一种S－泮托拉唑钠三水合物及其制备和应用

摘要

本发明涉及一种S-泮托拉唑钠三水合物及其制备方法。本申请还涉及含有这种固体形式的药物组合物并且涉及使用这种固体形式的应用。本发明目的在于提供一种结晶水稳定性较强，制备较为简单的S-泮托拉唑钠水合物。所述S-泮托拉唑钠三水合物为六配位八面体，其晶型为四方晶系I4（1），晶胞参数分别为，晶轴长度a=18.16(3)Å，b=18.16(3)Å，c=24.63(4)Å，晶轴夹角α=β=γ=90°，其中每个数值均为±1.5Å。

权利要求

1.S-泮托拉唑钠三水合物，其特征在于：所述S-泮托拉唑钠三水合物为六配位八面体，其晶型为四方晶系I4（1），晶胞参数分别为，晶轴长度a=18.16(3)Å，b=18.16(3)Å，c=24.63(4)Å，晶轴夹角α=β=γ=90°，其中每个数值均为±1.5 Å。

2.根据权利要求1所述的S-泮托拉唑钠三水合物，其特征在于：所述S-泮托拉唑钠三水合物的特征X-射线粉末衍射峰具有5.9±0.2,9.84±0.2,11.26±0.2,11.74±0.2,1

4.86±0.2,15.16±0.2,16.82±0.2,17.74±0.2,18.00±0.2,19.26±0.2,20.20±0.2,2

0.44±0.2,20.96±0.2,22.78±0.2,24.44±0.2,25.06±0.2,25.58±0.2,26.00±0.2,2

6.32±0.2,27.46±0.2,29.24±0.2,29.76±0.2,30.26±0.2,30.76±0.2,31.86±0.2,3

2.94±0.2,36.62±0.2的2θ角的衍射峰值。

3.根据权利要求1所述的S-泮托拉唑钠三水合物，其特征在于：所述S-泮托拉唑钠三水合物的X射线粉末衍射图如图3。

4.一种权利要求1所述S-泮托拉唑钠三水合物的制备方法，其特征在于包含以下步骤：(a) 将S-泮托拉唑与C1-3烷基醇或C1-4烷基乙酸酯混合搅拌，加入含有金属钠离子的碱性化合物，反应；

(b) 向上述反应体系中加入乙醚，静置析晶；

(c) 将步骤（b）得到的析晶液过滤，得到S-泮托拉唑钠的三水合物；

(d) 将S-泮托拉唑钠的三水合物干燥。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述的C1-3烷基醇任意地选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或几种，所述的含有金属钠离子的碱性化合物任意地选自氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠、异丙醇钠中的一种或几种；C1-4烷基乙酸酯任意地选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯中的一种或几种。

6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述步骤（a）中按照每克S-泮托拉唑中加入2~50ml的C1-3烷基醇或C1-4烷基乙酸酯的比例将S-泮托拉唑与C1-3烷基醇或C1-4烷基乙酸酯混合搅拌，并加入与S-泮托拉唑等摩尔的含有金属钠离子的碱性化合物，反应。

7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述步骤（d）中的干燥温度为20～

50℃。

8.权利要求1～３中任意一项所述的S-泮托拉唑钠三水合物在制备用于治疗与胃酸分泌紊乱有关的疾病的药物中的应用。

9.权利要求1～３中任意一项所述的S-泮托拉唑钠三水合物作为质子泵抑制剂的应用。

10.含有权利要求1～３中任意一项所述的S-泮托拉唑钠三水合物与药学可接受载体的药物组合物。

说明书

一种S－泮托拉唑钠三水合物及其制备和应用

技术领域

[0001] 本发明涉及制药领域。特别是涉及制药领域中的有机化合物合成领域，更为具体的说是涉及一种S-泮托拉唑钠三水合物及其制备方法和应用。

背景技术

[0002] 取代的2-(2-吡啶甲基)亚磺酰基-1H-苯并咪唑衍生物是公知的胃质子泵抑制剂，这些苯并咪唑衍生物包括奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑和雷贝拉唑等。它们具有相同的抑制胃酸分泌的功能，因此通常用作抗溃疡剂。

[0003] 泮托拉唑钠（pantoprazole sodium）化学名为5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基-1H-苯并咪唑钠，结构式如下：

[0004]

