包含BI-1356和二甲双胍的药物组合物

摘要

本发明涉及DPP-4抑制剂与二甲双胍的药物组合物或组合的治疗用途。

权利要求

1.固体药物组合物在制备用于下列目的的药物中的用途，所述固体药物组合物包含以下或由以下制成：

1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤、盐酸二甲双胍、

L-精氨酸、

以及一种或多种填充剂、一种或多种粘合剂、一种或多种助流剂和/或一种或多种润滑剂；

所述药物用于治疗II型糖尿病，

或者用于未经抗高血糖药物预先治疗的II型糖尿病患者中，或者用于尽管使用一种或两种选自二甲双胍和磺酰脲的常规抗高血糖药物治疗，血糖控制仍然不足的II型糖尿病患者中；

其任选地与一种或多种其它活性物质组合。

2.权利要求1的用途，其中所述固体药物组合物为口服片剂且包含：

1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤、盐酸二甲双胍、

用作稳定剂的L-精氨酸、

以及一种或多种填充剂、一种或多种粘合剂、一种或多种助流剂和/或一种或多种润滑剂。

3.权利要求1的药物组合物的用途，其中所述L-精氨酸用作稳定剂。

4.权利要求1或2的用途，其中所述药物组合物包含：

2.5mg的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，剂量规格为500mg、850mg或1000mg的盐酸二甲双胍，L-精氨酸，

玉米淀粉、共聚维酮、无水胶体二氧化硅和硬脂酸镁。

5.权利要求1、2或3的用途，其中所述II型糖尿病患者未经抗高血糖药物预先治疗。

6.权利要求1、2或3的用途，其中所述II型糖尿病患者经二甲双胍治疗血糖控制仍然不足，所述治疗中使用或不使用磺酰脲。

7.权利要求1、2或3的用途，其中所述II型糖尿病患者尽管经二甲双胍单一疗法治疗血糖控制仍然不足。

8.权利要求1、2或3的用途，其与磺酰脲组合，其中所述II型糖尿病患者尽管经二甲双胍和磺酰脲二重组合疗法治疗血糖控制仍然不足。

9.权利要求1、2或3的组合物在制备用于下列目的的药物中的用途：用于在未经抗高血糖药物预先治疗的II型糖尿病患者中改善血糖控制。

10.权利要求9的用途，其用作一线疗法。

11.权利要求1、2或3的组合物在制备用于下列目的的药物中的用途：其用于在尽管经二甲双胍单一疗法治疗血糖控制仍然不足的II型糖尿病患者中改善血糖控制。

12.权利要求11的用途，其用作二线疗法。

13.权利要求1、2或3的组合物在制备用于下列目的的药物中的用途：其与磺酰脲组合，用于在尽管经二甲双胍和磺酰脲二重组合疗法治疗血糖控制仍然不足的II型糖尿病患者中改善血糖控制。

14.权利要求13的用途，其用作三线疗法。

15.权利要求1、2、3中任一项的药物组合物的用途，其中1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤以下列剂量规格存在：

2.5mg；或5mg。

16.权利要求9的药物组合物的用途，其中1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤以下列剂量规格存在：

2.5mg；或5mg。

17.权利要求11的药物组合物的用途，其中1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-

7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤以下列剂量规格存在：

2.5mg；或5mg。

18.权利要求13的药物组合物的用途，其中1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-

7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤以下列剂量规格存在：

2.5mg；或5mg。

19.权利要求15的用途，其中1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤以下列剂量规格存在：

2.5mg，用于每日两次口服给药；或

5mg，用于每日一次口服给药。

20.权利要求1、2、3中任一项的药物组合物的用途，其中盐酸二甲双胍以下列剂量规格存在：

500mg、850mg或1000mg，以立即释放二甲双胍的形式；

或者500mg、750mg、1000mg或1500mg，以延长释放二甲双胍的形式。

21.权利要求9的药物组合物的用途，其中盐酸二甲双胍以下列剂量规格存在：

500mg、850mg或1000mg，以立即释放二甲双胍的形式；

或者500mg、750mg、1000mg或1500mg，以延长释放二甲双胍的形式。

22.权利要求11的药物组合物的用途，其中盐酸二甲双胍以下列剂量规格存在：

500mg、850mg或1000mg，以立即释放二甲双胍的形式；

或者500mg、750mg、1000mg或1500mg，以延长释放二甲双胍的形式。

23.权利要求13的药物组合物的用途，其中盐酸二甲双胍以下列剂量规格存在：

500mg、850mg或1000mg，以立即释放二甲双胍的形式；

或者500mg、750mg、1000mg或1500mg，以延长释放二甲双胍的形式。

24.权利要求20的用途，其中所述立即释放二甲双胍的形式是用于每日两次给药，所述延长释放二甲双胍的形式是用于每日一次给药。

25.权利要求1、2、3中任一项的药物组合物的用途，其中1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤以2.5mg的剂量规格存在，且盐酸二甲双胍以500mg、850mg或1000mg的剂量规格存在。

26.权利要求9的药物组合物的用途，其中1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤以2.5mg的剂量规格存在，且盐酸二甲双胍以500mg、850mg或1000mg的剂量规格存在。

27.权利要求11的药物组合物的用途，其中1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-

7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤以2.5mg的剂量规格存在，且盐酸二甲双胍以500mg、850mg或1000mg的剂量规格存在。

28.权利要求13的药物组合物的用途，其中1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-

7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤以2.5mg的剂量规格存在，且盐酸二甲双胍以500mg、850mg或1000mg的剂量规格存在。

29.权利要求1、2、3中任一项的药物组合物的用途，其中1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤以2.5mg的剂量规格存在，其用于每日两次口服给药于患者。

30.权利要求9的药物组合物的用途，其中1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤以2.5mg的剂量规格存在，其用于每日两次口服给药于患者。

31.权利要求11的药物组合物的用途，其中1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-

7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤以2.5mg的剂量规格存在，其用于每日两次口服给药于患者。

32.权利要求13的药物组合物的用途，其中1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-

7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤以2.5mg的剂量规格存在，其用于每日两次口服给药于患者。

33.权利要求25的药物组合物的用途，其用于每日两次口服给药于患者。

34.权利要求1、2、3的药物组合物的用途，其中L-精氨酸以1mg至50mg存在。

35.权利要求9的药物组合物的用途，其中L-精氨酸以1mg至50mg存在。

36.权利要求11的药物组合物的用途，其中L-精氨酸以1mg至50mg存在。

37.权利要求13的药物组合物的用途，其中L-精氨酸以1mg至50mg存在。

38.权利要求29的药物组合物的用途，其中L-精氨酸以1mg至50mg存在。

39.权利要求34的用途，其中L-精氨酸以1mg至25mg存在。

40.权利要求1、2、3中任一项的药物组合物的用途，其中1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤和L-精氨酸以1:20至

10:1的重量比存在。

41.权利要求9的药物组合物的用途，其中1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤和L-精氨酸以1:20至10:1的重量比存在。

42.权利要求11的药物组合物的用途，其中1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-

7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤和L-精氨酸以1:20至10:1的重量比存在。

43.权利要求13的药物组合物的用途，其中1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-

7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤和L-精氨酸以1:20至10:1的重量比存在。

44.权利要求34的药物组合物的用途，其中1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-

7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤和L-精氨酸以1:20至10:1的重量比存在。

45.权利要求40的用途，其中L-精氨酸以1mg至25mg存在。

46.权利要求1、2、3中任一项的药物组合物的用途，其中所述组合物中存在填充剂、粘合剂和润滑剂。

47.权利要求9的药物组合物的用途，其中所述组合物中存在填充剂、粘合剂和润滑剂。

48.权利要求11的药物组合物的用途，其中所述组合物中存在填充剂、粘合剂和润滑剂。

49.权利要求13的药物组合物的用途，其中所述组合物中存在填充剂、粘合剂和润滑剂。

50.权利要求40的药物组合物的用途，其中所述组合物中存在填充剂、粘合剂和润滑剂。

51.权利要求46的药物组合物的用途，其中一种或多种填充剂选自D-甘露醇、玉米淀粉和预胶化淀粉；粘合剂为共聚维酮；润滑剂为硬脂酸镁；和/或助流剂为无水胶体二氧化硅。

52.权利要求1、2、3中任一项的药物组合物的用途，其包含共聚维酮作为粘合剂。

53.权利要求9的药物组合物的用途，其包含共聚维酮作为粘合剂。

54.权利要求11的药物组合物的用途，其包含共聚维酮作为粘合剂。

55.权利要求13的药物组合物的用途，其包含共聚维酮作为粘合剂。

56.权利要求46的药物组合物的用途，其包含共聚维酮作为粘合剂。

57.权利要求52的药物组合物的用途，其还包含一种或多种以下成分：填充剂玉米淀粉、润滑剂硬脂酸镁和助流剂无水胶体二氧化硅。

58.权利要求1、2或3的药物组合物的用途，所述药物组合物为片剂的剂型。

59.权利要求46的药物组合物的用途，所述药物组合物为片剂的剂型。

60.权利要求58的药物组合物的用途，其中所述片剂选自单层片剂、双层片剂、压制包衣片剂，和经薄膜包衣用于药物负载的片剂。

61.权利要求60的药物组合物的用途，其中所述片剂选自片中片和牛眼片剂。

62.权利要求56的药物组合物的用途，其中所述片剂包含薄膜包衣。

63.权利要求62的药物组合物的用途，其中所述薄膜包衣包含：薄膜包衣剂；增塑剂；任选地助流剂；和任选地一种或多种色素。

64.权利要求63的药物组合物的用途，其中所述薄膜包衣剂为羟丙基甲基纤维素；增塑剂为丙二醇；助流剂为滑石；和/或一种或多种色素选自二氧化钛、氧化铁红和/或氧化铁黄。

65.权利要求1、2或3的药物组合物的用途，其为立即释放剂型，其特征在于在溶出试验中45分钟后，至少75重量％的各个活性成分溶出。

66.权利要求58的药物组合物的用途，其为立即释放剂型，其特征在于在溶出试验中45分钟后，至少75重量％的各个活性成分溶出。

67.权利要求1、2或3的药物组合物的用途，其中1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤具有X90小于200μm的粒径分布。

68.权利要求65的药物组合物的用途，其中1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-

7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤具有X90小于200μm的粒径分布。

69.制备前述任一项权利要求所述用途中的药物组合物的方法，其包括将所述活性成分和L-精氨酸加入至一种或多种药用赋形剂。

70.权利要求69的方法，其中所述一种或多种药用赋形剂选自：D-甘露醇、玉米淀粉、预胶化淀粉、共聚维酮、硬脂酸镁和无水胶体二氧化硅。

71.权利要求1、2或3的药物组合物的用途，该药物组合物包含(1)2.5mg的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤和500mg的盐酸二甲双胍；或(2)2.5mg的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤和850mg的盐酸二甲双胍；或(3)2.5mg的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤和1000mg的盐酸二甲双胍。

72.权利要求1、2或3的药物组合物的用途，其中所述药物组合物的形式为包衣片剂，其中含有1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-

1-基)-黄嘌呤的量为包衣片剂总质量的0.1-0.5重量％。

73.权利要求15的药物组合物的用途，其中所述药物组合物的形式为包衣片剂，其中含有1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤的量为包衣片剂总质量的0.1-0.5重量％。

74.权利要求4的药物组合物的用途，其中所述II型糖尿病患者未经抗高血糖药物预先治疗。

75.权利要求4的药物组合物的用途，其中所述II型糖尿病患者尽管经二甲双胍单一疗法治疗血糖控制仍然不足。

76.权利要求4的药物组合物的用途，其中所述II型糖尿病患者尽管经二甲双胍和磺酰脲二重组合疗法治疗血糖控制仍然不足。

说明书

包含BI-1356和二甲双胍的药物组合物

[0001] 本发明涉及含具体的DPP-4抑制剂和二甲双胍的组合的具体治疗用途，例如用于治疗和/或预防代谢疾病，特别是II型糖尿病和/或与其相关的病症(例如糖尿病并发症)。

[0002] II型糖尿病为常见的慢性进行性疾病，其由涉及胰岛素抵抗和胰岛素分泌受损的二重内分泌作用的复杂病理生理学引起。II型糖尿病的治疗通常从饮食和运动开始，然后进行口服抗糖尿病药物单一疗法，尽管常规单一疗法最初可在一些患者中控制血糖，但其具有高继发性失效率。至少在一些患者中，单一药物疗法在维持血糖控制方面的限制可以被克服，且在有限的时间内通过联合多种药物可以实现单一药物长期疗法所无法维持的血糖降低。现有数据证明，在多数II型糖尿病患者中目前的单一疗法将会失败，并且需要多种药物进行治疗。

[0003] 但由于II型糖尿病是一种进行性疾病，即使患者对常规组合疗法的初期反应良好，他们最终也需要增加剂量或使用胰岛素进一步治疗，这是因为血糖水平难以在长时间内保持稳定。尽管现有的组合疗法具有增强血糖控制的效力，但仍存在限制(特别是在长期有效性方面)。此外，传统的组合已经显示出副作用(例如低血糖症或体重增加)增加的风险。

[0004] 因此，对于许多患者而言，尽管进行了治疗，这些现有的药物疗法导致血糖控制的进行性恶化，并且特别是尽管经过长期治疗后不能充分地控制血糖，且因此不能实现和维持进展的或晚期的II型糖尿病(包括尽管使用常规口服或非口服抗糖尿病药物，血糖控制仍然不足的糖尿病)的代谢控制。

