具有生物活性的茚并氧杂羧酸衍生物及其制备方法

摘要

本发明公开了式(I)所示的具有杀虫、杀螨和/或杀菌生物活性的茚并氧杂羧酸衍生物及其制备方法与应用。其中：R是C1～C3烷基；R1是H或卤素；R2是卤素、苯基，苯基被选自下列中多至5个相同或不同的取代基取代：氢、卤素、C1～C3烷基、C1～C3卤代烷基、C1～C3烷基氧基、C1～C3卤代烷基氧基。本发明具有生物活性，在2.5～5000mg/L用量下具有杀螨、杀虫、杀菌生物活性。

权利要求

1.具有生物活性的茚并氧杂羧酸衍生物，其特征在于用通式（I）表示：其中：

R是C1～C3烷基；

1

R 是H或卤素；

2

R 是卤素、苯基，苯基被选自下列中多至5个相同或不同的取代基取代：氢、卤素、C1～C3烷基、C1～C3卤代烷基、C1～C3烷基氧基、C1～C3卤代烷基氧基；

上面给出的化合物（I）的定义中，所用术语不论单独使用还是用在复合词中，代表如下取代基：卤素：指氟、氯、溴、碘；

烷基：指直链或支链烷基；

卤代烷基：指直链或支链烷基，在这些烷基上的氢原子部分或全部被卤原子取代；

烷基氧基：指具有1-3个碳原子的直链或支链烷基氧基，经氧原子键连接到结构上；

卤代烷基氧基：指具有1-3个碳原子的直链或支链烷基氧基，在这些烷基氧基上的氢原子可以部分或全部被卤原子所取代。

2.根据权利要求1所述的具有生物活性的茚并氧杂羧酸衍生物，其特征在于通式（I）化合物及化学结构式如下：

3.根据权利要求1所述的具有生物活性的茚并氧杂羧酸衍生物的制备方法，其特征在于在溶剂N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲亚砜（DMSO）、四氢呋喃（THF）、乙二醇二醚、二氧六环中，于45～65℃，用碱二异丙胺、吡咯烷、吡啶或三乙胺处理式（II）所示的化合物即得式（I）化合物，见反应式1；

反应式1：

其中：

反应式1中的式（II）化合物通过如下方法制备：在溶剂甲苯或苯、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷中，在溶剂回流温度下，加入缚酸剂三乙胺或吡啶，用式（III）所示的化合物与相应酰氯反应即得式（II）化合物，见反应式2；

反应式2：

反应式2中的式（III）化合物通过如下方法制备：于50～80℃，在路易斯酸催化剂氯化铝存在下，用3-氯丙酰氯处理苯或卤代苯（VII）,得苯基-β-氯代烷基酮（VI）；在80～

120℃，在溶剂正辛烷中，用硫酸处理上述苯基-β-氯代烷基酮（VI）得2,3-二氢茚酮（V）；

在25～50℃，在碱氢化钠存在下，在溶剂N,N-二甲基甲酰胺中，用碳酸二甲酯或碳酸二乙酯、碳酸二丙酯、碳酸二异丙酯处理上述2,3-二氢茚酮（V），得2,3-二氢茚酮-2-羧酸酯（IV）；在15～35℃，在溶剂二氯甲烷或二氯乙烷、三氯甲烷中，用氧化剂间氯过氧苯甲酸处理上述2,3-二氢茚酮-2-羧酸酯（IV）即得式（III）的化合物，见反应式3，反应式3：

1 2

反应式1～反应式3中R、R 和R具有权利要求1中所给定义。

4.根据权利要求1或2所述的茚并氧杂羧酸衍生物的用途，其特征在于具有生物活性，在2.5～5000mg/L用量下，在农业上具有杀螨、杀虫、杀菌生物活性。

说明书

具有生物活性的茚并氧杂羧酸衍生物及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及杀菌、杀虫、杀螨生物活性的茚并氧杂羧酸衍生物及其制备方法。