[0005] 泮托拉唑是亚砜和手性化合物，其中硫原子是形成立体的中心。因此，泮托拉唑是两种单一对映体R和S型对映体的外消旋混合物，其盐亦具有相应的构型。美国专利
US5888535中描述S-泮托拉唑钠具有比外消旋体泮托拉唑钠和R型异构体更强的抑制胃酸
分泌的作用。S-泮托拉唑钠可以像埃索奥美拉唑（esomeprazole）一样作为质子泵抑制剂
研究用于治疗与胃酸分泌紊乱有关的疾病，如用于消化性溃疡（胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡等）及其出血、反流性食管炎、卓艾氏综合征等疾病的治疗。

[0006] 泮托拉唑单一对映体的制备方法在WO92/08716、CN1070489、CN1717402等专利中有所描述，其中CN1070489采用的是手性氧化的方法。

[0007] 中国专利CN1369491公开了S-泮托拉唑钠、钾、镁、钙、锌盐的制备方法，其中公开的制备的S-泮托拉唑钠为S-泮托拉唑钠一水合物。

[0008] 中国专利CN1822835公开了S-泮托拉唑羟基镁一水合物、S-泮托拉唑羟基二镁五水合物、S-泮托拉唑羟基钙一水合物、S-泮托拉唑羟基锌一水合物等一系列碱性盐化合
物。

[0009] 国际专利申请WO2005/070426、WO2005/074929、US2006/0216346等公开了S-泮托拉唑钠盐及其镁盐的制备方法。

[0010] 中国专利CN1312150公开了S-泮托拉唑镁二水合物（含水量4.0%～6.7%）和S-泮托拉唑钠倍半水合物的合成，其制备的水合S-泮托拉唑钠结晶含水量在2％～12％之间。

[0011] 上述S-泮托拉唑钠结晶形式存在容易吸湿或失水，影响化合物的稳定性。在生产过程中对干燥设备要求高，即增加了生产成本。

发明内容

[0012] 本发明目的在于提供一种结晶水稳定性较强，制备较为简单的S-泮托拉唑钠水合物。

[0013] 为实现该目的，本发明提供一种具有一定X-射线粉末衍射图谱的S-泮托拉唑钠水合物，该图谱中相对强度最大的衍射线对应于下列d间距：4.99或3.91±0.04Å。通过对
S-泮托拉唑成盐和精制方法的研究，出乎意料的发现S-泮托拉唑钠除了以一水合物和倍
半水合物（1.5H2O）的结晶形态存在外，还存在三水合物形态，其所含水分为12.1%～15%。
三水合物与结晶形态的S-泮托拉唑钠相比较显示出有利的性质，稳定性研究发现S-泮托
拉唑钠三水合物形态较结晶形态明显改善，S-泮托拉唑钠三水合物形态在放置过程中异构
体也基本不变化，不会发生外消旋化现象。S-泮托拉唑钠三水合物形态析晶分离的颗粒均
匀，不易结块和吸湿。

[0014] 下述说明中S-泮托拉唑钠一水合物和倍半水合物统称为S-泮托拉唑钠结晶形态，S-泮托拉唑钠三水合物形态（其所含水分为12.1%～15%）统称为S-泮托拉唑钠三水
合物固体形式。

[0015] 本发明公开了一种S-泮托拉唑钠三水合物，所述S-泮托拉唑钠三水合物为六配位八面体，其晶型为四方晶系I4（1），晶胞参数分别为，晶轴长度a=18.16(3)Å，b=18.16(3)Å，c=24.63(4)Å，晶轴夹角α=β=γ=90°，其中每个数值均为±1.5 Å。

[0016] 所述S-泮托拉唑钠三水合物的特征X-射线粉末衍射峰具有5.9±0.2,9.84±0.2,11.26±0.2,11.74±0.2,14.86±0.2,15.16±0.2,16.82±0.2,17.74±0.2,18.00±0.
2,19.26±0.2,20.20±0.2,20.44±0.2,20.96±0.2,22.78±0.2,24.44±0.2,25.06±0.
2,25.58±0.2,26.00±0.2,26.32±0.2,27.46±0.2,29.24±0.2,29.76±0.2,30.26±0.
2,30.76±0.2,31.86±0.2,32.94±0.2,36.62±0.2的2θ角的衍射峰值。