[0005] 因此，尽管高血糖症的强化治疗可降低慢性损伤的发生率，很多II型糖尿病患者仍未得到充分治疗，部分地因为常规抗高血糖药物疗法的长期有效性、耐受性和给药不便性的限制，以及患者的较差依从性或共存病症(comorbidity)。

[0006] 治疗失败的高发生率是II型糖尿病患者中与长期高血糖症相关的并发症或慢性损害(包括微血管和大血管并发症，例如糖尿病肾病、视网膜病变或神经病变、或心血管或脑血管并发症，例如心肌梗塞、中风或死亡)发生率高的主要因素。

[0007] 疗法(例如一线或二线疗法和/或单一疗法或(起始(initial)或追加(add-on))组合疗法)中常规使用的口服抗糖尿病药物包括但不限于二甲双胍、磺酰脲、噻唑烷二酮、列奈和α-葡萄糖苷酶抑制剂。

[0008] 疗法(例如一线或二线疗法和/或单一疗法或(起始或追加)组合疗法)中常规使用的非口服抗糖尿病药物包括但不限于GLP-1或GLP-1类似物，和胰岛素或胰岛素类似物。

[0009] 然而，这些常规抗糖尿病药物或抗高血糖药物的使用可引起多种不良反应。例如二甲双胍可引起乳酸性酸中毒或胃肠副作用；磺酰脲、列奈和胰岛素或胰岛素类似物可引起低血糖症和体重增加；噻唑烷二酮可引起水肿、骨折、体重增加和心力衰竭/心脏作用；且α-葡萄糖苷酶抑制剂和GLP-1或GLP-1类似物可引起胃肠不良反应(例如消化不良、肠胃胀气或腹泻、或者恶心或呕吐)。

[0010] 因此，对于没有预先经抗糖尿病药物治疗的患者(未使用药物的(drug- )患者)以及患有进展的或晚期的II型糖尿病的患者，包括经常规口服和/或非口服抗糖尿病药物(例如二甲双胍、磺酰脲、噻唑烷二酮、列奈和/或α-葡萄糖苷酶抑制剂，和/或GLP-1或GLP-1类似物，和/或胰岛素或胰岛素类似物)治疗血糖控制仍然不足的患者，本领域仍然需要提供有效的、安全的和可耐受的抗糖尿病药物疗法。

[0011] 此外，在II型糖尿病的疗法中，需要有效地治疗病症，并避免病症本身所存在的并发症，以及延迟疾病进展。

[0012] 另外，抗糖尿病药物治疗不仅需要预防在糖尿病进展阶段中常见的长期并发症，也需要成为患有并发症(例如肾损伤)的糖尿病患者的选择。

[0013] 此外，需要防止或减少与常规抗糖尿病药物疗法相关的不良反应。

[0014] 在本发明的范围内，已经发现如本文所定义的具体DPP-4抑制剂以及本发明的这些DPP-4抑制剂与二甲双胍的组合或药物组合物具有出乎意料的和尤其有利的性质，这使得它们适于本发明的目的和/或适于满足一种或多种的上述需要，例如在未使用药物的II型糖尿病患者和/或进展的或晚期的II型糖尿病患者(包括尽管经口服和/或非口服抗糖尿病药物或抗高血糖药物治疗血糖控制仍然不足的患者和/或有胰岛素适应症的患者)中，用于改善血糖控制以及用于治疗和/或预防代谢疾病(包括减缓其进展或延迟其发作)，尤其是糖尿病(特别是II型糖尿病)和与其相关的病症(例如糖尿病并发症)。

[0015] 本发明因此涉及组合或药物组合物，其包含具体的DPP-4抑制剂(尤其是BI 1356)和二甲双胍，以同时、分别或依次(sequential)用于本发明所述的疗法中。

[0016] 本发明还涉及固定的或自由的组合(fixed or free combination)或药物组合物，其包含以下或由以下组成：

[0017] 各自如本文所定义的具体的DPP-4抑制剂(尤其是BI 1356)和二甲双胍，

[0018] 和任选地一种或多种可药用载体和/或辅剂(包括赋形剂、稳定剂等)，用于本文所述的治疗用途，

[0019] 所述用途例如用于改善血糖控制和/或用于治疗和/或预防代谢疾病(包括减缓其进展和/或延迟其发作)，特别是II型糖尿病和与其相关的病症(例如糖尿病并发症)，[0020] 既可用作一线疗法，即用于未经抗高血糖药物预先治疗的II型糖尿病患者(未使用药物的患者)，

[0021] 也可用作二线或三线疗法，即用于尽管使用一种或两种选自二甲双胍、磺酰脲、噻唑烷二酮(例如吡格列酮)、列奈、α-葡萄糖苷酶抑制剂、GLP-1或GLP-1类似物和胰岛素或胰岛素类似物的常规抗高血糖药物治疗，血糖控制仍然不足的II型糖尿病患者，

[0022] 其任选地与一种或多种其它活性物质组合，例如本文提及的任何物质，

[0023] 例如任选地与一种选自磺酰脲、噻唑烷二酮(例如吡格列酮)、列奈、α-葡萄糖苷酶抑制剂、GLP-1或GLP-1类似物和胰岛素或胰岛素类似物的常规抗高血糖药物组合。

[0024] 本发明还涉及本发明的药物组合物如本文所述的治疗用途，所述药物组合物包含DPP-4抑制剂药物和组合药物(partner drug)二甲双胍的固定剂量复合剂(fixed dose combination)。

[0025] 在一个实施方式中，本发明还涉及如本文上下文所述的固定的或自由的组合或药物组合物，其任选地与一种选自磺酰脲、噻唑烷二酮、列奈、α-葡萄糖苷酶抑制剂、GLP-1或GLP-1类似物和胰岛素或胰岛素类似物的常规抗高血糖药物组合，

[0026] 用于治疗和/或预防代谢疾病(包括减缓其进展和/或延迟其发作)，特别是II型糖尿病和与其相关的病症(例如糖尿病并发症)，

[0027] 既可用作一线疗法，即用于未经抗高血糖药物预先治疗的II型糖尿病患者(未使用药物的患者)，

[0028] 也可用作二线或三线疗法，即用于尽管使用一种或两种选自二甲双胍、磺酰脲、噻唑烷二酮、列奈、α-葡萄糖苷酶抑制剂、GLP-1或GLP-1类似物和胰岛素或胰岛素类似物的常规抗高血糖药物治疗，血糖控制仍然不足的II型糖尿病患者，

[0029] 在一个具体的实施方式中，本发明涉及如本文所述的药物组合物，用于在尽管经二甲双胍单一疗法治疗血糖控制仍然不足的II型糖尿病患者中治疗和/或预防代谢疾病(包括减缓其进展和/或延迟其发作)，特别是II型糖尿病和与其相关的病症(例如糖尿病并发症)。

[0030] 在另一具体的实施方式中，本发明还涉及如本文所述的药物组合物，其与磺酰脲组合，用于在尽管经二甲双胍和磺酰脲二重组合疗法治疗血糖控制仍然不足的II型糖尿病患者中治疗和/或预防代谢疾病(包括减缓其进展和/或延迟其发作)，特别是II型糖尿病和与其相关的病症(例如糖尿病并发症)。

[0031] 在另一具体的实施方式中，本发明还涉及如本文所述的药物组合物，其与噻唑烷二酮(例如吡格列酮)组合，用于在尽管经二甲双胍和噻唑烷二酮(例如吡格列酮)二重组合疗法治疗血糖控制仍然不足的II型糖尿病患者中治疗和/或预防代谢疾病(包括减缓其进展和/或延迟其发作)，特别是II型糖尿病和与其相关的病症(例如糖尿病并发症)，

[0032] 在另一具体的实施方式中，本发明还涉及如本文所述的药物组合物，其用于在未使用药物的II型糖尿病患者中(例如用作一线疗法)治疗和/或预防代谢疾病(包括减缓其进展和/或延迟其发作)，特别是II型糖尿病和与其相关的病症(例如糖尿病并发症)，例如用作早期或起始组合疗法。

[0033] 本发明还提供如本文所定义的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防代谢疾病，尤其是II型糖尿病和与其相关的病症(例如糖尿病并发症)，例如作为如本文所述的一线、二线或三线疗法。

[0034] 本发明还提供药用包装，其包含如本文所定义的药物组合物且任选包含其使用说明书，并任选地与一种或多种其它活性物质组合，用于在未使用药物的患者或尽管使用一种或两种选自二甲双胍、磺酰脲、噻唑烷二酮、列奈、α-葡萄糖苷酶抑制剂、GLP-1或GLP-1类似物和胰岛素或胰岛素类似物的常规抗高血糖药物治疗，血糖控制仍然不足的II型糖尿病患者中，治疗和/或预防代谢疾病，尤其是II型糖尿病和与其相关的病症(例如糖尿病并发症)。

[0035] 本发明还提供药物，其用于在未使用药物的患者或尽管使用一种或两种选自二甲双胍、磺酰脲、噻唑烷二酮、列奈、α-葡萄糖苷酶抑制剂、GLP-1或GLP-1类似物和胰岛素或胰岛素类似物的常规抗高血糖药物治疗，血糖控制仍然不足的II型糖尿病患者中，治疗和/或预防代谢疾病，尤其是II型糖尿病和与其相关的病症(例如糖尿病并发症)；所述药物包含如本文所定义的药物组合物和任选地一种或多种其它活性物质，例如本文提及的任何物质，例如用于分别、依次、同时、并行(concurrent)或按时间顺序交错(chronologically staggered)地使用所述活性成分。

[0036] 本发明还提供在未使用药物的患者中(例如用作一线疗法)或在尽管使用一种或两种选自二甲双胍、磺酰脲、噻唑烷二酮、列奈、α-葡萄糖苷酶抑制剂、GLP-1或GLP-1类似物和胰岛素或胰岛素类似物的常规抗高血糖药物治疗，血糖控制仍然不足的II型糖尿病患者中(例如用作二线或三线疗法)治疗和/或预防代谢疾病，尤其是II型糖尿病和与其相关的病症(例如糖尿病并发症)的方法；所述方法包括向需要其的受试者(尤其是人患者)给药有效量的如本文所定义的药物组合物，任选地单独给药或组合给药，例如分别、依次、同时、并行或按时间顺序交错地给药有效量的一种或多种其它活性物质，例如本文提及的任何物质。

[0037] 本发明还提供如本文的上下文所定义的包含BI 1356和二甲双胍的药物组合或组合物在制备用于以下一种或多种目的的药物中的用途：

[0038] -预防代谢病症或代谢疾病、减缓代谢病症或代谢疾病的进展、延迟代谢病症或代谢疾病的发作或治疗代谢病症或代谢疾病，所述代谢病症或代谢疾病例如I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、高血糖症、餐后高血糖症、超重、肥胖、血脂障碍、高脂血症、餐后高脂血症、高胆固醇血症、高血压、动脉粥样硬化、内皮功能障碍、骨质疏松、慢性全身性炎症、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、视网膜病变、神经病变、肾病、多囊卵巢综合征和/或代谢综合征；

[0039] -改善和/或维持血糖控制和/或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋白HbA1c；

[0040] -预防、减缓以下病症、延迟以下病症进展成II型糖尿病的开始或逆转该进展：葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、胰岛素抵抗和/或代谢综合征；

[0041] -预防糖尿病并发症、降低糖尿病并发症的风险、减缓糖尿病并发症的进展、延迟糖尿病并发症的发作或治疗糖尿病并发症，所述并发症例如微血管疾病和大血管疾病，例如肾病、微量或大量白蛋白尿(micro-and macroalbuminuria)、蛋白尿、视网膜病变、白内障、神经病变、认知或记忆损伤、神经变性或认识障碍、心血管疾病或脑血管疾病、组织缺血、糖尿病足或溃疡、动脉粥样硬化、高血压、内皮功能障碍、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛、外周动脉闭塞性疾病、心肌病、心力衰竭、心律紊乱、血管再狭窄和/或中风；

[0042] -降低体重和/或身体脂肪或预防体重和/或身体脂肪增加或促进体重和/或身体脂肪降低；

[0043] -预防以下病症、减缓以下病症的进展、延迟以下病症的发作或治疗以下病症：胰腺β细胞退化和/或胰腺β细胞功能减退和/或改善、保持和/或恢复胰腺β细胞的功能和/或刺激和/或恢复或保护胰腺胰岛素分泌的功能和/或增加胰腺β细胞的量；

[0044] -预防以下病症、减缓以下病症的进展、延迟以下病症的发作或治疗以下病症：非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)，包括肝脏脂肪变性，非酒精性脂肪肝炎(NASH)和/或肝纤维化(例如预防以下病症、减缓以下病症的进展、延迟、缓解、治疗或逆转以下病症：肝脏脂肪变性、(肝脏)炎症和/或肝脏脂肪异常蓄积)；

[0045] -预防以下病症、减缓以下病症的进展、延迟以下病症的发作或治疗以下病症：对于常规(口服或非口服)抗高血糖药单一或组合疗法发生原发性或继发性失效的II型糖尿病，或延迟胰岛素治疗的需求；

[0046] -实现使疗效充分所需的常规抗高血糖药物的剂量减少；

[0047] -降低与常规抗高血糖药物相关的不良反应的风险；和/或

[0048] -维持和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抵抗；

[0049] 尤其是用于未使用药物的II型糖尿病患者中，或用于尽管使用一种或两种选自二甲双胍、磺酰脲、噻唑烷二酮、列奈、α-葡萄糖苷酶抑制剂、GLP-1或GLP-1类似物和胰岛素或胰岛素类似物的常规抗高血糖药物治疗，血糖控制仍然不足的II型糖尿病患者中；

