3,6-二甲基-1,2,4,5-四嗪-1,4-二甲酰胺类衍生物及制备和应用转让专利
申请号 : CN201110427026.0
文献号 : CN102584734B
文献日 : 2014-12-17
发明人 : 饶国武 , 郭燕梅 , 陆晓晶
申请人 : 浙江工业大学
摘要 :
本发明公开了一种如式(I)所示的3,6-二甲基-1,2,4,5-四嗪-1,4-二甲酰胺类衍生物及其制备方法和用途，式(I)中两个相同的R1结构相同，两个相同的R2结构相同，R1或R2各自独立为H或C2、C3或C5的烷基；该类化合物应用于制备治疗或预防人胃癌或人卵巢癌药物，本发明设计合理，制备方法简便，易于操作，原料易得且生产成本较低，适于工业化应用，为抗肿瘤药物的筛选提供了新的品种。
权利要求 :
1.一种式(Ⅰ)所示3,6-二甲基-1,2,4,5-四嗪-1,4-二甲酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于所述的方法为：-10～0℃条件下，将式(Ⅱ)所示的3,6-二甲基-1,6-二氢-1,2,4,5-四嗪、三光气、碱性催化剂加入有机溶剂A中，加完后，加热回流反应4～12小时，然后降温到4～6℃，通氮气，再滴加式(Ⅲ)所示胺的有机溶剂B的溶液，滴完后，加热回流5～72小时，反应完毕，蒸除溶剂后，将残留物重结晶或柱层析得到式(Ⅰ)所示的
3,6-二甲基-1,2,4,5-四嗪-1,4-二甲酰胺类衍生物，所述的碱性催化剂为下列之一：吡啶、三乙胺、喹啉、N,N-二甲苯胺、4-二甲氨基吡啶或4-吡咯烷基吡啶；所述的式(Ⅱ)所示3,6-二甲基-1,6-二氢-1,2,4,5-四嗪与三光气、碱性催化剂、式(Ⅲ)所示胺的投料物质的量之比为1﹕0.67～2﹕0.1～1﹕2～6，所述有机溶剂A和有机溶剂B的总体积用量以式(Ⅱ)所示3,6-二甲基-1,6-二氢-1,2,4,5-四嗪质量计为13～75ml/g；
1 2
所述的式(Ⅰ)中两个相同的R 结构相同，两个相同的R 结构相同，所述的式(Ⅲ)
1 1 2 2
中的R 与式(Ⅰ)中的R 结构相同，所述的式(Ⅲ)中的R 与式(Ⅰ)中的R 结构相同，
1 2 1
式(Ⅰ)、式(Ⅲ)中R 为乙基或异丙基，R 结构与R 相同。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的有机溶剂A和有机溶剂B各自独立选自下列之一：二氯甲烷、氯仿、甲苯、甲醇、乙醇或四氢呋喃。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的方法按如下步骤进行：用有机溶剂A1溶解式(Ⅱ)所示3,6-二甲基-1,6-二氢-1,2,4,5-四嗪和碱性催化剂得到含3,6-二甲基-1,6-二氢-1,2,4,5-四嗪和碱性催化剂的溶液，将三光气和有机溶剂A2置于反应器中，在-10～0℃下搅拌，缓慢滴加所述的含3,6-二甲基-1,6-二氢-1,2,4,5-四嗪和碱性催化剂的溶液，加料完毕，加热回流4～12小时，TLC跟踪检测，反应结束后将反应液降温到4～6℃，通氮气，再滴加式(Ⅲ)所示胺的有机溶剂B的溶液，滴完后，加热回流5～72小时，TLC跟踪检测，反应完毕，蒸除溶剂后，将残留物重结晶或柱层析得到式(Ⅰ)所示的
3,6-二甲基-1,2,4,5-四嗪-1,4-二甲酰胺类衍生物，所述的有机溶剂A1和有机溶剂A2为相同的有机溶剂，有机溶剂B和有机溶剂A1为相同或不同的有机溶剂，所述的有机溶剂A1、有机溶剂B各自独立选自下列之一：二氯甲烷、氯仿、甲苯、甲醇、乙醇或四氢呋喃；所述有机溶剂A1和A2的总体积用量以式(Ⅱ)所示3,6-二甲基-1,6-二氢-1,2,4,5-四嗪质量计为10～50ml/g；所述有机溶剂B的体积用量以式(Ⅱ)所示3,6-二甲基-1,6-二氢-1,2,4,5-四嗪质量计为3～25ml/g。
4.如权利要求1或3所述的方法，其特征在于所述的方法中所述的残留物重结晶是按如下方法进行：取蒸除溶剂后的残留物加入重结晶溶剂，搅拌加热，回流5～10分钟，趁热过滤除去不溶物，滤液冷却，析出固体或晶体，过滤，滤饼烘干，得到式(Ⅰ)所示的3,6-二甲基-1,2,4,5-四嗪-1,4-二甲酰胺类衍生物；所述的重结晶溶剂为下列之一：甲醇、乙醇、石油醚、二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃。
5.如权利要求1或3所述的方法，其特征在于所述的方法中所述的残留物柱层析是按如下步骤进行的：取蒸除溶剂后的残留物加入有机溶剂C将其溶解，获得溶解液，然后向溶解液中加入残留物质量的1.5～2倍量的柱层析硅胶，混匀后，蒸除溶剂，得干燥的残留物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比为0.5～10：1的石油醚、乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，直接进行洗脱，TLC跟踪检测，根据TLC检测收集含式(Ⅰ)所示的化合物的洗脱液，收集液干燥，获得式(Ⅰ)所示的3,6-二甲基-1,2,4,5-四嗪-1,4-二甲酰胺类衍生物；所述有机溶剂C为下列之一：甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃。