[0017] 所述S-泮托拉唑钠三水合物的X射线粉末衍射图如图3。

[0018] 同时，本发明还公开了一种S-泮托拉唑钠三水合物的制备方法，包含以下步骤：

[0019] (a) 将S-泮托拉唑与C1-3烷基醇或C1-4烷基乙酸酯混合搅拌，加入含有金属钠离子的碱性化合物，反应；

[0020] (b) 向上述反应体系中加入乙醚，静置析晶；

[0021] (c) 将步骤（b）得到的析晶液过滤，得到S-泮托拉唑钠的三水合物；

[0022] (d) 将S-泮托拉唑钠的三水合物干燥。

[0023] 所述的C1-3烷基醇任意地选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或几种，所述的含有金属钠离子的碱性化合物任意地选自氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠、异丙醇钠中的一种或几种；C1-4烷基乙酸酯任意地选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯中的一种或几种。

[0024] 所述步骤（a）中按照每克S-泮托拉唑中加入2~50ml的C1-3烷基醇或C1-4烷基乙酸酯的比例将S-泮托拉唑与C1-3烷基醇或C1-4烷基乙酸酯混合搅拌，并加入与S-泮托拉唑
等摩尔的含有金属钠离子的碱性化合物，反应。

[0025] 所述步骤（d）中的干燥温度为20～50℃。

[0026] 权利要求1～３中任意一项所述的S-泮托拉唑钠三水合物在制备用于治疗与胃酸分泌紊乱有关的疾病的药物中的应用。

[0027] 同时，本发明还公开了所述的S-泮托拉唑钠三水合物作为质子泵抑制剂的应用。

[0028] 以及含有所述的S-泮托拉唑钠三水合物与药学可接受载体的药物组合物。

[0029] 这里所说的药物组合物主要是指以S－泮托拉唑钠三水合物形态为活性成分的药物组合物，其主要用于消化性溃疡（胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡等）及其出血，包括非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤和应激性溃疡出血，还可用于反流性食管炎，也
用于全身麻酸或大手术后以及衰弱昏迷患者，以防止胃酸反流合并吸入性肺炎、卓艾氏缩
合征。与其他抗菌药物（如克拉霉素。阿莫西林和甲硝唑）联用，治疗幽门螺杆菌（Hp）感染，减少十二指肠溃疡和胃溃疡复发。

[0030] 任何合适的给药途径都可以用于给患者提供有效量的S－泮托拉唑钠三水合物形态。例如，可以应用口服或肠胃外制剂等。剂型包括胶囊、片剂、散剂、溶液、悬浮液等等。
因为其在水中具有很高的溶解度，S－泮托拉唑钠三水合物形态特别适合于肠胃外制剂，如用于静脉内给药的制剂。

[0031] 本发明的S-泮托拉唑钠三水合物可以作为质子泵抑制剂活性组分用于治疗与胃酸分泌紊乱有关的疾病的药物，如用于消化性溃疡（胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡等）及其出血、反流性食管炎、卓艾氏综合征等疾病的治疗。该药物制剂是以制药领域熟知的
方式进行的，载体或赋形剂可以是固体、半固体或液体物质，它们作为活性组份的载体或介质，合适的载体或赋形剂是本领域熟知的。药物组合物可以适用于口服、吸入、非肠胃给药或表面使用。剂型包括不局限于注射剂、溶液制剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、气雾剂、栓剂、凝胶剂等，最优选冻干粉针剂，使用时以溶液形式注射给药。

[0032] 以本发明的作为S-泮托拉唑钠三水合物为活性成份制成的制剂，用于治疗与胃酸分泌紊乱有关的疾病，但不局限于消化性溃疡（胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡等）及其出血、反流性食管炎、卓艾氏综合征等疾病，其中优选消化性溃疡及其出血。

附图说明

[0033] 图1是根据单晶结构计算的X射线粉末衍射理论图谱；

[0034] 图2是S-泮托拉唑钠三水合物的晶体堆积图；

[0035] 图3是S－泮托拉唑钠三水合物X－射线粉末衍射图谱。

具体实施方式

[0036] 下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例中的方法仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。实施例中使用的术语和缩写具有通常的
含义。如“℃”、“g”、“mol”、“mmol”、“ml”、“mol/L”、“HPLC”，分别是指摄氏度、克、摩尔、毫摩尔、毫升、摩尔/升、高效液相色谱。

[0037] 实施例1：S-泮托拉唑钠三水合物单晶的制备

[0038] 将S-泮托拉唑钠50mg溶解在醋酸异丁酯10ml中，通过0.2μm尼龙过滤器将溶液过滤到25ml瓶中。将所述溶液通过缓慢降温然后缓慢挥发，4天后，在溶液中观察得到了优质的六配位八面体构型的S-泮托拉唑钠三水合物单晶。