背景技术

[0002] 害虫、害螨、病菌的防治在实现高效农业的过程中非常重要。同时害虫、害螨、病菌的防治在林、牧、副、渔以及公共卫生中也很重要。虽然市场上已有很多害虫、害螨、病菌防治剂，但是由于市场的不断扩大以及害虫、害螨、病菌的抗性、药物的使用寿命及药物的经济性等问题和人们对环境日益重视，需要科学家们不断研究，进而开发出新的安全、高效、经济和具有不同作用方式的杀虫、杀螨、杀菌剂品种。

[0003] 为获得具有新作用机制并具有广谱生物活性的化合物，本发明人设计并合成了具有杀虫、杀螨、杀菌生物活性的茚并氧杂羧酸衍生物。目前尚未见关于茚并氧杂羧酸衍生物作为杀菌、杀虫、杀螨生物活性化合物的相关文献报道。

发明内容

[0004] 本发明提供了式(I)所示的具有杀虫、杀螨和/或杀菌生物活性的茚并氧杂羧酸衍生物：

[0005]

[0006] 其中：

[0007] R是C1～C3烷基；1

[0008] R 是H或卤素；2

[0009] R 是卤素、苯基，苯基被选自下列中多至5个相同或不同的取代基取代：氢、卤素、C1～C3烷基、C1～C3卤代烷基、C1～C3烷基氧基、C1～C3卤代烷基氧基；

[0010] 上面给出的化合物(I)的定义中，所用术语不论单独使用还是用在复合词中，代表如下取代基：

[0011] 卤素：指氟、氯、溴、碘；

[0012] 烷基：指直链或支链烷基；

[0013] 卤代烷基：指直链或支链烷基，在这些烷基上的氢原子部分或全部被卤原子取代；

[0014] 烷基氧基：指具有1-3个碳原子的直链或支链烷基氧基，经氧原子键连接到结构上；

[0015] 卤代烷基氧基：指具有1-3个碳原子的直链或支链烷基氧基，在这些烷基氧基上的氢原子可以部分或全部被卤原子所取代。

[0016] 本发明的化合物可以一种或多种立体异构体的形式存在。各种异构体包括对映体、非对映异构体、几何异构体。

[0017] 本发明还涉及一种防治害虫、害螨、病菌的含有生物有效量的式(I)化合物和至少一种另外的选自表面活性剂、固体稀释剂和液体稀释剂的组合物。

[0018] 本发明还涉及一种防治害虫、害螨、病菌的方法，包括将生物有效量的式(I)化合物接触害虫、害螨、病菌或其环境。同时也涉及这样一种害虫、害螨、病菌防治方法，害虫、害螨、病菌或其环境用生物有效量的式(I)化合物或含有式(I)化合物和生物有效量的至少一种另外的化合物或制剂的混合物进行接触来防治害虫。

[0019] 本发明的式(I)化合物具有广谱活性：有的化合物可用于防治各种作物上诸如棉叶螨、桔全爪螨的各种螨类；有的化合物可用于防治各种作物上诸如粘虫、小菜蛾、斜纹夜蛾、甜菜夜蛾、叶蝉、蚜虫等各种有害昆虫；有的化合物可用于防治在各种作物上由丝孢菌纲、藻菌纲、卵菌纲、子囊菌纲和半知菌纲等多种真菌引起的病害。

[0020] 鉴于化合物的经济性和生物活性，本发明优选的式(I)化合物是：

[0021]

[0022] 本发明用表1列出包括上述优选化合物在内的部分式(I)化合物来进一步说明本发明，但并不限定本发明。本发明中所给熔点均未经校正，表1中所有化合物在LC-MS(APCI，Pos)(Agilent 1100Series LC/MSD)和GC-Mass(EI，70eV，m/z)中均可1
观察到其分子离子峰。表1中化合物的 H NMR(Varian INOVA-300spectrometer)以tetramethylsilane(TMS)作内标。

[0023] 表1：

[0024]

[0025]

[0026]

[0027] 本发明的式(I)所示的化合物通过下面所示的反应式1得到，反应式1中的(II)通过下面所示的反应式2得到，反应式2中的(III)通过反应式3得到。其中的取代基除特别指明外均如前所限定。

[0028] 反应式1：

[0029]

[0030] 反应式2：

[0031]

[0032] 反应式3：

[0033]