说明书 :
3 ,6-二甲基-1 ,2 ,4 ,5-四嗪-1 ,4-二甲酰胺类衍生
物及制备和应用
(一)技术领域
[0001] 本发明涉及一种3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺类衍生物及其制备方法，以及所述化合物在制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中的应用。(二)背景技术
[0002] 四嗪是一类四氮六元杂环化合物。四嗪类化合物具有许多较好的物理性质、光谱性质以及较高的反应活性，在液晶材料和火箭燃料等领域有着潜在的应用前景，尤其一些特殊结构的四嗪衍生物具有明显的抗病毒活性、抗肿瘤活性，以及可用作为农药及杀虫剂。例如农药目前已有两个品种(四螨嗪和氟螨嗪)上市，医药已有一个品种(抗肿瘤药替莫唑胺)上市。
[0003] 根据四嗪六元杂环上氮原子的分布可以分为1，2，4，5-四嗪；1，2，3，4-四嗪和1，2，3，5-四嗪三种异构体。1，2，4，5-四嗪结构是目前最为熟知的和研究最为深入的四嗪化合物。1978年，文献报道3，6-二苯炔基-六氢-1，2，4，5-四嗪具有抗肿瘤活性(参阅 Eremeev，A.V.；Tikhomirova，D.A.；Tyusheva，V.A.；Liepins，F.Khim.Geterotsikl.Soedin，1978，753.)，这是1，2，4，5-四嗪类化合物首次被报道可能有潜在的抗肿瘤活性。之后，陆续报道了一些1，2，4，5-四嗪类化合物具有抗肿瘤活性，例如具有抗肿瘤
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活性的N，N-二(间甲基苯基)-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺(参阅Hu，W.-X.；Rao，G.-W.；Sun，Y.-Q.Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，14(5)，1177.)、3，6- 双(2′-羟基-5′-氯苯基)-1，2，4，5-四嗪(参阅Rao，G.-W.；Hu，W.-X.Bioorg.Med.Chem.Lett.2006，16(14)，3702.)等。
(三)发明内容
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活性的N，N-二(间甲基苯基)-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺(参阅Hu，W.-X.；Rao，G.-W.；Sun，Y.-Q.Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，14(5)，1177.)、3，6- 双(2′-羟基-5′-氯苯基)-1，2，4，5-四嗪(参阅Rao，G.-W.；Hu，W.-X.Bioorg.Med.Chem.Lett.2006，16(14)，3702.)等。
(三)发明内容
[0004] 本发明的目的在于提供一种具有抗癌活性的新型四嗪类化合物及其制备方法，即3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺类衍生物及其制备方法，为抗肿瘤药物的筛选提供了新的品种。该类化合物在一定剂量下，对人胃癌细胞株SGC-7901和人卵巢癌细胞系HO-8910具有一定的抑制率。本发明设计合理，制备方法简便，易于操作，原料易得且生产成本较低，适于工业化应用。
[0005] 本发明采用的技术方案如下：
[0006] 本发明提供的一种新型3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺类衍生物，其具有下列结构通式(I)：
[0007]
[0008] 结构通式(I)两个相同的R1结构相同，两个相同的R2结构相同，R1或R2各自独立为H或C2、C3或C5的烷基。
[0009] 进一步，本发明所述的式(I)所示的3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺类衍生物，优选为如下之一：
[0010]
[0011]
[0012] 更进一步，本发明优选如下化合物：(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-8)、(I-9)。