[0050] 其任选地与一种或多种其它活性物质组合，例如本文提及的任何物质。

[0051] 在一个具体的实施方式中，本发明提供在未使用药物的患者中治疗和/或预防代谢疾病，尤其是II型糖尿病和与其相关的病症(例如糖尿病并发症)的方法(例如用作一线疗法)；所述方法包括向需要其的受试者(尤其是人患者)给药有效量的根据本发明的BI 1356和二甲双胍的药物组合物。

[0052] 在另一具体的实施方式中，本发明提供在尽管经二甲双胍单一疗法治疗而血糖控制仍然不足的患者中治疗和/或预防代谢疾病，尤其是II型糖尿病和与其相关的病症(例如糖尿病并发症)的方法(例如用作二线疗法)；所述方法包括向需要其的受试者(尤其是人患者)给药有效量的根据本发明的BI 1356和二甲双胍的药物组合物。

[0053] 在另一具体的实施方式中，本发明提供在尽管经二甲双胍和噻唑烷二酮的二重组合疗法治疗而血糖控制仍然不足的患者中治疗和/或预防代谢疾病，尤其是II型糖尿病和与其相关的病症(例如糖尿病并发症)的方法(例如用作三线疗法)；所述方法包括向需要其的受试者(尤其是人患者)给药有效量的根据本发明的BI 1356和二甲双胍的药物组合物和噻唑烷二酮。

[0054] 在另一具体的实施方式中，本发明提供在尽管经二甲双胍和磺酰脲二重组合疗法治疗而血糖控制仍然不足的患者中治疗和/或预防代谢疾病，尤其是II型糖尿病和与其相关的病症(例如糖尿病并发症)的方法(例如用作三线疗法)；所述方法包括向需要其的受试者(尤其是人患者)给药有效量的根据本发明的BI 1356和二甲双胍的药物组合物和磺酰脲。

[0055] 在另一实施方式中，本发明提供在尽管经二甲双胍和胰岛素或胰岛素类似物二重组合疗法治疗而血糖控制仍然不足的患者中治疗和/或预防代谢疾病，尤其是II型糖尿病和与其相关的病症(例如糖尿病并发症)的方法；所述方法包括向需要其的受试者(尤其是人患者)给药有效量的根据本发明的BI1356和二甲双胍的药物组合物，以及胰岛素或胰岛素类似物。

[0056] 在另一实施方式中，本发明提供在经胰岛素或胰岛素类似物治疗的患者中治疗和/或预防代谢疾病，尤其是II型糖尿病和与其相关的病症(例如糖尿病并发症)的方法；所述方法包括向需要其的受试者(尤其是人患者)给药有效量的根据本发明的BI 1356和二甲双胍的药物组合物，从而取代所述胰岛素或胰岛素类似物(即从胰岛素疗法转化为根据本发明的使用BI 1356与二甲双胍的组合的疗法)。

[0057] 本发明的疗法适用的代谢疾病或病症的实例可包括但不限于I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、胰岛素抵抗、高血糖症、高脂血症、高胆固醇血症、血脂障碍、代谢综合征X、肥胖、高血压、慢性全身性炎症、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、视网膜病变、神经病变、肾病、动脉粥样硬化、内皮功能障碍和骨质疏松。

[0058] 在糖尿病治疗的监测当中，血红蛋白B链的非酶催化糖基化产物HbA1c的值异常重要。由于其形成基本上依赖于血糖水平和红细胞的半衰期，因此在“血糖记忆”的意义上HbA1c反映了前面4-12周的平均血糖水平。通过长时间的更为强化的糖尿病治疗而很好地控制HbA1c水平的糖尿病患者(即样品总血红蛋白小于6.5％)，更好地防止了糖尿病性微血管病的发生。现有的糖尿病治疗可以使糖尿病患者的HbA1c水平平均改善1.0-1.5％。这样的HbA1c水平降低并不足以使所有糖尿病患者的HbA1c水平达到所需的目标范围，即小于7.0％、优选小于6.5％、且更优选小于6％。

[0059] 在血糖控制之中，除了HbA1c水平的改善，向II型糖尿病患者推荐的其它治疗目标是使空腹血浆葡萄糖(FPG)和餐后血浆葡萄糖(PPG)水平改善至正常水平或尽可能地正常。推荐的所需目标范围是：餐前(空腹)血浆葡萄糖为90-130mg/dL(或70-130mg/dL)或小于
110mg/dL，餐后2小时血浆葡萄糖小于180mg/dL或小于140mg/dL。

[0060] 在本发明的定义中，血糖控制不充分或不足具体是指患者显示HbA1c值高于6.5％、特别是高于7.0％，更优选高于7.5％、特别是高于8％的情况。血糖控制不充分或不足的患者的实施方式包括但不限于：具有7.5至10％之间(或者在另一实施方式中为7.5至
11％之间)的HbA1c值的患者。血糖控制不充分或不足的患者的另一实施方式包括但不限于：具有6.5至8.4％之间的HbA1c值的患者(第1阶段)，或在另一实施方式中其值为8.5至
9.4％的患者(第2阶段)，或在另一实施方式中其值大于或等于9.5％的患者(第3阶段)。不充分控制的患者的一个具体的子实施方式是指：血糖控制差的患者，包括但不限于具有大于或等于9％的HbA1c值的患者。

[0061] 在一个实施方式中，本发明含义中的糖尿病患者可包括预先未经抗糖尿病药物治疗的患者(未使用药物的患者)。因此，在一个实施方式中，本文所述的疗法可用于未使用药物的患者。在另一实施方式中，本发明含义中的糖尿病患者可包括进展的或晚期的II型糖尿病患者(包括常规抗糖尿病药物疗法治疗失效的患者)，例如经一种、两种或多种如本文所定义的常规口服和/或非口服抗糖尿病药物治疗而血糖控制仍然不足的患者，例如尽管经二甲双胍、噻唑烷二酮(尤其是吡格列酮)、磺酰脲、列奈、GLP-1或GLP-1类似物、胰岛素或胰岛素类似物、或α-葡萄糖苷酶抑制剂(单一)疗法而血糖控制仍然不足的患者，或尽管经二甲双胍/磺酰脲、二甲双胍/噻唑烷二酮(尤其是吡格列酮)、磺酰脲/α-葡萄糖苷酶抑制剂、吡格列酮/磺酰脲、二甲双胍/胰岛素、吡格列酮/胰岛素或磺酰脲/胰岛素的二重组合疗法治疗而血糖控制仍然不足的患者。因此，在一个实施方式中，本文所述的疗法可用于经治疗的患者，例如经本文提及的常规口服和/或非口服抗糖尿病药的单一或二重或三重组合药物治疗的患者。

[0062] 适于本发明的疗法的患者的实施方式可包括但不限于：常规的二甲双胍疗法不适用的糖尿病患者，例如由于耐受性降低、不耐受或二甲双胍禁忌，或由于(轻度)肾功能损伤/下降而需要糖尿病患者降低二甲双胍疗法剂量的患者(包括老年患者，例如大于或等于60-65岁的老年患者)。

[0063] 本发明的DPP-4抑制剂的具体实施方式涉及那些在低剂量水平治疗有效的口服给药的DPP-4抑制剂，所述低剂量水平例如每位患者每天小于100mg或小于70mg、优选小于50mg、更优选小于30mg或小于20mg、更优选为1mg至10mg(若需要，将其分为1至4个单一剂量，尤其是1或2个单一剂量，所述单一剂量大小相同)，尤其是每位患者每天1mg至5mg(更具体是5mg)的剂量水平，优选地每天一次口服给药，更优选每天任何时间伴随或不伴随食物给药。因此，例如每日口服剂量5mg的BI 1356可以以每日一次给药方案给予(即5mg BI 
1356，每日一次)或以每日两次给药方案给予(即2.5mgBI 1356，每日两次)，在一天中任何时候，伴随或不伴随食物给药。

[0064] 本发明含义中强调的特别优选的DPP-4抑制剂为1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(也已知为BI1356或利拉列汀(linagliptin))。BI 1356显示高效力、24小时持续作用以及宽的治疗窗。在每日一次服用1、2.5、5或10mg的BI 1356的多个口服剂量达12天的II型糖尿患者中，BI 1356显示出有利的药效学和药代动力学性质：快速达到稳态(例如，在所有剂量组中，在治疗第二天至第五天达到稳态血药水平(在第13天时给药前血浆浓度大于90％))、较少蓄积(例如，在高于1mg剂量下平均蓄积比RA，AUC小于或等于1.4)以及保持DPP-4抑制的长效作用(例如，在5mg及10mg剂量水平具有几乎完全(大于90％)的DPP-4抑制，即在稳态下分别为92.3和97.3％抑制，及在摄取药物后经24小时间隔后有大于80％的抑制)、以及以≥2.5mg的剂量餐后2小时血糖波动显着降低达≥80％(在第一天时即已达到此降低)，其中在第一天尿中所排泄无变化母体化合物的蓄积量低于所给予剂量的1％且在第12天时增加至不超过约3-
6％(对于所给予的口服剂量，肾清除率CLR，ss为约14至约70mL/分钟，例如对于5mg剂量，肾清除率为约70ml/分钟)。在患有II型糖尿病人群中，BI 1356显示出与安慰剂相似的安全性及耐受性(例如低血糖、水肿或体重增加的风险较低)。使用约≥5mg的低剂量，BI 1356可作为每日一次的可靠口服药物，DPP-4抑制可持续整个24小时。在治疗口服剂量水平，BI 1356主要经肝排泄，仅有一小部分(约＜7％的口服给药剂量)经肾排泄。BI 1356主要经胆无变化地排泄。经肾消除的BI 1356部分随时间及剂量的增加仅略有增加，因此根据患者的肾功能可能无需改变BI 1356的剂量。非肾消除的BI 1356由于其低蓄积可能性及宽安全边际量可对肾功能不全及糖尿病肾病发生率较高的患者人群具有明显益处。BI 1356适于每日一次给药，且当与二甲双胍共同给药时不需要进行剂量滴定。

[0065] 在一个实施方式中，本发明的药物组合物或固定剂量复合剂包括但不限于含立即释放二甲双胍和利拉列汀的组合物(优选利拉列汀作为立即释放成分)。所述组合物的实例包括但不限于单层片剂、双层片剂、片中片(tablets-in-tablets)/牛眼(Bull’s eye)片剂或药物(利拉列汀)包衣的片剂(其各自可任选地经非功能性薄膜衣包衣)，形成例如本文更为详述的片剂形式，尤其是实施例部分给出的形式(优选本发明的单层片剂)。

[0066] 在另一实施方式中，本发明的药物组合物或固定剂量复合剂包括但不限于：含控释(controlled release)或缓释(sustained release)(例如缓慢释放(slow release)或延长释放(extended release))的二甲双胍和利拉列汀的组合物(优选利拉列汀作为立即释放成分)。所述组合物的实例包括但不限于药物(利拉列汀)包衣的片剂(其可任选地经非功能性薄膜衣包衣)，例如包含以下的组合物：i)包含二甲双胍和一种或多种合适的赋形剂的延长释放片芯，和ii)包含利拉列汀(优选立即释放)的薄膜包衣(例如如本文所述的薄膜包衣层)。缓慢释放的实例包括但不限于：二甲双胍组合物(例如作为片芯)，所述组合物中二甲双胍以通常在给药后约8至22小时达到血药浓度峰值的速率释放。

[0067] 利拉列汀/二甲双胍IR(立即释放)的二重固定剂量复合剂(片剂)的典型的剂量规格为2.5/500mg、2.5/850mg和2.5/1000mg，其可每天给药1-3次，尤其每天两次。

[0068] 利拉列汀/二甲双胍XR(延长释放)的二重固定剂量复合剂(片剂)的典型的剂量规格为5/500mg、5/1000mg和5/1500mg，其可以每天给药1-2次，尤其每天一次(优选在晚间伴随食物服用，例如在睡前)，或2.5/500、2.5/750和2.5/1000、其可以每天给药1-2次，尤其每天一次一或两片(优选在晚间伴随食物服用)。

[0069] 二甲双胍通常以约500mg至2000mg高达2500mg/天的剂量、使用约100mg至500mg或200mg至850mg(每天1-3次)、或约300mg至1000mg(每天一次或两次)的各种给药方案给药，或以约100mg至1000mg或优选500mg至1000mg(每天一次或两次)或约500mg至2000mg(每天一次)的剂量给药延迟释放(delayed-release)二甲双胍。具体剂量规格可为250、500、625、
750、850及1000mg的盐酸二甲双胍。

[0070] 由于不同代谢功能病症通常同时发生，因此经常需要使多种不同活性成份相互组合。因此，根据所诊断的功能病症，若将DPP-4抑制剂或本发明的药物组合物与常规用于各个病症的活性物质组合，可获得经改善的治疗结果，这些活性物质为例如一种或多种选自其它抗糖尿病物质中的活性物质，尤其降低血液中血糖浓度或脂质浓度、升高血液中HDL浓度、降低血压或治疗动脉粥样硬化或肥胖所需的活性物质。