[0034] 式(I)化合物的制备(反应式1)：在溶剂N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲亚砜(DMSO)、四氢呋喃(THF)、乙二醇二醚或二氧六环中，于45～65℃，用二异丙胺、吡咯烷、吡啶、三乙胺处理式(II)所示的化合物即得式(I)化合物。

[0035] 式(II)化合物的制备(反应式2)：在甲苯或苯、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷溶剂中，在溶剂回流温度下，加入三乙胺或吡啶缚酸剂，用式(III)所示的化合物与相应的酰氯反应即得式(II)化合物。

[0036] 式(III)化合物的制备(反应式3)：于50～80℃，在路易斯酸催化剂氯化铝存在下，用3-氯丙酰氯处理苯或卤代苯(VII)，得苯基-β-氯代烷基酮(VI)；在80～120℃，在溶剂正辛烷中，用硫酸处理上述苯基-β-氯代烷基酮(VI)得2，3-二氢茚酮(V)；在25～50℃，在碱氢化钠存在下，在溶剂N，N-二甲基甲酰胺中，用碳酸二甲酯或碳酸二乙酯、碳酸二丙酯、碳酸二异丙酯处理上述2，3-二氢茚酮(V)，得2，3-二氢茚酮-2-羧酸酯(IV)；在
15～35℃，在溶剂二氯甲烷或二氯乙烷、三氯甲烷中，用氧化剂间氯过氧苯甲酸处理上述
2，3-二氢茚酮-2-羧酸酯(IV)即得式(III)的化合物，如反应式3，

[0037] 具体合成方法在下面的实施例中有更详细的阐述。

[0038] 本发明提供的式(I)化合物，具有生物活性且有的化合物具有很好的生物活性.特别是在农业、园艺、花卉和卫生害虫、害螨、病菌的防治方面表现出活性。这里所述的有害生物包括，但不仅限于此：

[0039] 有害昆虫：直翅目如蜚蠊，缨翅目如棉蓟马、稻蓟马、瓜蓟马，同翅目如叶蝉、飞虱、蚜虫，鳞翅目如东方粘虫、斜纹夜蛾、小菜蛾、甜菜夜蛾、粉纹夜蛾，菜青虫，膜翅目如叶蜂幼虫，双翅目如伊蚊、库蚊、蝇；

[0040] 有害螨类：蜱螨目如桔全爪螨、棉叶螨、二点叶螨；

[0041] 有害病原菌：疫霉属种类，白粉属种类，赤霉属种类，黑星菌属种类，核盘菌属种类，丝核菌属种类，葡萄孢属种类，梨孢属种类，镰孢属种类，如水稻稻瘟病(Pyricularia oryzae)；小麦条锈病(Puccinia striiformis)、叶锈病(Puccinia recondita)和其它锈病；大麦条锈病(Puccinia striiformis)、叶锈病(Puccinia recondita)和其它锈病；大麦和小麦白粉病(Erysiphegraminis)、黄瓜白粉病(Sphaerotheca fuligenea)、苹果白粉病(Podosphaera leucotrichar)和葡萄白粉病(Podosphaera leucotrichar)；小麦纹枯病和颖枯病(Septoria nodorum)。谷物上的长蠕孢、嘴孢霉、壳针孢属病、核球壳菌属病、Pseudocercosporella herpotrichoides和小麦全蚀病(Gaeumannomyces graminis)。花生褐斑病(Cercospora arachidicola)和花生黑斑病(Cercosporidium personata)；甜菜、大豆和稻谷上的其尾孢霉属病。番茄、黄瓜、葡萄灰霉病(Botrytis cinerea)。蔬菜(如黄瓜)上的铰链孢属病。黄瓜上的炭疽病，苹果黑星病，黄瓜霜霉病，葡萄霜霉病，马铃薯和番茄上的疫病，稻谷上的单子菌Thanatephorus cucumeris以及其他宿主如小麦和大麦、蔬菜上的其它丝核菌；油菜菌核病(Sclerotonia sclerotiorum)；小麦赤霉病(Gibberella zeae)；辣椒疫霉病(Phytophythora capsici)。