[0013] 另一方面，本发明所述的3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺类衍生物(I)的制备方法如下：-10～0℃条件下，将式(II)所示的3，6-二甲基-1，6-二氢-1，2，4，5-四嗪、三光气(双(三氯甲基)碳酸酯，BTC)、碱性催化剂加入有机溶剂A中，加完后，加热回流反应4～12小时，然后降温到5℃左右，通常是降温到4～6℃，通氮气，再滴加式(III)所示胺的有机溶剂B的溶液，滴完后，加热回流5～72小时，反应完毕，蒸除溶剂后，将残留物重结晶或柱层析得到式(I)所示的3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺类
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衍生物，所述的式(I)中两个相同的R 结构相同，两个相同的R 结构相同，所述的式(III)
1 1 2 2
中的R 与式(I)中的R 结构相同，所述的式(III)中的R 与式(I)中的R 结构相同，式
1 2
(I)、式(III)中R 或R 各自独立为H或C2、C3或C5的烷基，所述的碱性催化剂为下列之一：吡啶、三乙胺、喹啉、N，N-二甲苯胺、4-二甲氨基吡啶或4-吡咯烷基吡啶；
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衍生物，所述的式(I)中两个相同的R 结构相同，两个相同的R 结构相同，所述的式(III)
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中的R 与式(I)中的R 结构相同，所述的式(III)中的R 与式(I)中的R 结构相同，式
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(I)、式(III)中R 或R 各自独立为H或C2、C3或C5的烷基，所述的碱性催化剂为下列之一：吡啶、三乙胺、喹啉、N，N-二甲苯胺、4-二甲氨基吡啶或4-吡咯烷基吡啶；
[0014]
[0015] 本发明所述制备3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺类衍生物的反应如下列反应式(1)所示，反应式(1)是未有文献报道的：
[0016]
[0017] 本发明所述的3，6-二甲基-1，6-二氢-1，2，4，5-四嗪(II)与三光气(BTC)、碱性催化剂、胺(III)投料物质的量之比为1∶0.67～2∶0.1～1∶2～6，所述有机溶剂A和有机溶剂B的总体积用量以式(II)所示3，6-二甲基-1，6-二氢-1，2，4，5-四嗪质量计为13～75ml/g。
[0018] 本发明反应所用的有机溶剂A和有机溶剂B各自独立选自下列之一：二氯甲烷、氯仿、甲苯、甲醇、乙醇或四氢呋喃。
[0019] 具体的，本发明制备方法推荐按如下步骤进行：用有机溶剂A1溶解式(II)所示3，6-二甲基-1，6-二氢-1，2，4，5-四嗪和碱性催化剂，得到含有3，6-二甲基-1，6-二氢-1，2，4，5-四嗪和碱性催化剂的溶液，将三光气和有机溶剂A2置于反应器中，在-10～
0℃下搅拌，缓慢滴加所述的含有3，6-二甲基-1，6-二氢-1，2，4，5-四嗪和碱性催化剂的溶液，加料完毕，加热回流4～12小时，TLC跟踪检测，反应结束后将反应液降温到5℃左右，通常是降到4～6℃，通氮气，再滴加式(III)所示胺的有机溶剂B的溶液，滴完后，加热回流5～72小时，TLC跟踪检测，反应完毕，蒸除溶剂后，将残留物重结晶或柱层析得到式(I)所示的3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺类衍生物，所述的有机溶剂A1和有机溶剂A2为相同的有机溶剂，有机溶剂B和有机溶剂A1为相同或不同的有机溶剂，有机溶剂A1、有机溶剂A2统一选自下列之一：二氯甲烷、氯仿、甲苯、甲醇、乙醇或四氢呋喃；
所述的有机溶剂B选自下列之一：二氯甲烷、氯仿、甲苯、甲醇、乙醇或四氢呋喃；所述有机溶剂A1和A2的总体积用量以式(II)所示3，6-二甲基-1，6-二氢-1，2，4，5-四嗪质量计为10～50ml/g；所述有机溶剂B的体积用量以式(II)所示3，6-二甲基-1，6-二氢-1，2，
4，5-四嗪质量计为3～25 ml/g，所述有机溶剂A1用量以能够溶解3，6-二甲基-1，6-二氢-1，2，4，5-四嗪和碱性催化剂即可。