[0071] 上述DPP-4抑制剂或药物组合物除用于单一治疗外还可与其它活性物质结合使用，借此可获得经改善的治疗结果。此组合治疗可作为这些物质的自由组合或固定组合(例如片剂或胶囊)的形式给予。为此所需组合药物的药物制剂可以以药物组合物购得或者可通过技术人员使用常规的方法来配方。可以以药物组合物购得的活性物质在现有技术的许多地方皆有阐述，例如federal association of the pharmaceutical industry的“Rote Liste ”每年出版的药物目录中，或每年更新的关于处方药的制造商信息汇编(compilation of manufacturers’information on prescription drugs)(称为“医生案头参考”(Physician’s Desk Reference))中。

[0072] 除二甲双胍外，抗糖尿病组合药物的实例为：磺酰脲，例如格列本脲、甲苯磺丁脲、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列波脲及格列齐特；那格列奈；瑞格列奈；噻唑烷二酮，例如罗格列酮及吡格列酮；PPARγ调节剂，例如美塔格列生(metaglidase)；PPAR-γ激动剂，例如来格列酮、mitoglitazone，INT-131或巴格列酮(balaglitazone)；PPAR-γ拮抗剂；PPAR-γ/α调节剂，例如替格列扎(tesaglitazar)、莫格列扎(muraglitazar)、阿格列扎、及indeglitazar及KRP297；PPAR-γ/α/δ调节剂，例如洛贝格列酮(lobeglitazone)；AMPK-激活剂，例如AICAR；乙酰基-CoA羧化酶(ACC1及ACC2)抑制剂；二酰甘油-乙酰基转移酶(DGAT)抑制剂；胰腺β细胞GCRP激动剂，例如SMT3-受体-激动剂及GPR119，例如GPR119激动剂5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶或5-[1-(3-异丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基甲氧基]-2-(4-甲磺酰基-苯基)-吡啶；11β-HSD-抑制剂；FGF19激动剂或类似物；α-葡萄糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖、伏格列波糖及米格列醇；
o2-拮抗剂；胰岛素及胰岛素类似物，例如人胰岛素、赖脯胰岛素、谷赖胰岛素(insulin glusilin)、r-DNA-门冬胰岛素(insulin aspart)、NPH胰岛素、地特胰岛素、德谷胰岛素(insulin degludec)、insulin tregopil、锌胰岛素悬浮液及甘精胰岛素(insulin glargin)；肠抑胃肽(GIP)；白糊精及白糊精类似物(例如普兰林肽或达瓦林肽
(davalintide))；或GLP-1及GLP-1类似物，例如Exendin-4，例如艾塞那肽(exenatide)、艾塞那肽LAR、利拉鲁肽、他司鲁肽(taspoglutide)、lixisenatide(AVE-0010)、LY-2428757、dulaglutide(LY-2189265)、塞马鲁肽(semaglutide)或阿必鲁肽；SGLT2-抑制剂，例如达格列净、舍格列净(KGT-1251)、阿格列净、坎格列净、ipragliflozin或tofogliflozin；蛋白酪氨酸磷酸酶的抑制剂(例如，trodusquemine)；葡萄糖-6-磷酸酶的抑制剂；果糖-1，6-双磷酸酶调节剂；糖原磷酸化酶调节剂；胰高血糖素受体拮抗剂；磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)抑制剂；丙酮酸脱氢酶激酶(PDK)抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂(50mg至600mg)，例如PDGF-受体-激酶(参见，EP-A-564409、WO 98/35958、US5093330、WO 2004/005281、及WO 
2006/041976)或丝氨酸-苏氨酸激酶的抑制剂；葡糖激酶/调节蛋白调节剂，包括葡糖激酶激活剂；糖原合酶激酶抑制剂；含有SH2结构域的肌醇5-磷酸酶2型(SHIP2)的抑制剂；IKK抑制剂，例如高剂量水杨酸酯；JNK1抑制剂；蛋白激酶C-θ抑制剂；β3激动剂，例如利托贝隆(ritobegron)、YM 178、索拉贝隆(solabegron)、他利贝隆(talibegron)、N-5984、GRC-
1087、雷法贝隆(rafabegron)、FMP825；醛糖还原酶抑制剂，例如AS 3201、折那司他、非达司他、依帕司他、然尼司他(ranirestat)、NZ-314、CP-744809及CT-112；SGLT-1或SGLT-2抑制剂，例如达格列净、舍格列净、阿格列净或坎格列净(或WO2009/035969公开的式(I-S)或(I-K)化合物)；KV1.3通道抑制剂；GPR40调节剂，例如[(3S)-6-({2’，6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸；SCD-1抑制剂；
CCR-2拮抗剂；多巴胺受体激动剂(甲磺酸溴隐亭[Cycloset])；4-(3-(2，6-二甲基苄基氧基)苯基)-4-氧代丁酸；去乙酰化酶刺激剂及其它DPP IV抑制剂。

[0073] 吡格列酮的剂量通常为约1-10mg、15mg、30mg或45mg，每天一次。

[0074] 罗格列酮通常以4mg至8mg剂量给予，每天一次(或分成两次)(典型剂量规格为2、4及8mg)。

[0075] 格列本脲通常以2.5-5至20mg的剂量给予，每天一次(或分成两次)(典型剂量规格为1.25、2.5及5mg)，或微粉化格列本脲以0.75-3至12mg的剂量给予，每天一次(或分成两次)(典型剂量规格为1.5、3、4.5及6mg)。

[0076] 格列吡嗪通常以2.5至10-20mg的剂量每天给予一次(至多40mg，分两次)(典型剂量规格为5mg及10mg)，或延长释放的格列吡嗪以5-10mg(高达20mg)的剂量每天给予一次(典型剂量规格为2.5、5及10mg)。

[0077] 格列美脲通常以1-2至4mg(高达8mg)的剂量给予，每天一次(典型剂量规格为1、2及4mg)。

[0078] 格列本脲/二甲双胍二重组合物通常以1.25/250mg(每天一次)至10/1000mg(每天两次)的剂量给予(典型剂量规格为1.25/250、2.5/500及5/500mg)。

[0079] 格列吡嗪/二甲双胍二重组合通常以2.5/250至10/1000mg的剂量给予，每天两次(典型剂量规格为2.5/250、2.5/500及5/500mg)。

[0080] 格列美脲/二甲双胍二重组合通常以1/250至4/1000mg的剂量给予，每天两次。

[0081] 罗格列酮/格列美脲二重组合通常以4/1mg(每天一次或两次)至4/2mg(每天两次)的剂量给予(典型剂量规格为4/1、4/2、4/4、8/2及8/4mg)。

[0082] 吡格列酮/格列美脲二重组合通常以30/2至30/4mg(每天一次)的剂量给予(典型剂量规格为30/4及45/4mg)。

[0083] 罗格列酮/二甲双胍二重组合通常以1/500至4/1000mg(每天两次)的剂量给予(典型剂量规格为1/500、2/500、4/500、2/1000及4/1000mg)。

[0084] 吡格列酮/二甲双胍二重组合通常以15/500mg(每天一次或两次)至15/850mg(每天三次)的剂量给予(典型剂量规格为15/500及15/850mg)。

[0085] 非磺酰脲胰岛素促泌剂的那格列奈通常以60至120mg的剂量伴餐给予(高达360mg/天，典型剂量规格为60及120mg)；瑞格列奈通常以0.5至4mg的剂量伴餐给予(高达
16mg/天，典型剂量规格为0.5、1及2mg)。瑞格列奈/二甲双胍二重组合可以1/500及2/850mg的剂量规格使用。

[0086] 阿卡波糖通常以25至100mg的剂量伴餐给予(至多300mg/天，典型的剂量规格为25、50和100mg)。米格列醇通常以25至100mg的剂量伴餐给予(至多300mg/天，典型的剂量规格为25、50和100mg)。

[0087] 通常将常规的抗糖尿病药物和抗高血糖药物用于单一、二重或三重(追加或起始)组合疗法中，其可包括但不限于二甲双胍、磺酰脲、噻唑烷二酮、列奈、α-葡萄糖苷酶抑制剂、GLP-1和GLP-1类似物、以及胰岛素和胰岛素类似物(例如本文所例示的药物，包括其组合)。

[0088] 降低血液中脂质浓度的组合药物实例为HMG-CoA-还原酶抑制剂，例如辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀及罗苏伐他汀；贝特，例如苯扎贝特、非诺贝特、氯贝丁酯、吉非贝齐、依托贝特及益多酯(etofyllinclofibrate)；烟酸及其衍生物，例如阿昔莫司；PPAR-α激动剂；PPAR-δ激动剂；乙酰-辅酶A：胆固醇酰基转移酶(ACAT；EC 2.3.1.26)的抑制剂，例如阿伐麦布；胆固醇吸收抑制剂，例如依折麦布(ezetimib)；结合至胆汁酸的物质，例如考来烯胺、考来替泊及考来维仑；胆汁酸转运抑制剂；HDL调节活性物质，例如D4F、反向D4F(reverse D4F)、LXR调节活性物质及FXR调节活性物质；CETP抑制剂，例如托彻普(torcetrapib)、JTT-705(达彻普(dalcetrapib))或来自WO 2007/005572的化合物12(anacetrapib)；LDL受体调节剂；以及ApoB100反义RNA。

[0089] 阿托伐他汀的剂量通常为1mg至40mg或10mg至80mg，每天一次。

[0090] 降低血压的组合药物的实例为β-阻断剂，例如阿替洛尔、比索洛尔、塞利洛尔、美托洛尔及卡维地洛；利尿剂，例如氢氯噻嗪、氯噻酮、希帕胺、呋塞米、吡咯他尼、托拉塞米、螺内酯、依普利酮、阿米洛利及氨苯蝶啶；钙通道阻断剂，例如氨氯地平、硝苯地平、尼群地平、尼索地平、尼卡地平、非洛地平、拉西地平、乐卡地平(lercanipidine)、马尼地平、伊拉地平、尼伐地平、维拉帕米、戈洛帕米及地尔硫卓；ACE抑制剂，例如雷米普利、赖诺普利、西拉普利、喹那普利、卡托普利、依那普利、贝那普利、培哚普利、福辛普利及群多普利；以及血管紧张素II受体阻断剂(ARB)，例如替米沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦、阿齐沙坦及依普罗沙坦。

[0091] 替米沙坦的剂量通常为每天20mg至320mg、或40mg至160mg。

[0092] 升高血液中HDL浓度的组合药物实例为胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂；内皮脂酶抑制剂；ABC1调节剂；LXRα拮抗剂；LXRβ激动剂；PPAR-δ激动剂；LXRα/β调节剂及增加载脂蛋白A-I的表达和/或血浆浓度的物质。

[0093] 用于 治疗 肥胖的 组 合药 物实 例为 西布曲 明 ；四氢 尼泊 司他 汀(tetrahydrolipstatin)(奥利司他)；阿利茨默(alizyme)；右芬氟拉明；阿索开(axokine)；
大麻素受体1拮抗剂，例如CB1拮抗剂利莫纳班(rimonobant)；MCH-1受体拮抗剂；MC4受体激动剂；NPY5以及NPY2拮抗剂；β3-AR激动剂，例如SB-418790及AD-9677；5HT2c受体激动剂，例如APD 356/氯卡色林(lorcaserin)；筒箭毒碱抑制剂；Acrp30及脂连素；硬脂酰基CoA去饱和酶(SCD1)抑制剂；脂肪酸合成酶(FAS)抑制剂；CCK受体激动剂；多肽格那啉(Ghrelin)受体调节剂；Pyy 3-36；阿立新受体拮抗剂；及特索芬辛(tesofensine)；以及安非他酮/纳曲酮，安非他酮/唑尼沙胺，托吡酯/芬特明和普兰林肽/美曲普汀的二重组合。

[0094] 治疗动脉粥样硬化的组合药物实例为磷脂酶A2抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂(50mg至600mg)，例如PDGF-受体-激酶(参见EP-A-564409、WO98/35958、US 5093330、WO 2004/005281、及WO 2006/041976)；oxLDL抗体及oxLDL疫苗；apoA-1Milano；ASA；及VCAM-1抑制剂。

[0095] 根据本发明的药物组合物、制剂、包含所述制剂的片剂及其制备方法：

[0096] 本发明涉及药物组合物，其包含DPP-4抑制剂药物和组合药物二甲双胍的固定剂量复合剂，及其制备方法。

[0097] 在更详细的方面中，本发明涉及所选的二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂药物和组合药物二甲双胍的固定剂量复合剂(FDC)的口服固体剂型。所述FDC制剂是化学稳定的，并且或a)呈现类似于自由组合的体外溶出性质和/或生物等效性，或b)允许将体外和体内性能调节至所需水平。在优选的实施方式中，本发明涉及化学稳定的FDC制剂，其维持各独立物质的相应单一片剂的原始溶出性质，并具有合理的片剂尺寸。

[0098] 酶DPP-4(也已知为CD26)为丝氨酸蛋白酶，已知其导致在N末端具有脯氨酸或丙氨酸残基的多种蛋白从N末端裂解二肽。由于此特性，DPP-4抑制剂干扰包括肽GLP-1在内的生物活性肽的血浆浓度，并且被视为治疗糖尿病的颇具前景的药物。

[0099] 例如，DPP-4抑制剂及其用途公开于以下文献中：WO 2002/068420、WO2004/018467、WO 2004/018468、WO 2004/018469、WO 2004/041820、WO2004/046148、WO 2005/
051950、WO 2005/082906、WO 2005/063750、WO2005/085246、WO 2006/027204、WO 2006/
029769或WO2007/014886；或WO 2004/050658、WO 2004/111051、WO 2005/058901、WO 2005/
097798；WO 2006/068163、WO 2007/071738、WO 2008/017670；WO 2007/128721、WO 2007/
128724或WO 2007/128761、或WO 2009/121945。