[0039] 在173°K下，晶系空间群具有四方晶系I4（1），其单晶单元晶胞数据如表1，晶胞参数包括：晶轴长度a=18.16(3)Å，b=18.16(3)Å，c=24.63(4)Å，并且晶轴之间的角是α=β=γ=90°，其中每个数值是±1.5 Å。图1为S-泮托拉唑钠三水合物的晶体堆积图，
图2为根据单晶结构计算的X射线粉末衍射理论图谱。

[0040] 表1 单晶单元晶胞数据

[0041]

[0042] 实施例2：S－泮托拉唑钠三水合物的制备

[0043] 在烧瓶中加入纯化水2ml，氢氧化钠1g，溶解完全，加入乙酸乙酯150ml搅拌，加热至45℃，加入S-泮托拉唑10.0g，搅拌溶解完全，成淡黄色透明溶液，45±5℃保温反应1h，冷却析晶，析出大量白色晶体，抽滤，40℃真空干燥4～10h得目的物8.9g，收率：84.4％。水分：12.6%，HPLC检测化学纯度为99.89％，光学纯度为99.95％，经检测具有跟表1基本
一致的单元晶胞数据，得到图3所示的X-射线粉末衍射图。

[0044] 附S－泮托拉唑钠结晶形态的制备方法

[0045] 结晶形态的S－泮托拉唑钠可采用专利CN1369491或CN1312150所公开的技术制备。

[0046] 向反应瓶中分别加入S－泮托拉唑9g（0.025mol）、45ml甲基异丁基酮、5ml

[0047] 异丙醇，开启搅拌，加热至45℃，搅拌15min，然后升温至50℃，缓慢滴加入2.8g氢氧化钠溶液（浓度30％，W/W）至反应液中，保温搅拌15min后，过滤，滤液冷却至10℃，析出大量固体，析晶2h，过滤，滤饼用甲基异丁基酮洗涤，40℃真空干燥得类白色结晶产物8.5g，收率83.6%。水分：6.50%，HPLC检测化学纯度为99.78％，光学纯度为99.89％。

[0048] 实施例3 稳定性检测

[0049] 高温试验

[0050] 取S－泮托拉唑钠三水合物形态与S－泮托拉唑钠结晶形态的样品适量，置玻璃平皿中，分别于40℃、60℃条件下放置10天，在此期间，分别于第5、10天取样，按稳定性考察内容及方法考察各项指标，结果见表2、表3。从表中可看出， S－泮托拉唑钠三水合物形态较结晶形态稳定。

[0051] 化学纯度检测方法：精密称取本品细粉适量，加流动相溶解并制成每1ml中约含S－泮托拉唑钠0.2mg的溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取适量，用流动相稀释制成每1ml中含2µg的溶液作为对照溶液。照高效液相色谱法(中国药典2010 年版二
部附录Ⅴ D)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱；流动相A为0.01mol/L磷
酸氢二钾溶液(用磷酸调pH值至7.0),流动性B为乙腈,按表1进行梯度洗脱,检测波
长为289nm,柱温为40℃；理论板数按泮托拉唑峰计算不低于2500。取对照溶液20µl注入
液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的10%～20%；再精密量取
供试品溶液与对照溶液各20µl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的
2倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，量取与主成分峰相对保留时间0.24以上各杂质
峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的1.5倍。

[0052] 光学纯度检测方法：精密称取本品细粉适量，加流动相溶解并制成每1ml中约含S－泮托拉唑钠0.2mg的溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取泮托拉唑钠消旋
体，用流动相稀释制成每1ml中含2µg的溶液作为对照溶液。照高效液相色谱法(中国药
典2010 年版二部附录Ⅴ D)测定，色谱柱：AD－H柱；以正己烷：异丙醇：三乙胺（200ml：
200ml：20μL）为流动相；检测波长为288nm，柱温为30℃；理论板数按S－泮托拉唑钠峰计算不低于2500。取对照溶液20µl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰
高为满量程的40%～50%；再精密量取供试品溶液20µl，注入液相色谱仪，记录色谱图。

[0053] 表2 S－泮托拉唑钠三水合物形态高温试验的稳定性结果

[0054]

[0055] 表3 S－泮托拉唑钠结晶形态高温试验的稳定性结果

[0056]

