合成L-2-氨基丁酰胺盐酸盐后与4-氯丁酰氯关环制备左乙拉西坦。专利号为CN1583721A的专利文件，如下合成路线所示以消旋DL-2-氨基丁酰胺盐酸盐为原料进行拆分时，由于碱的存在，如氢氧化钠，使相当一部分的无机盐类，如氯化钠，酒石酸钠等与产物会同时沉淀析出，造成分离困难，得到的产品纯度不高。且D-构型的异构体生物活性远低于L-构型的异构体，没有利用价值，没有进行回收再利用。

[0017]

[0018] 专利号为CN101130504B的专利文件公开了以2-溴丁酸为原料在氨水中经胺化得到2-氨基丁酸，经酯化、氨解得到混旋的游离碱DL-2-氨基丁酰胺粗品，再采用半量拆分的方法，得到光学活性的L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的方法。并对拆分母液进行了消旋回收再利用。具体合成路线如下所示。但在实际生产中发现由于DL-2-氨基丁酰胺粗品含有较多未知杂质， 对于后续拆分工序造成很大影响，导致产品抽滤和质量不稳定，生产上受到一定限制。

[0019]

发明内容

[0020] 本发明的目的在于克服上述现有技术的不足，提供一种纯度高、收率高、质量稳定的L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法。

[0021] 为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：

[0022] 一种L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法，如下面合成路线所示，包括下述步骤： [0023]

[0024] ①纯化：将混旋的DL-2-氨基丁酰胺粗品溶于水中，加入芳香醛，于-10～50℃反应1～10小时，形成希夫碱析出，过滤，干燥，得到纯化的混旋的希夫碱； [0025] ②拆分：将混旋的希夫碱溶于有机溶剂，于-10～60℃，用拆分剂L-酒石酸进行拆分，固液分离，得到光学活性的L-2-氨基丁酰胺L-酒石酸盐固体及拆分母液； [0026] ③游离成盐：将L-2-氨基丁酰胺L-酒石酸盐悬浮于有机溶剂中，通入氨气至饱和，搅拌1～24小时，过滤，滤液在-10～40℃通入氯化氢气体，调节pH＝1～5，过滤，干燥处理后得到L-2-氨基丁酰胺盐酸盐。

[0027] 进一步地，所述步骤①中的芳香醛具有如下结构：Ar-CHO，其中Ar是芳基。 [0028] 进一步地，所述芳基包括苯基、单取代苯基或多取代苯基。

[0029] 进一步地，所述步骤①中混旋的DL-2-氨基丁酰胺粗品与水的重量比为1∶1～100，混旋的DL-2-氨基丁酰胺粗品与芳香醛的摩尔比为1∶0.8～2。

[0030] 进一步地，所述步骤②和③中的有机溶剂为无水甲醇、无水乙醇、无水丙醇、无水异丙醇、无水正丁醇和无水叔丁醇中的一种或几种。

[0031] 进一步地，所述步骤②中混旋的希夫碱与有机溶剂的重量比为1∶1～50。 [0032] 进一步地，所述方法还包括④外消旋化：将无机碱或有机碱加入拆分母液，在-10～60℃搅拌反应1～24小时，减压蒸馏蒸除溶剂，得到混旋的希夫碱粗品，粗品加入水中在-10～50℃下搅拌1～12小时，过滤，干燥，得到纯的混旋的希夫碱。 [0033] 进一步地，所述步骤④中的无机碱为碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐，包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钡中的一种或几种；所述的有机碱为甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、四甲基氢氧化铵、四乙基氢氧化铵、四丙基氢氧化铵和四丁基氢氧化铵中的一种或几种。 [0034] 进一步地，有机碱或无机碱与拆分母液的摩尔比为0.01～0.5∶1。 [0035] 进一步地，所述步骤④中的混旋的希夫碱粗品与水的重量比为1∶1～100。 [0036] 本发明提供了一种L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法，其以DL-2-氨基丁酰胺粗品为起始原料，与芳香醛形成混旋的希夫碱后，经拆分、游离、成盐得到L-2-氨基丁酰胺盐酸盐。其中，希夫碱可直接用L-酒石酸拆分，产品手性纯度ee值≥99％，质量稳定，拆分母液可直接外消旋化回收再利用，本发明方法的各步原材料价廉易得，单元操作简单安全，后处理方便，设备要求低，适合工业化大生产。

具体实施方式

[0037] 为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，下面结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