[0100] 双胍类抗高血糖药物二甲双胍公开于美国专利No.3,174,901中。二甲双胍(二甲基双胍)及其盐酸盐的制备属于现有技术，最早由Emil A.Werner和James Bell，J.Chem.Soc.121，1922，1790-1794公开。二甲双胍的其它可药用盐可见于美国专利申请No.09/262,526(提交于1999年3月4日)或美国专利No.3,174,901中。优选地，本文所使用的二甲双胍为二甲双胍盐酸盐。

[0101] 除非另有提及，本文中术语“DPP-4抑制剂”、“双胍”，或如“二甲双胍”的任一种物质也是指包括其任何可药用盐、晶型、水合物、溶剂合物、非对映异构体或对映异构体。

[0102] 为避免任何疑问，前面引用的任何文献均具体地整体引入并作参考。

[0103] 在尝试制备所选DPP-4抑制剂的药物组合物时，已经观察到具有伯氨基或仲氨基的DPP-4抑制剂显示与多种常规赋形剂(例如微晶纤维素、淀粉羟乙酸钠、交联羧甲基纤维素钠、酒石酸、柠檬酸、葡萄糖、果糖、蔗糖、乳糖、麦芽糊精)具有不相容性、降解问题或提取问题。尽管化合物本身非常稳定，但其与不相容的组合药物或其杂质产物和/或固体剂型中所用的许多赋形剂以及与赋形剂的杂质反应，尤其在提供紧密接触的片剂中时及在高赋形剂/药物比例时。氨基似乎与还原糖，以及其它反应性羰基，以及例如因氧化而在微晶纤维素表面形成的羧酸官能团反应。这些未知的困难主要出现在所用DPP-4抑制剂由于其惊人效用而需要低剂量范围，和/或所用组合药物的高剂量范围时。因此，需要药物组合物来解决这些与所选DPP-4抑制剂化合物的出乎意料的效用有关的技术问题。

[0104] 从上下文的评述中，本发明的其它目的对本领域技术人员而言将变得显而易见。

[0105] 已经发现在本文中尤为详述的药物组合物具有出乎意料的和尤其有利的性质。

[0106] 特别地，已经发现在这些药物组合物中通过使用适于稳定的亲片芯物质和/或碱性物质(例如将合适的缓冲剂用作稳定剂)可以克服这些问题，例如不相容性和稳定性差，特别是分解和/或“含量测定降低(assay decrease)”，所述问题可能是由于例如当游离碱形式的DPP-4抑制剂与不相容的组合药物或其杂质产物和/或具有所述官能团(例如糖的还原性末端或酰基，例如乙酰基或氨基甲酰基基团)的药用赋形剂联合时发生反应(例如酰化反应、脲形成反应或美拉德反应等)，以形成游离碱形式DPP-4抑制剂的衍生物，例如N-乙酰基或N-氨基甲酰基衍生物。因此，在这些药物组合物中通过使用合适的亲片芯物质和/或碱性物质(例如缓冲剂和/或pH调节剂)，可达成防止分解和降解的保护。

[0107] 因此，本发明涉及化学稳定的FDC制剂，其包含DPP-4抑制剂、组合药物和亲片芯物质和/或碱性物质。

[0108] 因此，本发明还涉及化学稳定的FDC制剂，其包含DPP-4抑制剂、组合药物和合适的缓冲剂。

[0109] 因此，本发明还涉及化学稳定的FDC制剂，其包含DPP-4抑制剂、组合药物和pH调节剂。

[0110] 本发明含义内的DPP-4抑制剂包括但不限于上下文所述的任何DPP-4抑制剂，优选口服活性的DPP-4抑制剂。

[0111] 在更接近的实施方式中，本发明含义内的DPP-4抑制剂包括具有氨基基团、特别是游离或伯氨基基团的DPP-4抑制剂。

[0112] 在更接近的实施方式中，本发明上下文中的DPP-4抑制剂是具有伯氨基基团，尤其是游离伯氨基基团的DPP-4抑制剂。

[0113] 所用组合药物为二甲双胍，尤其是盐酸二甲双胍(1，1-二甲基双胍盐酸盐或二甲双胍HCl)。

[0114] 所用缓冲剂可为碱性氨基酸，其具有分子内氨基和碱性性质(等电点，pI：7.59至10.76)，例如L-精氨酸，L-赖氨酸或L-组氨酸。本发明含义内的优选的缓冲剂为L-精氨酸。
L-精氨酸对本发明的组合物具有尤其合适的稳定作用，例如在所述组合药物的存在下抑制所述DPP-4抑制剂的降解。

[0115] 本发明涉及药物，其包含DPP-4抑制剂、组合药物、亲片芯物质和/或碱性物质和一种或多种药用赋形剂。

[0116] 本发明还涉及药物组合物，其包含DPP-4抑制剂、组合药物、合适的缓冲剂和一种或多种药用赋形剂。

[0117] 本发明还涉及药物，其包含DPP-4抑制剂、组合药物、pH调节剂和一种或多种药用赋形剂。

[0118] 在一个实施方式中，本发明涉及药物组合物(例如一种口服固体剂型，尤其是片剂)，其包含：DPP-4抑制剂；组合药物(尤其是二甲双胍)；和用于稳定组合物和/或所述DPP-4抑制剂，尤其是用于对抗化学分解的L-精氨酸；以及一种或多种药用赋形剂。

[0119] 在另一实施方式中，本发明涉及药物组合物(例如一种口服固体剂型，尤其是片剂)，其获自DPP-4抑制剂；组合药物(尤其是二甲双胍)；和用于稳定组合物和/或所述DPP-4抑制剂，尤其是用于对抗化学分解的L-精氨酸；以及一种或多种药用赋形剂。

[0120] 通常，可用的药用赋形剂可选自：一种或多种填充剂、一种或多种粘合剂或稀释剂、一种或多种润滑剂、一种或多种崩解剂和一种或多种助流剂、一种或多种薄膜包衣剂、一种或多种增塑剂、一种或多种色素等。

[0121] 本发明的药物组合物(片剂)通常包含粘合剂。

[0122] 更详细地，本发明的药物组合物(片剂)通常包含一种或多种填充剂(例如D-甘露醇、玉米淀粉和/或预胶化淀粉)、粘合剂(例如共聚维酮)、润滑剂(例如硬脂酸镁)和助流剂(例如无水胶体二氧化硅)。

[0123] 合适地，本发明所用的药用赋形剂为常规物质，例如D-甘露醇、玉米淀粉、预胶化淀粉用作填充剂，共聚维酮用作粘合剂，硬脂酸镁用作润滑剂，无水胶体二氧化硅用作助流剂，羟丙基甲基纤维素用作薄膜包衣剂，丙二醇用作增塑剂，二氧化钛，氧化铁红/黄用作色素，以及滑石等。

[0124] 根据本发明的一个典型的组合物包含粘合剂共聚维酮(也已知为共聚维酮(copolyvidone)或可力酮VA64)。

[0125] 此外，根据本发明典型的组合物包含填充剂玉米淀粉、粘合剂共聚维酮、润滑剂硬脂酸镁，以及助流剂无水胶体二氧化硅。

[0126] 根据本发明实施方式的药物组合物用于治疗糖尿病和/或在I型或II型糖尿病患者中达到血糖控制，并且其包含如本文所述的固定剂量复合剂以及合适的药用赋形剂。另外所述组合物可用于治疗类风湿性关节炎、肥胖和骨质疏松以及支持同种异体移植。

[0127] 因此，具体地，本发明涉及药物组合物(特别是一种口服固体剂型，尤其是片剂)，其包含DPP-4抑制剂、盐酸二甲双胍、L-精氨酸和一种或多种药用赋形剂，尤其是一种或多种填充剂、一种或多种粘合剂、一种或多种助流剂和/或一种或多种润滑剂。

[0128] 更具体地，本发明涉及药物组合物(特别是一种口服固体剂型，尤其是片剂)，其包含DPP-4抑制剂、盐酸二甲双胍、L-精氨酸、作为粘合剂的共聚维酮，以及一种或多种其它药用赋形剂。

[0129] 本发明典型的药物组合物在所述DPP-4抑制剂的部分中可包含占DPP-4抑制剂部分总重量的0.1-10％(例如约0.1％、0.25％、0.556％、2.12％、2.22％或10％)，尤其是约2％(例如更具体地为未包衣的单层片剂总片芯重量的2.12重量％)的L-精氨酸。

[0130] 本发明典型的药物组合物在所述DPP-4抑制剂的部分中可包含(占DPP-4抑制剂部分总重量百分比)：

[0131] 0.2-10％DPP-4抑制剂，和

[0132] 0.1-10％L-精氨酸。

[0133] 本发明典型的药物组合物可包含所述DPP-4抑制剂和L-精氨酸，其重量比为约1∶20至约10∶1、或约1∶15至约10∶1、或约1∶10至约10∶1，具体地为1∶10至5∶2，例如其重量比为
1∶10、1∶8.5、1∶5、1∶1或1∶0.4，更具体的重量比为2.5mg∶25mg、2.5mg∶21.2mg、2.5mg∶
12.5mg、2.5mg∶2.5mg或2.5mg∶1mg。

[0134] 本发明典型的药物组合物可包含盐酸二甲双胍和L-精氨酸，其重量比为约40∶1至约1000∶1，例如其重量比为40∶1、200∶1、340∶1、400∶1、500∶1、850∶1、或1000∶1，更具体的重量比为500mg∶12.5mg、850mg∶21.2mg、1000mg∶25mg、500mg∶2.5mg、850mg∶2.5mg、1000mg∶2.5mg、500mg∶1mg、850mg∶1mg、或1000mg∶1mg。

[0135] 本发明典型的药物组合物可包含所述DPP4-抑制剂，盐酸二甲双胍和L-精氨酸，其重量比为约1∶200∶0.4至约1∶200∶5(例如1∶200∶0.4、1∶200∶1、1∶200∶5)、或约1∶340∶0.4至约1∶340∶8.5(例如1∶340∶0.4、1∶340∶1、1∶340∶8.5)、或约1∶400∶0.4至约1∶400∶10(例如1∶400∶0.4、1∶400∶1、1∶400∶10)。

[0136] 本发明典型的药物组合物可包含一种或多种以下量的物质(占总包衣片剂质量的百分比)：

[0137] 0.1-0.5％    DPP-4抑制剂，

[0138] 47-85％      盐酸二甲双胍，

[0139] 0.07-2.2％   L-精氨酸，

[0140] 3.9-8.1％    粘合剂(例如共聚维酮)，

[0141] 2.3-5.9％    填充剂1(例如玉米淀粉)，

[0142] 0-4.4％      填充剂2(例如预胶化淀粉)，

[0143] 0-33％       填充剂3(例如D-甘露醇)，

[0144] 0.7-1.5％    润滑剂(例如硬脂酸镁)，和

[0145] 0.1-0.5％    助流剂(例如无水胶体二氧化硅)。

[0146] 关于本发明FDC制剂的其它细节，例如成分，成分的比例(例如DPP-4抑制剂、盐酸二甲双胍、L-精氨酸和/或赋形剂的比例)，尤其是关于本发明所用的具体剂型(片剂)以及其制备，本领域技术人员根据上下文的评述而变得显而易见(包括下列实施例以及权利要求所例示)。

[0147] 在第一个实施方式(实施方式A)中，本发明上下文中的DPP-4抑制剂为任一下述DPP-4抑制剂：

[0148]

[0149] 或式(II)

[0150]

[0151] 或式(III)

[0152]

[0153] 其中R1表示([1，5]萘啶-2-基)甲基、(喹唑啉-2-基)甲基、(喹喔啉-6-基)甲基、(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基、2-氰基-苄基、(3-氰基-喹啉-2-基)甲基、(3-氰基-吡啶-2-基)甲基、(4-甲基-嘧啶-2-基)甲基、或(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)甲基、且R2表示3-(R)-氨基-哌啶-1-基、(2-氨基-2-甲基-丙基)-甲基氨基或(2-(S)-氨基-丙基)-甲基氨基，[0154] 或其可药用盐；

[0155] 在第二个实施方式(实施方式B)中，本发明上下文中的DPP-4抑制剂为选自以下的DPP-4抑制剂：

[0156] 西他列汀、维格列汀、沙格列汀和阿格列汀，

[0157] 或其可药用盐。

[0158] 关于第一个实施方式(实施方式A)，优选的DPP-4抑制剂为下列任一或所有化合物及其可药用盐：

[0159] ·1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(参考WO 2004/018468，实施例2(142))：

[0160]

[0161] ·1-[([1，5]萘啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(参考WO 2004/018468，实施例2(252))：

[0162]

[0163] ·1-[(喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(参考WO 2004/018468，实施例2(80))：

[0164]

[0165] ·2-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-(丁-2-炔基)-5-(4-甲基-喹唑啉-2-基甲基)-3，5-二氢-咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮(参考WO 2004/050658，实施例136)：

[0166]

[0167] ·1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(2-氨基-2-甲基-丙基)-甲基氨基]-黄嘌呤(参考WO 2006/029769，实施例2(1))：

[0168]

[0169] ·1-[(3-氰基-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(参考WO 2005/085246，实施例1(30))：

[0170]

[0171] ·1-(2-氰基-苄基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(参考WO 2005/085246，实施例1(39))：

[0172]

[0173] ·1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(S)-(2-氨基-丙基)-甲基氨基]-黄嘌呤(参考WO 2006/029769，实施例2(4))：