[0042] 本发明提供的式(I)化合物，对于控制害虫、害螨和病菌是有效的。通常使用5-5000ppm的式(I)化合物，将其分散在水或其它液状载体中，施于植物、作物或作物生长的土壤里，可有效地防止作物遭受害虫、害螨、病菌的侵害。

[0043] 以下结合实施例对本发明作进一步说明，实施例中的收率均未经优化。

具体实施方式

[0044] 实施例1

[0045] 本实施例说明表l中化合物01的制备。

[0046]

[0047] 在带有搅拌器、温度计和尾气接收的反应瓶(1000mL)中，加入氯苯(VII-01646.0g)和三氯化铝(193g)，于10～25℃，滴加3-氯丙酰氯(170g)，滴毕于50～
60℃保温反应至完全，将反应物缓缓加入浓盐酸(80.0g)与碎冰(2000g)组成的溶液中，抽滤析出的固体粗品，醇类溶剂如乙醇重结晶得(VI-01)276.6g，含量99.0％(GC)。

[0048] 于90～110℃，向浓硫酸(100mL)和正辛烷(50mL)的混合溶液中缓慢滴加(VI-01)(12.6)g的正辛烷(200mL)溶液，滴毕，冷却至室温，倾出正辛烷层，搅拌下将反应液缓慢倾入碎冰(1000g)上，过滤收集析出的固体，水洗，干燥，得(V-01)7.65g。

[0049] 将氢化钠(60％，24g)悬浮于DMF(200mL)中，于35℃以下，搅拌下滴加(V-01)(63.6g)和DMF(150mL)的溶液，搅拌30min后，滴加碳酸二甲酯(38mL)，滴毕后，于室温下搅拌1.5h后，放置过夜。将反应混合物小心倾入浓盐酸(100mL)和100碎冰(100g)的混合物中，乙醚萃取二次，合并有机层，水洗三次，无水硫酸镁干燥，浓缩得棕色油状物(IV-01)69.5g。

[0050] 在15～25℃，将间氯过氧苯甲酸(50％～60％，50g)分批加入(IV-01)(25.0g)的二氯甲烷(300mL)溶液中，加毕后，继续搅拌反应0.5～2.5h，冷却至-5～5℃，搅拌下缓慢滴加饱和碳酸钠水溶液(500mL)，分出有机层，饱和亚硫酸氢钠洗涤一次，水洗涤二次，硫酸镁干燥，浓缩后得黄色固体(III-01)20.5g。

[0051] 将(III-01)(2.4g)溶解于甲苯(100mL)中，加入三乙胺(2.5g)，搅拌下，于室温缓慢滴加苯乙酸酰氯(3.0g)，滴毕后，升温至回流反应3h。冷却至室温后将反应液倒入250mL冰水中，分出有机层，水洗三次，无水硫酸钠干燥，浓缩得到棕红色油状液体(II-01)2.5g，含量91.4％。

[0052] 表1中(01)化合物的制备：(II-01)(91.4％，1.80g)，DMF(20ml)，二异丙胺(1.0g)于45～65℃反应4～6h，冷却，倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，水洗有机层，干燥，乙酸乙酯+石油醚柱层析或重结晶纯化，得表1中(01)，粉色固体1.22g，含量95.0％，收率1
71.7％。熔点：145.6～147.5℃.H NMR(CDCl3)3.113(d，J＝15Hz，1H，CH2)，3.732(s，3H，+
OCH3)，3.907(d，J ＝ 15Hz，1H，CH2)，7.260-7.764(m，8H，Ph-H).LC-MS(Pos M)m/z)calc：
341，found：341.