[0057] 高湿试验：

[0058] 为了考察本发明的S－泮托拉唑钠三水合物形态稳定性，将本品与S－泮托拉唑钠结晶形态就吸湿性及失水性进行了比较。

[0059] 将两份样品置玻璃平皿中，摊成约4mm厚的薄层，置于25℃，相对湿度50%的环境中，考察含水量随时间的变化，试验结果见表4。

[0060] 表4 S－泮托拉唑钠高湿试验的水分测定结果

[0061]

[0062] 从表4可看出， S－泮托拉唑钠三水合物形态较结晶形态吸湿速率明显低于S－泮托拉唑钠结晶形态。该实验结果说明本发明的S－泮托拉唑钠三水合物在吸湿方面
较S－泮托拉唑钠结晶形态有所明显改善。

[0063] 为了进一步考察本发明的 S－泮托拉唑钠三水合物的水含量稳定性，将两种形态样品密封保存在40℃的环境下，定期测量其含水量、化学纯度和光学纯度，实验数据列于表
5中。

[0064] 表5 S-泮托拉唑钠三水合物加速试验考察结果

[0065]

[0066] 从表中的实验结果可以看出，S－泮托拉唑钠三水合物在该实验条件下较S－泮托拉唑钠结晶的物理及化学性质有明显改善，非常稳定。S－泮托拉唑钠结晶(1.5H2O)
在放置过程中易吸湿，化学纯度下降，样品发生消旋化。

[0067] 实施例4 X－射线粉末衍射分析

[0068] 参照附图：根据本发明制备的S－泮托拉唑钠三水合物形态可以通过一种已知的技术X－射线粉末衍射进行分析表征并与S－泮托拉唑钠结晶形态加以区分。

[0069] 表6 本发明的S－泮托拉唑钠三水合物的X－射线粉末衍射数据

[0070]d-间距（Å） 2θ I/I0 d-间距（Å） 2θ I/I0
14.97 5.9 47 3.64 24.44 86
8.98 9.84 29 3.55 25.06 33
7.85 11.26 18 3.48 25.58 75
7.53 11.74 47 3.42 26.00 85
5.96 14.86 30 3.38 26.32 62
5.84 15.16 43 3.25 27.46 25
5.27 16.82 21 3.05 29.24 38
4.99 17.74 100 3.00 29.76 33
4.92 18.00 32 2.95 30.26 20
4.61 19.26 81 2.90 30.76 24
4.39 20.20 57 2.81 31.86 22
4.34 20.44 51 2.72 32.94 19
4.24 20.96 50 2.45 36.62 23
3.90 22.78 96

[0071] X－射线粉末衍射采用旋转阳级X射线衍射仪 D/max—YA Rigaku (日)测定，测º -1 º
定条件：管电压40KV，管电流40mA，靶型为Cu，扫描速度8·min ，扫描中止角45，步进间
º
隔0.02。

[0072] 将本发明的三水合物、CN1369491或CN1312150所公开的倍半水合物中相对强度最大的衍射线对应的进行比较，列于表6中。

[0073] 表6 S－泮托拉唑钠水合物X-射线粉末衍射图谱中的特征谱线

[0074]S－泮托拉唑钠 d-间距 I/I0
倍半水合物 3.62±0.04Å 100
三水合物 4.99或3.91±0.04Å 100

[0075] 本发明的S－泮托拉唑钠三水合物具有明显区别于现有水合物晶型的X-射线粉末衍射图谱特征。

[0076] 通过上述实验可以明确，本发明所公开的S－泮托拉唑钠三水合物其吸湿性及吸水性较现有的水合物晶型有所改善，而且制备工艺简便易行，是S-泮托拉唑钠一种改进新
晶型。

[0077] 实施例5：S－泮托拉唑钠三水合物的制备

[0078] 将S-泮托拉唑1.9g(5mmol)悬浮于乙酸甲酯30ml 中，加入纯化水0.4ml，氢氧化钠0.2g，加热至45℃，加入，搅拌溶解完全，成淡黄色透明溶液，45℃保温反应1h，冷却析晶，滴加入乙醚90ml，析出大量白色晶体，抽滤，20℃真空干燥过夜得目的物1.8g，收率：
88.7％。水分：15.0%，HPLC检测化学纯度为99.85％，光学纯度为99.91％。

[0079] 实施例6：S－泮托拉唑钠三水合物的制备

[0080] 在烧瓶中加入纯化水0.4ml，氢氧化钠0.2g，溶解完全，加入甲醇40ml搅拌，加热至45℃，加入S-泮托拉唑1.9g(5mmol)，搅拌溶解完全，成淡黄色透明溶液，45℃保温反应1h，冷却至室温滴加入乙醚90ml，析出固体，过滤，25℃真空干燥4～12h得目的物1.9g，收率：93.6％。水分：13.6%，HPLC检测化学纯度为99.87％，光学纯度为99.96％。