[0174]

[0175] ·1-[(3-氰基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(参考WO 2005/085246，实施例1(52))：

[0176]

[0177] ·1-[(4-甲基-嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(参考WO 2005/085246，实施例1(81))：

[0178]

[0179] ·1-[(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(参考WO 2005/085246，实施例1(82))：

[0180]

[0181] ·1-[(喹喔啉-6-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(参考WO 2005/085246，实施例1(83))：

[0182]

[0183] 这些DPP-4抑制剂不同于与其结构上相似的DPP-4抑制剂，因为它们合并了特殊的效能、长效作用与有利的药理学性质，受体选择性和有利的副作用性质，或者当与其它药用活性物质联用时会带来出乎意料的治疗优势或改进。它们的制备公开于所提及的出版物中。

[0184] 上述本发明实施方式A的DPP-4抑制剂中，更优选的DPP-4抑制剂是1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，尤其是其游离碱(也已知为BI 1356)。

[0185] 关于第二个实施方式(实施方式B)，优选的DPP-4抑制剂选自：维格列汀、沙格列汀和阿格列汀，及其可药用盐。

[0186] 除非另有指出，根据本发明应理解上面列举的DPP-4抑制剂的定义也包括它们的可药用盐以及水合物、溶剂合物及多晶型形式。关于其盐、水合物及多晶型形式，特别提及在上下文中所提及的那些。

[0187] 关于实施方式A，用于合成本发明实施方式A的DPP-4抑制剂的方法已为技术人员所已知。有利地，本发明实施方式A的DPP-4抑制剂可使用如文献中所述的合成方法来制备。因此，例如，式(I)的嘌呤衍生物可如WO2002/068420、WO 2004/018468、WO 2005/085246、WO 
2006/029769或WO2006/048427中所述来获得，其公开内容在此引入作为参考。式(II)的嘌呤衍生物可如例如WO 2004/050658或WO 2005/110999中所述获得，其公开内容在此引入作为参考。式(III)的嘌呤衍生物可如例如WO 2006/068163、WO2007/071738或WO 2008/
017670中所述获得，其公开内容在此引入作为参考。上文特别提及的那些DPP-4抑制剂的制备公开在与本发明相关的所提及的公开文件中。具体DPP-4抑制剂的多晶形晶体修饰及制剂分别公开在WO2007/128721及WO 2007/128724中，其公开内容在此引入作为参考。

[0188] 关于实施方式B，用于合成实施方式B的DPP-4抑制剂的方法公开在科学文献中和/或公开专利文件、特别是本文所引用的那些文件中。

[0189] 关于第一个实施方式(实施方式A)，当实施方式A中本文所提及的DPP-4抑制剂经口服给予时，为0.5mg至100mg、优选2.5mg至50mg或0.5mg至10mg、更优选2.5mg至10mg或1mg至5mg，在每一情形下每天给予1-4次。因此，当口服给予时，需要1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤的剂量为0.5mg至10mg/患者/天、优选2.5mg至10mg或1mg至5mg/患者/天。

[0190] 用包含实施方式A中所提及的DPP-4抑制剂的药物组合物制备的剂型在0.1-100mg、特别是0.5至10mg的剂量范围含有活性成份。因此，1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤的具体剂量规格为
0.5mg、1mg、2.5mg、5mg及10mg。本发明药物组合物的固定剂量复合剂中包含的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤的更具体的单位剂量规格是2.5mg。

[0191] 关于第二个实施方式(实施方式B)，在实施方式B中欲给予哺乳动物(例如人类，例如约70千克体重)的本文所提及DPP-4抑制剂的剂量通常可为约0.5mg至约350mg，例如约10mg至约250mg、优选20-200mg、更优选20-100mg活性部分/人/天，或约0.5mg至约20mg、优选2.5-10mg/人/天，优选地分成1-4个单独剂量，例如这些剂量的大小可相同。单独剂量规格包含例如2.5、5、10、25、40、50、75、100、150及200mg的DPP-4抑制剂活性部分。

[0192] DPP-4抑制剂西他列汀的剂量规格通常介于25mg与200mg活性部分之间。西他列汀的推荐剂量根据活性部分(游离碱无水物)计算为100mg，每天一次。西他列汀游离碱无水物(活性部分)的单位剂量规格为25、50、75、100、150及200mg。西他列汀的具体单位剂量规格(例如每片)为25、50及100mg。药物组合物中使用与西他列汀游离碱无水物等量的磷酸西他列汀单水合物，即分别为32.13、64.25、96.38、128.5、192.75和257mg。将剂量调节的25mg及50mg西他列汀用于肾衰竭患者。

[0193] DPP-4抑制剂维格列汀的剂量范围通常介于每天10mg与150mg之间、具体而言介于每天25mg与150mg、25mg与100mg或25mg与50mg或50mg与100mg之间。每天口服剂量的实施方式为25、30、35、45、50、55、60、80、100或150mg。在更具体方面中，维格列汀的日给予量介于25mg与150mg之间或介于50mg与100mg之间。在另一更具体方面中，维格列汀的日给予量为
50mg或100mg。活性成份的施用每天可至多三次、优选地每天一次或两次。具体剂量规格为
50mg或100mg维格列汀。

[0194] 二甲双胍通常以每天约250mg至3000mg之间、特别约500mg至2000mg至多2500mg/天变的剂量，使用各种给药方案给予。

[0195] 所述组合药物二甲双胍的剂量范围为100mg至500mg之间或200mg至850mg之间(每天1-3次)，或为300mg至1000mg的剂量范围(每天一次或两次)。

[0196] 用于本发明的盐酸二甲双胍的单位剂量规格可为100mg至2000mg或250mg至2000mg，优选为250mg至1000mg。具体的剂量规格可为250、500、625、750、850和1000mg的盐酸二甲双胍。盐酸二甲双胍的这些单位剂量规格代表了美国市场上批准的治疗II型糖尿病的剂量规格。用于掺入本发明药物组合物的固定剂量复合剂的盐酸二甲双胍的更具体的单位剂量规格是500、850和1000mg的盐酸二甲双胍。

[0197] 在本发明的药物组合物中，所述DPP-4抑制剂和所述组合药物的量对应于上文所述的各自剂量范围。例如一种药物组合物包含1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤的量为0.5mg至10mg(即0.5mg、1mg、2.5mg、5mg或10mg)，以及包含盐酸二甲双胍的量为250mg至1000mg(即250、500、625、750、
850或1000mg)。

[0198] 在本发明固定剂量复合剂中，1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤和盐酸二甲双胍的剂量规格的具体实施方式如下：

[0199] (1)2.5mg的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤游离碱和500mg的盐酸二甲双胍；

[0200] (2)2.5mg的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤游离碱和850mg的盐酸二甲双胍；

[0201] (3)2.5mg的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤游离碱和1000mg的盐酸二甲双胍。

[0202] 本发明的BI 1356和二甲双胍具体的固定剂量复合剂可以每日一次或两次，特别是每日两次给予患者。

[0203] 在本发明的优选方面中，本发明涉及药物组合物(特别是口服固体剂型，尤其是片剂)，其包含以下或可从以下获得：

[0204] 选自以下的DPP-4抑制剂：

[0205] 1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤游离碱、维格列汀、沙格列汀和阿格列汀，

[0206] 盐酸二甲双胍，

[0207] L-精氨酸，

[0208] 以及一种或多种药用赋形剂，例如本文所提及那些。

[0209] 在本发明范围内强调一种尤其优选的DPP-4抑制剂，其为1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤游离碱(也已知为BI 1356)。

[0210] 特别地，对于1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤游离碱与盐酸二甲双胍的FDC组合而言，已经发现L-精氨酸作为稳定剂是有效的。即使在加速条件储存6个月，L-精氨酸也能够有效地抑制1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤游离碱的降解。该作用似乎与浓度有关。因此，L-精氨酸在制剂中可作为稳定剂和缓冲剂。

[0211] 在本发明更优选的方面中，本发明涉及药物组合物(特别是口服固体剂型，尤其是片剂)，其包含以下或由以下组成：

[0212] 1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤游离碱(BI 1356)，

[0213] 盐酸二甲双胍，

[0214] L-精氨酸，

[0215] 以及一种或多种药用赋形剂，例如本文所提及那些。

[0216] 本发明典型的药物组合物包含下述量(1)、(2)或(3)的活性成分和L-精氨酸，或由其制得：

[0217] (1)2.5mg的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤游离碱，500mg的盐酸二甲双胍和1.0mg至12.5mg的L-精氨酸(具体地为1.0mg、2.5mg或12.5mg的L-精氨酸)；

[0218] (2)2.5mg的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤游离碱，850mg的盐酸二甲双胍和1.0mg至21.2mg的L-精氨酸(具体地为1.0mg、2.5mg或21.2mg的L-精氨酸)；

[0219] (3)2.5mg的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤游离碱，1000mg的盐酸二甲双胍和1.0mg至25.0mg的L-精氨酸(具体地为1.0mg、2.5mg或25mg的L-精氨酸)。

[0220] 在本发明的另一方面中，本发明提供制备本发明的组合物、制剂、混合物或剂型的方法，例如通过使用本领域技术人员已知的方法和/或以如本文所述的方式，例如它们可通过包括使用(例如混合、合并、掺合和/或组合)成分和/或在上下文中提及的其预混合物的方法得到，以及本发明还提供通过这些方法可得的和/或从所述组分、成分、预混合物和/或上下文中提及的混合物可得的组合物、制剂、混合物或剂型。

[0221] 在本发明的另一方面中，本发明提供本发明的组合物、制剂、混合物或剂型，其基本上没有或仅仅最低限度地包含杂质和/或降解化物；这是指，例如，相比于总重量，所述组合物、制剂、混合物或剂型包括约小于5％、或约小于4％、或约小于3％、或小于约2％、优选小于约1％、更优选小于约0.5％、更优选小于约0.2％的单一或总杂质或降解化物，所述杂质或降解化物例如游离碱形式DPP-4抑制剂的N-乙酰基、N-甲酰基、N-甲基和/或N-氨基甲酰基衍生物。所述含量和/或降解可通过公知的分析方法，例如使用HPLC方法测定。

[0222] 本文中，在本发明的其它方面中，本发明提供具有氨基基团，尤其是如本文所述的具有游离伯氨基基团的DPP-4抑制剂衍生物，所述衍生物通过氨基基团的乙酰化得到(例如得到基团-NHC(O)CH3)，或通过氨基基团的氨基甲酰化得到(例如得到基团-NHC(O)NH2)，或通过氨基基团的甲酰化得到(例如得到基团-NHC(O)H)，或通过氨基基团的甲基化得到(例如得到基团-NHCH3)。本发明也涵盖了例如包含一种或多种所述衍生物(例如以痕量存在，以及与本文所述分别的DPP-4抑制剂共存)或基本上不含所述衍生物的本文所述的组合物、制剂和剂型。

[0223] 本发明的FDC制剂的剂型：

[0224] 本发明的另一目的在于研发具有合理的片剂尺寸、良好的片剂性质(例如稳定性，硬度，脆碎度，崩解性，含量均一性等)的本发明的FDC制剂，并且在优选的实施方式中，对各单一片剂的原始溶出性质不存在干扰，以便证明生物等效性具有最小的失败风险。

[0225] 剂型的设计不仅对于优化所述片剂尺寸和溶出性质是重要的，而且对于最小化稳定剂的量也是重要的，这是因为缓冲剂溶解造成的pH改变可影响所述DPP-4抑制剂或组合药物的溶出性质。剂型的选择取决于所用活性成分的剂量规格及其物理化学性质和固体特征。

[0226] 常规的方法(即物理分离)可能不能用于稳定本发明具体的DPP-4抑制剂。需要将类似于L-精氨酸的缓冲剂加入所述制剂中以抑制降解，然而其对于最小化L-精氨酸的量而言可能是必要的，这是因为它的碱性会给所述DPP-4抑制剂或组合药物的溶出性质或稳定性带来负面的影响。

[0227] 因此，已经发现本发明的FDC制剂的合适剂型为薄膜包衣片剂(薄膜包衣用于药物负载，例如尤其是在含所述组合药物的片芯上通过薄膜包衣负载DPP-4抑制剂药物)、单层片剂、双层片剂、三层片剂和压制包衣片剂(例如具有DPP-4抑制剂片芯的片中片或牛眼片剂)，所述剂型是在考虑所需药物性质和所用DPP-4抑制剂和组合药物的特性的情况下实现本发明的目的的优异手段。

[0228] 已经发现所述剂型适用于所述FDC制剂，其保持了各单一片剂的原始溶出性质，或调节了所需的浓度分布，例如包括延长释放的特性和合理的片剂尺寸。

[0229] 本发明典型的单层片剂包含DPP-4抑制剂、盐酸二甲双胍、L-精氨酸、一种或多种填充剂(例如玉米淀粉)、一种或多种粘合剂(例如共聚维酮)、一种或多种助流剂(例如无水胶体二氧化硅)和一种或多种润滑剂(例如硬脂酸镁)。

[0230] 在本发明优选的实施方式中，本发明涉及口服固体药物组合物，优选片剂，尤其是单层片剂，其包含以下或由以下组成：

[0231] 1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(也已知为BI 1356，例如以2.5mg的量)，