[0053] 实施例2

[0054] 本实施例说明表1中化合物12的制备方法。

[0055]

[0056] 在带有搅拌器、温度计和尾气接收的1000mL反应瓶中，加入苯(VII-12448.0g)和三氯化铝(192.9g)，于10～25℃，滴加3-氯丙酰氯(168g)，滴毕于50～60℃保温反应至完全，将反应物缓缓加入80.0g浓盐酸与2000g冰水组成的溶液中，冷却、抽滤得粗品，醇类溶剂如乙醇重结晶得(VI-12)228.4g，含量97.2％。

[0057] 于90～110℃，向浓硫酸(100mL)和正辛烷(50mL)的混合溶液中缓慢滴加(VI-12)(10.1g)的正辛烷(200mL)溶液，滴毕，冷却至室温，倾出正辛烷层，搅拌下将反应液缓慢倾入碎冰(1000g)上，过滤收集固体，水洗，干燥，得(V-12)6.05g，熔点94.6～95.7℃。

[0058] 将氢化钠(60％，24g)悬浮于DMF(200mL)中，于35℃以下，搅拌下滴加(V-12)(50.1g，0.3mol)和150mL DMF的溶液，搅拌30min后，滴加碳酸二甲酯(38mL，0.45mol)，滴毕后，于室温下搅拌1.5h，然后放置过夜。将反应混合物小心倾入100mL浓盐酸和100mL冰的混合物中，乙醚萃取二次，合并有机层，水洗三次，无水硫酸镁干燥，浓缩得棕色油状物(IV-12)59.9g。

[0059] 在15～25℃，将间氯过氧苯甲酸(50％～60％，50g)分批加入(IV-12)(25.0g，0.11mol)的二氯甲烷(300mL)溶液中，加毕后，继续搅拌反应0.5～2.5h，冷却至-5～5℃，搅拌下缓慢滴加饱和碳酸钠水溶液(500mL)，分出有机层，饱和亚硫酸氢钠洗涤一次，水洗涤二次，硫酸镁干燥，浓缩后得黄色固体(III-12)20.5g，熔点139.4～141.1℃。

[0060] 将(III-12)(2.4g)溶解于甲苯(100mL)中，加入三乙胺(2.5g)，搅拌下，于室温缓慢滴加苯乙酸氯(3.0g)，滴毕后，升温至回流反应3h。冷却至室温后将反应液倒入250mL冰水中，分出有机层，水洗三次，无水硫酸钠干燥，浓缩得到棕红色的油状液体(II-12)2.5g，含量90.4％。

[0061] 表1中(12)化合物的制备：(II-12)(90.4％，2.0g)，DMF(20m1)，二异丙胺(1.2g)，氮气保护下，于45～65℃反应4h，冷却，倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，水洗有机层，干燥，浓缩，乙酸乙酯+石油醚柱层析(1∶15)，得表1中(12)，淡黄色固体0.52g，含量1
96.1％，收率30.6％。熔点：171.7～173.1℃.H NMR(CDCl3)3.154(d，J＝15Hz，1H，CH2)，+
3.723(s，3H，OCH3)，3.912(d，J＝15Hz，1H，CH2)，7.262-7.827(m，9H，Ph-H).LC-MS(Pos M)m/z)calc：307，found：307.

[0062] 参考实施例1和实施例2，合成表1中No.02～No.11和No.13～No.20.

[0063] 实施例3

[0064] 制备悬浮剂：先将2-6％的润湿分散剂稀释于4-10％的防冻剂中，并向该溶液中缓缓加入一定量的水，然后在高速剪切刀搅拌下，依次加入5-80％的本发明提供的式(I)活性化合物，0.01-0.05％防腐剂，0.01-0.05％消泡剂和增稠剂等。最后倾入砂磨机中进行碾磨，再加入溶剂至体积。使用时可用水稀释至所需任何浓度。

[0065] 实施例4

[0066] 制备浓缩乳剂：先将一定配比的水、表面活性剂、抗冻剂、消泡剂、增稠剂和防腐剂混合在一起组成均一水相，然后将本发明提供的式(I)化合物、合适溶剂以及乳化剂、共乳化剂混合使其成为均匀油相。最后在高速搅拌下将均匀油相与水相混合即可制成浓缩乳剂。使用时可用水稀释至所需任何浓度。