[0081] 实施例7：S－泮托拉唑钠三水合物的制备

[0082] 在烧瓶中加入纯化水0.4ml，氢氧化钠0.2g，溶解完全，加入乙醇30ml搅拌，加热至45℃，加入S-泮托拉唑1.9g(5mmol)，搅拌溶解完全，成淡黄色透明溶液，45℃保温反应1h，冷却至室温滴加入乙醚100ml，析出固体，过滤，30℃真空干燥4~8h得目的物1.7g，收率：83.7％。水分：13.2%，HPLC检测化学纯度为99.82％，光学纯度为99.93％。

[0083] 实施例8：S－泮托拉唑钠三水合物的制备

[0084] 在烧瓶中加入纯化水2ml，氢氧化钠1g，溶解完全，加入乙酸异丙酯150ml搅拌，加热至45℃，加入S-泮托拉唑9.5g(25mmol)，搅拌溶解完全，成淡黄色透明溶液，45℃保温反应1h，冷却至室温滴加入乙醚450ml，析出固体，过滤，38℃真空干燥4~8h得目的物8.4g，收率：82.8％。水分：12.5%，HPLC检测化学纯度为99.91％，光学纯度为99.90％。

[0085] 实施例9：S－泮托拉唑钠三水合物的制备

[0086] 在烧瓶中加入纯化水6.5ml，氢氧化钠3.1g，溶解完全，加入乙酸乙酯60ml搅拌，加热至45℃，加入S-泮托拉唑30g(78mmol)，搅拌溶解完全，成淡黄色透明溶液，45℃保温反应1h，冷却析晶，滴加入乙醚析出大量白色晶体，抽滤，50℃真空干燥2~6h得目的物
27.8g，收率：87.4％。水分：12.1%，HPLC检测化学纯度为99.89％，光学纯度为99.92％。

[0087] 实施例10：S－泮托拉唑钠三水合物的制备

[0088] 在烧瓶中加入纯化水0.4ml，乙醇钠0.34g，溶解完全，加入异丙醇30ml搅拌，加热至45℃，加入S-泮托拉唑1.9g(5mmol)，搅拌溶解完全，成淡黄色透明溶液，45℃保温反应1h，冷却至室温滴加入乙醚140ml，析出固体，过滤，40℃真空干燥2~8h得目的物1.5g，收率：73.9％。水分：12.5%，HPLC检测化学纯度为99.88％，光学纯度为99.90％。

[0089] 实施例11：S－泮托拉唑钠三水合物的制备

[0090] 在烧瓶中加入纯化水0.4ml，甲醇钠0.3g，溶解完全，加入正丙醇30ml搅拌，加热至45℃，加入S-泮托拉唑1.9g(5mmol)，搅拌溶解完全，成淡黄色透明溶液，45℃保温反应1h，冷却至室温滴加入乙醚120ml，析出固体，过滤，40℃真空干燥2~8h得目的物1.4g，收率：68.9％。水分：12.1%，HPLC检测化学纯度为99.87％，光学纯度为99.95％。

[0091] 实施例12：含有S－泮托拉唑钠三水合物的冻干粉针剂的制备

[0092] 1、处方

[0093]S－泮托拉唑钠三水合物形态（结晶水含量12.8%） 45.9g
（相当于S－泮托拉唑） 40.0g
注射用水加至 2000ml
分装冻干制成 2000瓶

[0094] 2、样品溶液配制

[0095] 在无菌操作环境中，取处方量泮托拉唑钠，加80%量注射用水，搅拌使溶解，再加入乳糖搅匀，加注射用水至全量，测定中间体含量，合格后，用0.22μm微孔滤膜过滤，滤液按每瓶2.0ml分装于10ml西林瓶中，部分塞上丁基橡胶基，装盘，送入冻干箱，冻干。

[0096] 3、冷冻干燥工艺

[0097] 将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机制冷，利用导热油使品温下降，当品温达共晶点以下时继续冷冻2小时，当制品温达－40℃时，停加热导热油，开启冷凝器，当冷凝器温度达－40℃时，开启真空系统，以每小时升高2～4℃进行升温升华干燥，最后干燥温度为35～38℃，保持该温度3小时后，压塞、出箱，用铝塑盖扎口，经质检合格后包装，即得。