[0232] 二甲双胍(尤其是盐酸二甲双胍，例如以500mg、850mg或1000mg的量)，

[0233] L-精氨酸，

[0234] 以及一种或多种药用赋形剂，尤其是一种或多种填充剂(例如玉米淀粉)、一种或多种粘合剂(例如共聚维酮)、一种或多种助流剂(例如无水胶体二氧化硅)和/或一种或多种润滑剂(例如硬脂酸镁)，

[0235] 以及任选地薄膜包衣，所述薄膜包衣例如包含一种或多种薄膜包衣剂(例如羟丙基甲基纤维素)、一种或多种增塑剂(例如丙二醇)、一种或多种色素(例如二氧化钛、氧化铁红和/或氧化铁黄)和/或一种或多种助流剂(例如滑石)。

[0236] 本发明制备片剂的方法包括将一种或多种颗粒形式的最终混合物压片(例如压制)。根据本发明的(最终)混合物的颗粒可通过本领域技术人员公知的方法(例如高剪切湿法制粒或流化床制粒)制备。用于本发明颗粒制备的根据本发明的颗粒以及制粒方法的细节(包括其分别的步骤)通过下列实施例例示。

[0237] 制备包含单层组合物颗粒的例示性制粒方法包括：

[0238] i.)在环境温度将L-精氨酸、粘合剂(例如共聚维酮)和任选地所述DPP-4抑制剂(例如BI 1356)混合(例如溶解或分散)于溶剂或溶剂混合物(例如纯净水)中，制备制粒液体；

[0239] ii.)在合适的混合机(例如流化床制粒机)中将盐酸二甲双胍、填充剂(例如玉米淀粉)和任选地所述DPP-4抑制剂(例如BI 1356)混合，制备预混合物；

[0240] 其中所述DPP-4抑制剂(例如BI 1356)既可包含在i.)中得到的制粒液体中，也可包含在ii.)中得到的预混合物中，优选地，BI 1356分散于制粒液体中并且不存在于所述预混合物中；

[0241] iii.)将所述制粒液体喷洒在所述预混合物中，并例如在流化床制粒机中、优选在干燥条件下将所述混合物制粒；

[0242] iv.)例如在约70℃的进气口空气温度干燥所述颗粒，直至达到所需1-2％范围内的干燥失重值；

[0243] v.)例如通过筛孔尺寸为0.5至1.0mm的筛，将所述干燥的颗粒去结块；

[0244] vi.)在合适的混合器中将所述过筛的颗粒和优选过筛的助流剂(例如无水胶体二氧化硅)混合；

[0245] vii.)例如在自由下落式混合器中，向所述颗粒中加入优选过筛的润滑剂(例如硬脂酸镁)，进行最终混合。

[0246] 优选地，根据本发明的单层片剂包含含有任一下列量(1)、(2)或(3)的活性成分和L-精氨酸的混合物，或从所述混合物可得：

[0247] (1)2.5mg的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤游离碱，500mg的盐酸二甲双胍和12.5mg的L-精氨酸；

[0248] (2)2.5mg的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤游离碱，850mg的盐酸二甲双胍和21.2mg的L-精氨酸；

[0249] (3)2.5mg的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤游离碱，1000mg的盐酸二甲双胍和25mg的L-精氨酸。

[0250] 本发明典型的双层片剂包含：

[0251] DPP-4抑制剂部分，其包含DPP-4抑制剂、L-精氨酸、一种或多种填充剂(例如D-甘露醇、预胶化淀粉和玉米淀粉)、一种或多种粘合剂(例如共聚维酮)和一种或多种润滑剂(例如硬脂酸镁)，

[0252] 和

[0253] 盐酸二甲双胍部分，其包含盐酸二甲双胍、一种或多种填充剂(例如玉米淀粉)、一种或多种粘合剂(例如共聚维酮)、一种或多种助流剂(例如无水胶体二氧化硅)和一种或多种润滑剂(例如硬脂酸镁)。

[0254] 优选地，根据本发明的双层片剂包含含有任一下列量(1)、(2)或(3)的活性成分和L-精氨酸的混合物，或从所述混合物可得：

[0255] (1)2.5mg的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤游离碱，500mg的盐酸二甲双胍和2.5mg的L-精氨酸；

[0256] (2)2.5mg的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤游离碱，850mg的盐酸二甲双胍和2.5mg的L-精氨酸；

[0257] (3)2.5mg的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤游离碱，1000mg的盐酸二甲双胍和2.5mg的L-精氨酸。

[0258] 本发明典型的压制包衣片剂(片中片或牛眼片剂)包含：

[0259] DPP-4抑制剂片芯部分，其包含DPP-4抑制剂、L-精氨酸、一种或多种填充剂(例如D-甘露醇、预胶化淀粉和玉米淀粉)、一种或多种粘合剂(例如共聚维酮)和一种或多种润滑剂(例如硬脂酸镁)，

[0260] 和

[0261] 盐酸二甲双胍部分，其包含盐酸二甲双胍、一种或多种填充剂(例如玉米淀粉)、一种或多种粘合剂(例如共聚维酮)、一种或多种助流剂(例如无水胶体二氧化硅)和一种或多种润滑剂(例如硬脂酸镁)。

[0262] 优选地，根据本发明的压制包衣片剂(片中片或牛眼片剂)包含含有任一下列量(1)、(2)或(3)的活性成分和L-精氨酸的混合物，或从所述混合物可得：

[0263] (1)2.5mg的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤游离碱，500mg的盐酸二甲双胍和1.0mg的L-精氨酸；

[0264] (2)2.5mg的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤游离碱，850mg的盐酸二甲双胍和1.0mg的L-精氨酸；

[0265] (3)2.5mg的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤游离碱，1000mg的盐酸二甲双胍和1.0mg的L-精氨酸。

[0266] 本发明典型的薄膜包衣片剂(DPP-4抑制剂包衣在盐酸二甲双胍片剂上，即通过药物负载的薄膜包衣形成药物层)包含：

[0267] 盐酸二甲双胍片芯部分，其包含盐酸二甲双胍、一种或多种填充剂(例如玉米淀粉)、一种或多种粘合剂(例如共聚维酮)、一种或多种助流剂(例如无水胶体二氧化硅)和一种或多种润滑剂(例如硬脂酸镁)，

[0268] 其中所述片芯部分用薄膜包衣进行密封包衣，所述薄膜包衣包含一种或多种薄膜包衣剂(例如羟丙基甲基纤维素)、一种或多种增塑剂(例如丙二醇)、一种或多种色素(例如二氧化钛、氧化铁红和/或氧化铁黄)和一种或多种助流剂(例如滑石)；

[0269] 和

[0270] DPP-4抑制剂层，其包含DPP-4抑制剂、L-精氨酸、一种或多种薄膜包衣剂(例如羟丙基甲基纤维素)和一种或多种增塑剂(例如丙二醇)。

[0271] 优选地，根据本发明的薄膜包衣片剂(DPP-4抑制剂药物负载)包含含有任一下列量(1)、(2)或(3)的活性成分和L-精氨酸的混合物，或从所述混合物可得：

[0272] (1)2.5mg的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤游离碱，500mg的盐酸二甲双胍和2.5mg的L-精氨酸；

[0273] (2)2.5mg的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤游离碱，850mg的盐酸二甲双胍和2.5mg的L-精氨酸；

[0274] (3)2.5mg的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤游离碱，1000mg的盐酸二甲双胍和2.5mg的L-精氨酸。

[0275] 优选地，上述这些片剂(单层、双层、压制包衣和药物包衣片剂)还经最终薄膜包衣进行包衣，所述薄膜包衣包含薄膜包衣剂(例如羟丙基甲基纤维素)、增塑剂(例如丙二醇)、色素(例如二氧化钛，氧化铁红和/或氧化铁黄)和助流剂(例如滑石)。通常这种额外的薄膜包衣可占所述组合物总质量的1-4％、优选1-2％。

[0276] 根据原料药的性质和所需药物性质的要求，可将本发明的下列剂型应用于1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤游离碱(BI 1356)和盐酸二甲双胍的FDC制剂中：

[0277] a)单层片剂

[0278] 具有L-精氨酸的单层片剂显示了令人满意的稳定性结果，良好的溶出性质和良好的含量均一性(CU)。单层片剂可使用常规技术(包括流化床制粒所述DPP-4抑制剂和盐酸二甲双胍，例如包括向流化床制粒机中加入所述DPP-4抑制剂的粉末或混悬于所述制粒液体中的水性混悬液)制备。

[0279] b)双层片剂

[0280] 具有L-精氨酸的双层片剂显示了有前景的稳定性结果、良好的溶出性质和良好的CU。双层片剂可使用常规双层压片技术制备(例如旋转式双层压片机)制备。

[0281] c)压制包衣片剂

[0282] 压制包衣片剂(片中片和早期的压制包衣的牛眼片剂)显示有前景的稳定性和良好的CU和溶出度。压制包衣片剂可使用常规压制包衣技术制备，例如用Kilian压片机压片，获得片中片，或用其它常规压制包衣机，获得牛眼片剂。这一方法的优势是，容易使所述制剂中L-精氨酸的量最小化，并且控制所述DPP-4抑制剂部分的含量测定和CU(很小量的药物负载；当盐酸二甲双胍的剂量规格为500、850和1000mg/片时，其为2.5mg/片)。另一优势在于可灵活地设计DPP-4抑制剂部分和盐酸二甲双胍部分以使所述片剂尺寸最小化。一种称为“牛眼片剂”的修饰的压制包衣片剂可广泛地用于双层片剂以及其它FDC。牛眼片剂可在一步压制包衣中制备，不需要形成单独的片芯(如双层压片)。

[0283] 应指出，在本发明范围内，本领域技术人员清楚本文所用术语“牛眼片剂”的含义。如本领域技术人员所知，这种片剂(也已知为内置片剂或圆点片剂)由外层的包衣和内层的片芯组成，并且其中内层片芯区域并非完全被外层包衣包围，而是相应于内层片芯的区域暴露在外面。

[0284] d)薄膜包衣片剂(通过药物负载的薄膜包衣形成药物层)

[0285] 抑制剂原料药在盐酸二甲双胍片剂上的包衣显示了可接受的溶出度结果和有前景的稳定性数据。需要将L-精氨酸加入薄膜包衣中用于稳定。这一方法的优势在于，即使所述剂型为调节/控释制剂，该方法也可能将DPP-4抑制剂部分原样地整合入组合药物部分中。在薄膜包衣方法中，需要经过分析确定包衣终点。

[0286] 如本文所述的通过薄膜包衣使所述DPP-4抑制剂形成药物层的方法(包括以下步骤：密封包衣、药物负载和任选的外包衣(over-coating))，可应用于任何种类的可包含活性成分(例如本文所述的组合药物)的片芯或片剂，例如二甲双胍片芯或片剂，例如立即释放二甲双胍片剂、缓释二甲双胍片剂、延长释放二甲双胍片剂、调节释放二甲双胍片剂、控释二甲双胍片剂或延迟释放二甲双胍片剂。因此，本发明还涉及包含薄膜包衣层的片剂，所述薄膜包衣层包含所述DPP-4抑制剂、薄膜形成剂(例如羟丙基甲基纤维素)、增塑剂(例如丙二醇)和L-精氨酸，或者，其可通过如本文所述的薄膜包衣使所述DPP-4抑制剂形成药物层的方法得到。本发明还涉及FDC片剂，其包含立即释放或延长释放二甲双胍片芯、密封包衣、薄膜包衣层(包含所述DPP-4抑制剂)和任选地外包衣，各自例如如本文所述者；以及涉及通过包括以下步骤的方法制备的FDC片剂：二甲双胍片芯上的密封包衣，通过薄膜包衣使DPP-4抑制剂形成药物层和任选的外包衣，各自例如本文所述的步骤。

[0287] 本发明的药物立即释放剂型优选具有以下溶出性质：在45分钟后，对于各活性成分，至少75重量％、更优选至少90重量％的各个活性成分溶出。在一个具体的实施例中，在30分钟后，特别是对于根据本发明的单层片剂(包括片芯和薄膜包衣片剂)的各活性成分，至少70-75重量％(优选至少80重量％)的各个活性成分溶出。在另一实施方式中，在15分钟后，特别是对于根据本发明的单层片剂(包括片芯和薄膜包衣片剂)的各活性成分，至少55-
60重量％的各个活性成分溶出。可在标准溶出测试中测定溶出性质，例如根据标准药典(例如使用桨法，搅动速度为50rpm，在37℃的温度使用0.1M盐酸作为溶出介质，并用HPLC(BI 
1356)和UV(二甲双胍)分析样品)。

[0288] 在根据本发明的药物组合物和药用剂型中，BI 1356(例如其晶型)的粒径分布(以体积计)优选使至少90％的活性药物成份的粒径小于200μm，即X90＜200μm，更优选X90≤150μm。粒径分布更优选使得X90≤100μm，更优选X90≤75μm。此外，粒径分布优选使得X90＞
0.1μm，更优选X90≥1μm，最优选X90≥5μm。因此，优选的粒径分布使得0.1μm＜X90＜200μm，尤其是0.1μm＜X90≤150μm，更优选1μm≤X90≤150μm，更优选5μm≤X90≤100μm。BI 1356粒径分布的优选的实施例使X90≤50μm或10μm≤X90≤50μm。已经发现，具有前述粒径分布的含BI 1356的药物组合物显示了所需的性质(例如对于溶出度、含量均一性、产量等)。所述粒径性质通过激光衍射方法测定，特别是低角度激光散射，即Fraunhofer衍射。或者，粒径性质通过显微镜检测法(例如电子显微镜检测法或扫描电子显微镜检测法)测定。通过不同技术测定粒径分布的结果可彼此相关。