0℃下搅拌，缓慢滴加所述的含有3，6-二甲基-1，6-二氢-1，2，4，5-四嗪和碱性催化剂的溶液，加料完毕，加热回流4～12小时，TLC跟踪检测，反应结束后将反应液降温到5℃左右，通常是降到4～6℃，通氮气，再滴加式(III)所示胺的有机溶剂B的溶液，滴完后，加热回流5～72小时，TLC跟踪检测，反应完毕，蒸除溶剂后，将残留物重结晶或柱层析得到式(I)所示的3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺类衍生物，所述的有机溶剂A1和有机溶剂A2为相同的有机溶剂，有机溶剂B和有机溶剂A1为相同或不同的有机溶剂，有机溶剂A1、有机溶剂A2统一选自下列之一：二氯甲烷、氯仿、甲苯、甲醇、乙醇或四氢呋喃；
所述的有机溶剂B选自下列之一：二氯甲烷、氯仿、甲苯、甲醇、乙醇或四氢呋喃；所述有机溶剂A1和A2的总体积用量以式(II)所示3，6-二甲基-1，6-二氢-1，2，4，5-四嗪质量计为10～50ml/g；所述有机溶剂B的体积用量以式(II)所示3，6-二甲基-1，6-二氢-1，2，
4，5-四嗪质量计为3～25 ml/g，所述有机溶剂A1用量以能够溶解3，6-二甲基-1，6-二氢-1，2，4，5-四嗪和碱性催化剂即可。
[0020] 本发明所述的方法中所述的残留物重结晶是按如下方法进行：取蒸除溶剂后的残留物于反应瓶中，加入重结晶溶剂，搅拌加热，回流5～10分钟，趁热过滤除去不溶物，滤液冷却，析出固体或晶体，过滤，滤饼烘干，得到式(I)所示的3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺类衍生物；所述的重结晶溶剂为下列之一：甲醇、乙醇、石油醚、二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃。
[0021] 本发明所述的方法中所述的残留物柱层析是按如下步骤进行的：取蒸除溶剂后的残留物于单口瓶中，加入有机溶剂C将其溶解，获得溶解液，然后向溶解液中加入残留物质量的1.5～2倍量的柱层析硅胶，混匀后，蒸除溶剂，得干燥的残留物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比为0.5～10∶1的石油醚、乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，直接进行洗脱，TLC跟踪检测，根据TLC检测收集含式(I)所示的化合物的洗脱液，收集液干燥，获得式(I)所示的3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺类衍生物；所述有机溶剂C为下列之一：甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃。
[0022] 本发明所述的有机溶剂A(有机溶剂A1和有机溶剂A2)、有机溶剂B，所表示的都是指用于反应的有机溶剂，这里的字母并没有特指某一些有机溶剂的含义，字母只是为了便于表答清楚，用来区分这些有机溶剂出现在不同的反应步骤中。
[0023] 本发明所述的3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺类衍生物(I)可应用于制备预防或治疗肿瘤疾病的药物，特别涉及在制备预防或治疗人胃癌肿瘤或人卵巢肿瘤疾病的药物中的应用。
[0024] 本发明提供的化合物在一定剂量(化合物浓度为10-4，10-5，10-6，10-7，10-8mol·L-1)下，对人胃癌细胞株SGC-7901和人卵巢癌细胞系HO-8910 具有一定的抑制率。
[0025] 本发明的有益效果主要体现在：(1)提供了一种新型的、具有抗癌活性的四嗪类化合物；(2)提供了该四嗪类化合物的制备方法，该制备方法简单，易于操作，原料易得且生产成本较低，适于实用，有望应用于制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中。(四)具体实施方式
[0026] 本发明结合具体实施例作进一步的说明，以下的实施例是说明本发明的，而不是以任何方式限制本发明。
[0027] 3，6-二甲基-1，6-二氢-1，2，4，5-四嗪(II)的制备参照文献(胡惟孝，周茂，蔡志彬，杨忠愚，ZL98121915.2)的方法制备得到。
[0028] 实施例1：N1，N4-二乙基-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺(I-1)的制备
[0029] 将2.00克(17.8mmol)3，6-二甲基-1，6-二氢-1，2，4，5-四嗪(II)和2.16克(17.8mmol)N，N-二甲苯胺溶于50毫升二氯甲烷溶液中制成预备溶液，250毫升三口瓶中依次加入三光气10.60克(35.7mmol)和二氯甲烷20毫升，在0℃下搅拌，缓慢滴加预备溶液，10min内加完后，TLC跟踪检测，回流反应4小时，然后降温至5℃，通氮气，再滴加3.45克(76.5mmol)乙胺溶于20毫升二氯甲烷得到的溶液，滴完后，TLC跟踪检测，加热回流17小时，蒸除二氯甲烷，残留物柱层析，即残留物加入20毫升甲醇溶剂将其溶解，获得溶解液，然后向溶解液中加入0.3克柱层析硅胶(300～400目粗孔(zcx.II)型柱层析硅胶)，混匀后，蒸除溶剂，得干燥的残留物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比为1∶1的石油醚、乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，洗脱，TLC跟踪检测，根据TLC检测收集含式(I-1)所