[0038] 实施例1：

[0039] 1.1纯化：

[0040] 在1000ml烧瓶中，将100g DL-2-氨基丁酰胺粗品以溶于500ml水中，加入106g苯甲醛，固体缓慢析出，室温下继续搅拌5小时，过滤，用少量水洗涤，固体30℃真空干燥，得到混旋的希夫碱158g，收率85.0％。

[0041] 作为纯化的步骤的优选方案，芳香醛还可以为水杨醛、对甲苯甲醛、对乙基苯甲醛、3，4-二甲基苯甲醛和2，4，6-三甲基苯甲醛中的一种和几种，其中，DL-2-氨基丁酰胺粗品与芳香醛的摩尔比可以为1∶0.8～2，优选为1∶1～1.5；混旋的DL-2-氨基丁酰胺粗品与水的重量比可以为1∶1～100，优选为1∶5～20。

[0042] 1.2拆分：

[0043] 在1000ml烧瓶中，加入希夫碱150g，无水乙醇500ml，搅拌使固体溶解，在20～25℃加入30g L-酒石酸/150ml无水乙醇溶液，在20～25℃反应6小时，过滤，用少量无水乙醇洗涤，固体70℃真空干燥至恒重，得到L-2-氨基丁酰胺酒石酸盐固体63.0g，收率
44.5％。

[0044] 作为拆分步骤的优选方案，有机溶剂还可以选择无水甲醇、无水丙醇、无水异丙醇、无水正丁醇和无水叔丁醇中的一种或几种，其中混旋的希夫碱与有机溶剂的重量比为1∶1～50，首选为1∶5～10。

[0045] 1.3游离成盐：

[0046] 在500ml烧瓶中，加入L-2-氨基丁酰胺酒石酸盐60g，无水乙醇300ml，冷却至0～5℃，通入氨气至饱和，室温下继续搅拌10小时，过滤，用少量无水乙醇洗涤。滤液冷却至
0～5℃，滴加35％盐酸乙醇溶液，调节pH＝1～5，过滤，用少量无水乙醇洗涤，固体60～
70℃真空干燥至恒重，得 到L-2-氨基丁酰胺亚酸盐42.3g，收率91％，化学纯度99.7％，光学纯度ee值99.5％。

[0047] 1.4外消旋化：

[0048] 将实施例1.2得到的母液665ml加入1000ml烧瓶中，加入乙醇钠2.95克，加热至45～50℃，反应2小时，减压浓缩回收溶剂，残余液加入400ml水，固体缓慢析出，室温下继续搅拌5小时，过滤，用少量水洗涤，固体30℃真空干燥，得到混旋的希夫碱68.5g，收率
83％。

[0049] 作为外消旋化步骤的优选方案，无机碱为碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐，具体地可以选择碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钡中的一种或几种；有机碱可以选择甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、四甲基氢氧化铵、四乙基氢氧化铵、四丙基氢氧化铵和四丁基氢氧化铵中的一种和几种，优选为甲醇钠、乙醇钠。其中，有机碱或无机碱的用量与拆分母液的摩尔比可以为0.01～0.5∶1，优选为0.01～0.1∶1。

[0050] 作为外消旋化步骤的优选方案，外消旋化得到的混旋的希夫碱粗品与水的重量比可以为1∶1～100，优选为1∶5～20。

[0051] 实施例2：

[0052] 2.1纯化：

[0053] 在1000ml烧瓶中，将100g DL-2-氨基丁酰胺粗品溶于650ml水中，加入106g苯甲醛，固体缓慢析出，室温下继续搅拌5小时，过滤，用少量水洗涤，固体30℃真空干燥，得到混旋的希夫碱162g，收率87.1％。

[0054] 2.2拆分：

[0055] 在1000ml烧瓶中，加入希夫碱150g，无水甲醇500ml，搅拌使固体溶解，在20～25℃加入30g L-酒石酸/150ml无水甲醇溶液，在20～25℃反应6小时，过滤，用少量无水甲醇洗涤，固体60℃真空干燥至恒重，得到L-2-氨基丁酰胺酒石酸盐固体58.8g，收率
41.5％。

[0056] 2.3游离成盐：

[0057] 在500ml烧瓶中，加入L-2-氨基丁酰胺酒石酸盐50g，无水乙醇250ml，冷却至0～5℃，通入氨气至饱和，室温下继续搅拌10小时，过滤，用少量无水乙醇洗涤。滤液冷却至
0～5℃，滴加35％盐酸乙醇溶液，调节pH＝1～5，过滤，用少量无水乙醇洗涤，固体60～