[0067] 对所合成化合物进行了杀虫、杀螨，杀菌和除草活性试验，现列出部分实验结果。

[0068] 实施例5对粘虫(Mythimna separata)的生物活性评价

[0069] Potter喷雾法：称取适量本发明提供的式(I)化合物，以合适溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或丙酮溶解，再加入少量吐温80乳化剂，搅拌均匀，加入定量清水，配制成所需浓度，设清水为对照。取鲜嫩的玉米叶剪成大小基本一致的片段，放入事先垫有滤纸的培养皿(Φ90mm)中。然后在皿中接入粘虫3龄幼虫10头，放到Potter喷雾塔下进行定量喷雾，喷药液量1ml，每浓度3次重复。处理完毕，盖上皿盖，置于恢复室内培养，定期观察，于72小时后检查记录试虫死亡情况，计算死亡率(％)，结果取平均值。最后活性相对于空白对照以百分比计。部分化合物如04等在1000mg/L条件下，活性(死亡率)在85％以上。

[0070] 实施例6对棉红蜘蛛(Tetranychus urticae)的杀螨活性评价

[0071] 方法如下：药剂配制同实施例5，选择长势良好的豆苗接种红蜘蛛，待红蜘蛛定殖后，将带螨豆苗剪下于配制好的本发明提供的式(I)药液中浸渍10秒，取出用滤纸吸去多余的药液，插于盛水烧杯中，于观察室内培养，48小时后检查存活和死亡螨数，每株豆苗上有100-200个螨。实验重复3次。结果取平均值。活性相对于空白对照以百分比计。部分化合物如12等在500mg/L条件下，活性(死亡率)在50％左右。

[0072] 实施例7

[0073] 对豆蚜(Aphis fabae)的杀虫活性评价

[0074] 方法如下：药剂配制同实施例5，将豆蚜接于刚出土的豆苗上，每株接20头以上，然后将豆苗连同试虫一起浸于本发明提供的式(I)药液药液中，5秒钟后取出，吸去多余药液，插入吸水的海棉中，用玻管罩住，24小时后检查存活和死亡虫数。重复3次，结果取平均值。活性相对空白对照以百分比计。在500mg/L条件下，部分化合物如08等，活性(死亡率)达95％；部分化合物如14、15、19等活性(死亡率)在50～70％；部分化合物如03、04、09等的活性(死亡率)在40～50％。

[0075] 实施例8对油菜菌核病菌(Sclerotonia sclerotiorum)的杀菌活性

[0076] 方法如下(含毒培养基法)：(1)油菜菌核病菌(Sclerotonia sclerotiorum)菌种保存在冰箱(4-8℃)内，试验前2-3天从试管斜面接种到培养皿内，在适宜温度下培养供试验用。(2)药剂配制同实施例5。取药液2mL，加入冷却至45℃的38mL的马铃薯琼脂培养基(PDA)中，配制成浓度为25mg/L的含药培养基平板。(3)从培养好的试验病菌菌落边缘取6.5mm直径菌丝块，移至含药培养基上，每处理4次重复。处理完毕，置于28℃的恒温生化培养箱中培养，4-6天后测量菌落直径，计算生长抑制率。(4)在25mg/L浓度下，部分化合物表现出明显的杀菌活性，如化合物01、13、14等对油菜菌核病菌的生长抑制率达90～100％，化合物02、03、05、07等对油菜菌核病菌的生长抑制率达50～70％。其中01等化合物在更低浓度下仍表现出很高的活性(见表2)。

[0077] 表2部分化合物对油菜菌核病菌的生物活性(％)

[0078]

[0079] 实施例9对小麦白粉病(Blumeria graminis)的杀菌活性

[0080] 方法如下(盆栽法)：(1)小麦白粉病(Blumeria graminis)用小麦苗保存孢子供试验用。(2)药剂配制同实施例5。(3)选用幼苗长至2叶～3叶期的感病品种小麦苗，用喷雾法将500mg/L化合物药液喷洒于小麦苗上，自然晾干，将发病小麦叶片上24小时内产生的白粉病菌新鲜孢子均匀抖落接种于小麦苗上，每处理不少于3盆，每盆10株，保护性试验在药剂处理后24小时接种，然后置适宜条件下培养。根据空白对照发病情况分级调查，计算防治效果。(4)在500mg/L浓度下，部分化合物表现出明显的杀菌活性，如化合物01对小麦白粉病的防效达90～100％，化合物07对小麦白粉病的防效达70～90％。