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示的化合物的洗脱液，收集液干燥，得到淡黄色固体，即N，N-二乙基-3，6-二甲基-1，2，
4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺(I-1)，收率(以式(II)3，6- 二甲基-1，6-二氢-1，2，4，5-四
1
嗪物质的量计，下同)2.8％，熔点154～155℃。 H NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.196(t，J＝
7.0Hz，6H，CH3)，2.356(s，6H，CH3)，3.293-3.348(m，4H，CH2)，6.480(s，2H，NH)。
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示的化合物的洗脱液，收集液干燥，得到淡黄色固体，即N，N-二乙基-3，6-二甲基-1，2，
4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺(I-1)，收率(以式(II)3，6- 二甲基-1，6-二氢-1，2，4，5-四
1
嗪物质的量计，下同)2.8％，熔点154～155℃。 H NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.196(t，J＝
7.0Hz，6H，CH3)，2.356(s，6H，CH3)，3.293-3.348(m，4H，CH2)，6.480(s，2H，NH)。
[0030] 实施例2：N1，N4-二正丙基-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺(I-2)的制备
[0031] 将2.00克(17.8mmol)3，6-二甲基-1，6-二氢-1，2，4，5-四嗪(II)和0.98克(12.4mmol)吡啶溶于10毫升甲醇中制成预备溶液，50毫升三口瓶中依次加入三光气3.54克(11.9mmol)和甲醇10毫升，在-5℃下搅拌，缓慢滴加预备溶液，10min内加完后，TLC跟踪检测，回流反应10小时，然后降温至6℃，通氮气，再滴加2.61克(44.2mmol)正丙胺溶于6毫升乙醇得到的溶液，滴完后，TLC跟踪检测，加热回流38小时，蒸除甲醇和乙醇，残留物柱层析(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2(体积比))，残留物用20毫升乙醇溶解，其他
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操作同实施例1，得到所示的白色固体，即N，N-二正丙基-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，
1
4-二甲酰胺(I-2)收率21.2％，熔点120～122℃。H NMR(500MHz，CDCl3)δ：0.960(t，
6H，J＝7.5Hz，CH3)，1.570-1.614(m，4H，CH2)，2.368(s，6H，CH3)，3.254(q，J＝7.5，6.3Hz，
4H，CH2)，6.523(d，J＝5.5Hz，2H，NH)。
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操作同实施例1，得到所示的白色固体，即N，N-二正丙基-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，
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4-二甲酰胺(I-2)收率21.2％，熔点120～122℃。H NMR(500MHz，CDCl3)δ：0.960(t，
6H，J＝7.5Hz，CH3)，1.570-1.614(m，4H，CH2)，2.368(s，6H，CH3)，3.254(q，J＝7.5，6.3Hz，
4H，CH2)，6.523(d，J＝5.5Hz，2H，NH)。
[0032] 实施例3：N1，N4-二异丙基-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺(I-3)的制备
[0033] 将2.00克(17.8mmol)3，6-二甲基-1，6-二氢-1，2，4，5-四嗪(II)和0.91克(7.4mmol)4-二甲氨基吡啶溶于40毫升氯仿溶液中制成预备溶液，100毫升三口瓶中依次加入三光气4.30克(14.5mmol)和氯仿20毫升，在-10℃下搅拌，缓慢滴加预备溶液，40min内加完后，TLC跟踪检测，回流反应8小时，然后降温至6℃，通氮气，再滴加4.36克(73.8mmol)异丙胺溶于10毫升氯仿得到的溶液，滴完后，TLC跟踪检测，加热回流5小时，蒸除氯仿，残留物加入15毫升乙醇，搅拌加热，回流5～10min， 趁热过滤除去不溶物，滤
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液冷却，析出固体，过滤，滤饼干燥，得到白色晶体，即N，N-二异丙基-3，6-二甲基-1，2，
1
4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺(I-3)，收率35.1％，熔点169～170℃。H NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.213(d，J＝6.5Hz，12H，CH3)，2.357(s，6H，CH3)，3.952-3.994(m，2H，CH)，6.293(d，J＝8.0Hz，2H，NH)。
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液冷却，析出固体，过滤，滤饼干燥，得到白色晶体，即N，N-二异丙基-3，6-二甲基-1，2，
1
4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺(I-3)，收率35.1％，熔点169～170℃。H NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.213(d，J＝6.5Hz，12H，CH3)，2.357(s，6H，CH3)，3.952-3.994(m，2H，CH)，6.293(d，J＝8.0Hz，2H，NH)。
[0034] 实施例4：N1，N4-二异丁基-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺(I-4)的制备
[0035] 将2.00克(17.8mmol)3，6-二甲基-1，6-二氢-1，2，4，5-四嗪(II)和1.75克(13.5mmol)喹啉溶于40毫升四氢呋喃溶液中制成预备溶液，250毫升三口瓶中依次加入三光气9.06克(30.5mmol)和四氢呋喃30毫升，在-8℃下搅拌，缓慢滴加预备溶液，30min内加完后，TLC跟踪检测，回流反应12小时。然后降温至4℃，通氮气，再滴加7.82克(106.9mmol)异丁胺溶于30毫升氯仿得到的溶液。滴完后，TLC跟踪检测，加热回流26小时，蒸除四氢呋喃和氯仿，残留物以15毫升甲醇重结晶，其他操作同实施例3，得到白色固1 4
体，即N，N-二异丁基-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺(I-4)，收率16.8％，熔
1
点134～135℃。H NMR(500MHz，CDCl3)δ：0.949(d，12H，J＝7.0Hz，CH3)，1.792-1.873(m，
2H，CH)，2.370(s，6H，CH3)，3.116(t，J＝6.8Hz，4H，CH2)，6.585(t，2H，J＝5.8Hz，NH)。
体，即N，N-二异丁基-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺(I-4)，收率16.8％，熔
1
点134～135℃。H NMR(500MHz，CDCl3)δ：0.949(d，12H，J＝7.0Hz，CH3)，1.792-1.873(m，
2H，CH)，2.370(s，6H，CH3)，3.116(t，J＝6.8Hz，4H，CH2)，6.585(t，2H，J＝5.8Hz，NH)。
[0036] 实施例5：N1，N4-二仲丁基-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺(I-5)的制备
[0037] 将2.00克(17.8mmol)3，6-二甲基-1，6-二氢-1，2，4，5-四嗪(II)和1.29克(10.0mmol)喹啉溶于50毫升二氯甲烷溶液中制成预备溶液，250毫升三口瓶中依次加入三光气5.48克(18.5mmol)和二氯甲烷30毫升，在-6℃下搅拌，缓慢滴加预备溶液。50min内加完后，TLC跟踪检测，回流反应10小时。然后降温至4℃，通氮气，再滴加6.22克(85.0mmol)仲丁胺溶于40毫升四氢呋喃得到的溶液。滴完后，TLC跟踪检测，加热回流68 小时，停止回流，蒸除二氯甲烷和四氢呋喃，残留物以15毫升氯仿重结晶，其他操
1 4
作同实施例3，得到白色固体，即N，N-二仲丁基-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二
1
甲酰胺(I-5)，收率1.7％，熔点103～105℃。H NMR(500MHz，CDCl3)δ：0.930(t，J＝
7.5Hz，6H，CH3)，1.183(d，J＝5.5Hz，6H，CH3)，1.493-1.567(m，4H，CH2)，2.356(s，6H，CH3)，
3.764-3.821(m，2H，CH)，6.268(d，J＝8.5Hz，2H，NH)。
1 4
作同实施例3，得到白色固体，即N，N-二仲丁基-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二
1
甲酰胺(I-5)，收率1.7％，熔点103～105℃。H NMR(500MHz，CDCl3)δ：0.930(t，J＝
7.5Hz，6H，CH3)，1.183(d，J＝5.5Hz，6H，CH3)，1.493-1.567(m，4H，CH2)，2.356(s，6H，CH3)，
3.764-3.821(m，2H，CH)，6.268(d，J＝8.5Hz，2H，NH)。
[0038] 实施例6：N1，N4-二叔丁基-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺(I-6)的制备
[0039] 将2.00克(17.8mmol)3，6-二甲基-1，6-二氢-1，2，4，5-四嗪(II)和1.39克(17.8mmol)吡啶溶于20毫升甲苯溶液中制成预备溶液，100毫升三口瓶中依次加入三光气8.16克(27.5mmol)和甲苯10毫升，在-4℃下搅拌，缓慢滴加预备溶液。20min内加完后，TLC跟踪检测，回流反应10小时。然后降温至5℃，通氮气，再滴加2.61克(35.7mmol)叔丁胺溶于8毫升甲苯得到的溶液。滴完后，TLC跟踪检测，加热回流52小时，蒸除甲苯，1 4
残留物以15毫升二氯甲烷重结晶，其他操作同实施例3，得到白色固体，即N，N-二叔丁基-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺(I-6)，收率10.5％，熔点146～147℃。
1
H NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.362(s，18H，CH3)，2.314(s，6H，CH3)，6.379(s，2H，NH)。
残留物以15毫升二氯甲烷重结晶，其他操作同实施例3，得到白色固体，即N，N-二叔丁基-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺(I-6)，收率10.5％，熔点146～147℃。
1
H NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.362(s，18H，CH3)，2.314(s，6H，CH3)，6.379(s，2H，NH)。
[0040] 实施例7：N1，N4-二(3-戊基)-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺(I-7)的制备
[0041] 将2.00克(17.8mmol)3，6-二甲基-1，6-二氢-1，2，4，5-四嗪(II)和0.27克(1.8mmol)4-吡咯烷基吡啶溶于20毫升四氢呋喃溶液中制成预备溶液，100毫升三口瓶中依次加入三光气7.24(24.4mmol)克和四氢呋喃20毫升，在-2℃下搅拌，缓慢滴加预备溶液。20min内加完后，TLC跟踪检测，回流反应11小时。然后降温至6℃，通氮气，再滴加3.57克3-戊胺(41.0mmol)溶于20毫升四氢呋喃得到的溶液。滴完后，TLC跟踪检测，加热 回流63小时，蒸除四氢呋喃，残留物用15毫升石油醚重结晶，其他操作同实施例3，得
1 4
到白色固体，即N，N-二(3-戊基)-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺(I-7)，
1
收率7.4％，熔点133～134℃。H NMR(500MHz，CDCl3)δ：0.924(t，J＝7.5Hz，12H，CH3)，
1.416-1.489(m，4H，CH2)，1.553-1.637(m，4H，CH2)，2.358(s，6H，CH3)，3.627-3.676(m，2H，CH)，6.231(d，J＝9.0Hz，2H，NH)。
1 4
到白色固体，即N，N-二(3-戊基)-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺(I-7)，
1
收率7.4％，熔点133～134℃。H NMR(500MHz，CDCl3)δ：0.924(t，J＝7.5Hz，12H，CH3)，
1.416-1.489(m，4H，CH2)，1.553-1.637(m，4H，CH2)，2.358(s，6H，CH3)，3.627-3.676(m，2H，CH)，6.231(d，J＝9.0Hz，2H，NH)。
[0042] 实施例8：N1，N1，N4，N4-四乙基-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺(I-8)的制备
[0043] 将2.00克(17.8mmol)3，6-二甲基-1，6-二氢-1，2，4，5-四嗪(II)和1.60克(10.8mmol)4-吡咯烷基吡啶溶于80毫升乙醇溶液中制成预备溶液，250毫升三口瓶中依次加入三光气8.00克(27.0mmol)和乙醇20毫升，在0℃下搅拌，缓慢滴加预备溶液。80min内加完后，TLC跟踪检测，回流反应6小时。然后降温至5℃，通氮气，再滴加2.61克(35.7mmol)二乙胺溶于40毫升乙醇得到的溶液。滴完后，TLC跟踪检测，加热回流49小时，
1
蒸除乙醇，残留物用15毫升四氢呋喃重结晶，其他操作同实施例3，得到白色固体，即N，
1 4 4
N，N，N-四乙基-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺(I-8)。收率11.0％，熔点
1
67～68℃。H NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.199(t，12H，J＝7.0Hz，CH3)，2.105(s，6H，CH3)，
3.376(q，J＝7.0，7.5Hz，CH2)。
1
蒸除乙醇，残留物用15毫升四氢呋喃重结晶，其他操作同实施例3，得到白色固体，即N，
1 4 4
N，N，N-四乙基-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺(I-8)。收率11.0％，熔点
1
67～68℃。H NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.199(t，12H，J＝7.0Hz，CH3)，2.105(s，6H，CH3)，
3.376(q，J＝7.0，7.5Hz，CH2)。
[0044] 实施例9：N1，N1，N4，N4-四异丙基-3，6-二甲基-1，2，4，5-四嗪-1，4-二甲酰胺(I-9)的制备
[0045] 将2.00克(17.8mmol)3，6-二甲基-1，6-二氢-1，2，4，5-四嗪(II)和0.18克(1.78mmol)三乙胺溶于50毫升甲苯溶液中制成预备溶液，250毫升三口瓶中依次加入三光气10.60克(35.7mmol)和甲苯50毫升，在-10℃下搅拌，缓慢滴加预备溶液。70min内加完后，TLC跟踪检测，回流反应12小时。然后降温至5℃，通氮气，再滴加6.40克(63.2mmol)二异丙胺溶于50毫升甲苯得到的溶液。滴完后，TLC跟踪检测，加热回流72小时，蒸 除甲苯，残留物柱层析(洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)，残留物用20毫升二氯甲烷溶1 1 4 4
解，其他操作同实施例1，得到淡黄色固体，即N，N，N，N-四异丙基-3，6-二甲基-1，2，4，
1
5-四嗪-1，4-二甲酰胺(I-9)，收率1.1％，熔点205～206℃。H NMR(500MHz，CDCl3)δ：
1.303(d，J＝6.5Hz，24H，CH3)，2.059(s，6H，CH3)，3.878-3.904(m，4H，CH)。
解，其他操作同实施例1，得到淡黄色固体，即N，N，N，N-四异丙基-3，6-二甲基-1，2，4，
1
5-四嗪-1，4-二甲酰胺(I-9)，收率1.1％，熔点205～206℃。H NMR(500MHz，CDCl3)δ：
1.303(d，J＝6.5Hz，24H，CH3)，2.059(s，6H，CH3)，3.878-3.904(m，4H，CH)。
[0046] 实施例10：抗癌活性体外测试
[0047] 将实施例1～9制得的化合物(I-1)至(I-9)进行人胃癌和人卵巢癌生物活性测试。
[0048] 测试方法：磺酰罗丹明B蛋白染色法(SRB法)
[0049] 细胞株：人胃癌细胞株SGC-7901和人卵巢癌细胞系HO-8910
[0050] 作用时间：72小时
[0051] 受试样品：式(I)所示化合物试验前先用100％二甲基亚砜(DMSO)溶解，再用生-4 -5 -6 -7 -8 -1理盐水稀释至浓度为10 ，10 ，10 ，10 ，10 mol·L ，二甲基亚砜最终浓度在0.1％以下。
[0052] 测试的结果如下表1和表2所示：
[0053] 表1本发明化合物对SGC-7901癌细胞生长的抑制率(％)
[0054]
[0055] 表2本发明化合物对HO-8910癌细胞生长的抑制率(％)
[0056]