[0289] 本发明的范围并不限于本文所述的具体实施方式。除本文所述的那些以外，本领域技术人员由本发明公开内容应可明了本发明的各种修改。这些修改意欲包括于随附的权利要求的范围内。

[0290] 本文所引用的所有专利申请的全文均在此引入作为参考。

[0291] 由以下实施例可明了本发明其它实施方式、特征及优点。以下实施例用于以实施例方式例示性地说明本发明的原理，而非对其加以限制。实施例

[0292] 1.单层片剂

[0293] 本发明DPP-4抑制剂(BI 1356)+盐酸二甲双胍FDC(薄膜包衣片剂)的单层片剂的组成见于表1。

[0294] 表1：BI 1356+盐酸二甲双胍FDC单层片剂的组成

[0295]

[0296] **在加工中被除去，未出现于最终产品中

[0297] 制备操作(单层片剂)：

[0298] 本发明的DPP-4抑制剂(例如BI 1356)+盐酸二甲双胍FDC单层片剂通过流化床制粒方法和用旋转压片机的常规压片方法制备。任选地，在与DPP-4抑制剂活性成分混合之前，可通过在流化床制粒机的室中加热对盐酸二甲双胍和玉米淀粉进行预处理，除去过量的HCl和/或杂质产物。在任选地对盐酸二甲双胍和玉米淀粉预处理之后，将所述DPP-4抑制剂或者以粉末形式加入并预混合然后通过喷洒“制粒液体”(由共聚维酮(Kollidon VA64)、L-精氨酸和纯净水组成)进行流化床制粒，或者直接分散于“制粒液体”中。流化床制粒结束后，用合适的筛将所述颗粒过筛。将所述过筛的颗粒与无水胶体二氧化硅(Aerosil 200)和作为润滑剂的硬脂酸镁混合。使用常规的旋转压片机将所述最终混合物压制成片剂。

[0299] 所述片芯可经水性薄膜包衣混悬液进行薄膜包衣，所述混悬液含羟丙基甲基纤维素作为薄膜形成剂、丙二醇作为增塑剂、滑石作为助流剂和氧化铁黄和/或氧化铁红和二氧化钛作为色素。

[0300] 所述单层片剂优选的制备方法的更具体的描述如下：

[0301] a)使用筛孔尺寸为0.5至1mm的筛将酸二甲双胍和玉米淀粉过筛，然后分散。

[0302] b)在环境温度用螺旋式混合机分别将L-精氨酸、BI 1356和最终将共聚维酮溶解分散于纯净水中，制备所述“制粒液体”。

[0303] c)将盐酸二甲双胍和玉米淀粉吸入合适的流化床制粒机的室中，并预加热至大约36℃的产品目标温度。

[0304] d)达到产品目标温度后，立即在干燥条件下将所述“制粒液体”喷洒至所述混合物中用于流化床制粒，以避免在制粒过程中发生结块。

[0305] e)喷洒结束时，在大约70℃的进气口空气温度干燥所得颗粒直至达到所需LOD值(即1-2％)。

[0306] f)使用筛孔尺寸为0.5至1.0mm的筛将所述颗粒过筛。

[0307] g)用合适的混合器将所述过筛的颗粒和无水胶体二氧化硅(Aerosil 200)混合。Aerosil 200在使用前应与一小部分所述过筛的颗粒一起使用0.8mm筛预过筛。

[0308] h)将硬脂酸镁通过0.8mm筛，并将其加入所述颗粒中。接着在自由下落混合器中通过最终混合而制备所述“最终混合物”。

[0309] i)用旋转压片机将所述“最终混合物”压制成片剂。

[0310] j)用高剪切均匀混合器将二氧化钛，丙二醇和氧化铁(黄、红或黄和红)分散于纯净水中。然后加入羟丙基甲基纤维素和滑石，并用均匀混合器和螺旋式混合机在环境温度将其分散，制备所述“包衣混悬液”。

[0311] k)使用所述“包衣混悬液”将所述片芯包衣至目标增重，制备所述“薄膜包衣片剂”。所述“包衣混悬液”应在使用前再次搅拌，并在包衣(喷洒)工艺之中保持缓慢搅拌。

[0312] 所述单层片剂优选的制备方法的更具体的描述如下：

[0313] a)在称重前使用筛孔尺寸为0.5至1mm的筛将盐酸二甲双胍过筛。

[0314] b)在环境温度用螺旋式混合机将L-精氨酸和共聚维酮溶解于纯净水中，制备所述“制粒液体”。

[0315] c)在流化床制粒机的室中在70-80℃将盐酸二甲双胍和玉米淀粉加热15分钟以上，直至产品温度达到60℃。

[0316] d)将BI 1356加至所述容器中，然后在流化床制粒机中与盐酸二甲双胍和玉米淀粉混合。

[0317] e)在干燥条件下将所述“制粒液体”喷洒至所述混合物中用于流化床制粒，以避免在制粒过程中发生结块。

[0318] f)喷洒结束时，在LOD高于2％的情况下，在70-80℃干燥所得颗粒直至所需LOD值(即1-2％)。

[0319] g)使用筛孔尺寸为0.5至1.0mm的筛将所述颗粒过筛。

[0320] h)用合适的混合器将所述过筛的颗粒和无水胶体二氧化硅(Aerosil 200)混合。Aerosil 200在使用前应使用0.5mm的筛过筛。

[0321] i)将硬脂酸镁通过0.5mm筛，并将其加至所述颗粒中。接着在所述混合器中通过最终混合而制备所述“最终混合物”。

[0322] j)用旋转压片机将所述“最终混合物”压制成片剂。

[0323] k)用螺旋式混合器将羟丙基甲基纤维素和丙二醇溶解于纯净水中。用均匀混合器将滑石、二氧化钛和氧化铁(黄、或黄和红)分散于纯净水中。将所述混悬液加入所述羟丙基甲基纤维素溶液中，然后在环境温度用螺旋式混合机混合，制备所述“包衣混悬液”。

[0324] l)使用所述“包衣混悬液”将所述片芯包衣至目标增重，制备所述“薄膜包衣片剂”。所述“包衣混悬液”应在使用前再次搅拌，并在包衣(喷洒)工艺中保持缓慢搅拌。

[0325] 2.双层片剂

[0326] 本发明DPP-4抑制剂(BI 1356)+盐酸二甲双胍FDC(薄膜包衣片剂)的双层片剂的组成见于表2。

[0327] 表2：BI 1356+盐酸二甲双胍FDC双层片剂的组成

[0328]

[0329] 制备操作(双层片剂)：

[0330] 本发明的DPP-4抑制剂(例如BI 1356)+盐酸二甲双胍FDC双层片剂通过以下方法制备：高剪切湿法制粒方法(用于DPP-4抑制剂-颗粒)，流化床制粒方法(用于盐酸二甲双胍-颗粒)，以及使用多层旋转压片机进行的双层压片方法。

[0331] DPP-4抑制剂-颗粒：通过使用高剪切制粒机将DPP-4抑制剂活性成分与稀释剂D-甘露醇和预胶化淀粉预混合。用制粒液体将所述混合物润湿，所述制粒液体含纯净水和共聚维酮作为粘合剂。进一步混合后干燥并过筛，将所述干燥的颗粒与作为润滑剂的硬脂酸镁混合。

[0332] 所述BI 1356-颗粒的制备方法的更具体的描述如下：

[0333] a.在环境温度将共聚维酮和L-精氨酸溶解于纯净水中，制备所述制粒液体。

[0334] b.在合适的混合器中混合BI 1356、甘露醇和预胶化淀粉，制备所述预混合物。

[0335] c.用所述制粒液体润湿所述预混合物并随后制粒。

[0336] d.通过合适的筛将所述润湿的颗粒过筛。

[0337] e.在合适的干燥器中在约50℃(最高60℃)干燥所述颗粒，直至达到所需干燥失重值。

[0338] f.使用筛孔尺寸为1.0mm的筛将所述干燥的颗粒过筛。

[0339] g.将硬脂酸镁通过1.0mm筛并加至所述颗粒中。接着在合适的混合器中通过最终混合而制备所述“最终混合物A”。

[0340] 盐酸二甲双胍-颗粒：通过在流化床制粒机的室中加热盐酸二甲双胍和玉米淀粉对其进行预处理，除去过量的HCl和/或杂质产物。在盐酸二甲双胍和玉米淀粉的预处理之后，通过喷洒“制粒液体”进行流化床制粒，所述制粒液体由共聚维酮(Kollidon VA64)和纯净水组成。流化床制粒完成后，使用合适的筛将所述颗粒过筛。将所述过筛的颗粒与无水胶体二氧化硅(Aerosil 200)和作为润滑剂的硬脂酸镁混合。

[0341] 所述盐酸二甲双胍-颗粒的制备方法的更具体的描述如下：

[0342] a)在称重前使用筛孔尺寸为0.5至1mm的筛将盐酸二甲双胍过筛。

[0343] b)在环境温度用螺旋式混合机将共聚维酮溶解于纯净水中，以制备所述“制粒液体”。

[0344] c)在流化床制粒机的室中在70-80℃将盐酸二甲双胍和玉米淀粉加热15分钟以上，直至产品温度达到60℃。

[0345] d)在干燥条件下将所述“制粒液体”喷洒至所述混合物中用于流化床制粒，以避免在制粒过程中发生结块。

[0346] e)喷洒结束时，在LOD高于2％的情况下，在70-80℃干燥所得颗粒直至所需LOD值(即1-2％)。

[0347] f)使用筛孔尺寸为0.5至1.0mm的筛将所述颗粒过筛。

[0348] g)用合适的混合器将所述过筛的颗粒和无水胶体二氧化硅(Aerosil 200)混合。Aerosil 200在使用前应使用0.5mm的筛过筛。

[0349] h)将硬脂酸镁通过0.5mm筛，并将其加入所述颗粒中。接着在所述混合器中通过最终混合而制备所述“最终混合物B”。

[0350] 使用多层旋转压片机将所述“最终混合物A”和“最终混合物B”压制成双层片剂。所述片芯可使用水性薄膜包衣混悬液进行薄膜包衣，所述混悬液含羟丙基甲基纤维素作为薄膜形成剂、丙二醇作为增塑剂、滑石作为助流剂，以及氧化铁黄和/或氧化铁红和二氧化钛作为色素。

[0351] 所述薄膜包衣的制备方法的更具体的描述如下：

[0352] a)用螺旋式混合器将羟丙基甲基纤维素和丙二醇溶解于纯净水中。用均匀混合器将滑石、二氧化钛和氧化铁(黄、红或黄和红)分散于纯净水中。将所述混悬液加入所述羟丙基甲基纤维素溶液中，然后在环境温度用螺旋式混合机混合，制备所述“包衣混悬液”。

[0353] b)使用所述“包衣混悬液”将所述片芯包衣至目标增重，制备所述“薄膜包衣片剂”。所述“包衣混悬液”应在使用前再次搅拌，并在包衣(喷洒)工艺中保持缓慢搅拌。

[0354] 3.片中片或牛眼片剂

[0355] 本发明DPP-4抑制剂(BI 1356)+盐酸二甲双胍FDC(薄膜包衣片剂)的片中片或牛眼片剂的组成见于表3。

[0356] 表3：BI 1356+盐酸二甲双胍FDC片中片或牛眼片剂的组成

[0357]

[0358] 制备操作(片中片或牛眼片剂)：

[0359] 本发明的DPP-4抑制剂(例如BI 1356)+盐酸二甲双胍FDC片中片或牛眼片剂通过以下方法制备：高剪切湿法制粒方法(用于DPP-4抑制剂-颗粒)，旋转压片方法(用于DPP-4抑制剂片芯)，流化床制粒方法(用于盐酸二甲双胍-颗粒)和使用压制包衣机进行的压制包衣方法。

[0360] DPP-4抑制剂片芯：通过使用高剪切制粒机将DPP-4抑制剂活性成分与稀释剂D-甘露醇和预胶化淀粉预混合。用制粒液体将所述混合物润湿，所述制粒液体含纯净水和共聚维酮作为粘合剂。进一步混合后干燥并过筛，将所述干燥的颗粒与作为润滑剂的硬脂酸镁混合。

[0361] 所述BI 1356片芯的制备方法的更具体的描述如下：

[0362] a.在环境温度将共聚维酮和L-精氨酸溶解于纯净水中，制备所述制粒液体。

[0363] b.在合适的混合器中混合BI 1356、甘露醇和预胶化淀粉，制备所述预混合物。

[0364] c.用所述制粒液体润湿所述预混合物并随后制粒。

[0365] d.通过合适的筛将所述润湿的颗粒过筛。

[0366] e.在合适的干燥器中在约50℃(最高60℃)干燥所述颗粒直至达到所需干燥失重值。

[0367] f.使用筛孔尺寸为1.0mm的筛将所述干燥的颗粒过筛。

[0368] g.将硬脂酸镁通过1.0mm筛并加入所述颗粒中。接着通过在合适的混合器中最终混合而制备所述“最终混合物”。

[0369] h.用旋转压片机将“最终混合物”压制成“BI 1356片芯”。

[0370] 盐酸二甲双胍-颗粒：通过在流化床制粒机的室中加热盐酸二甲双胍和玉米淀粉对其进行预处理，除去过量的HCl和/或杂质产物。在盐酸二甲双胍和玉米淀粉的预处理之后，通过喷洒“制粒液体”进行流化床制粒，所述制粒液体由共聚维酮(Kollidon VA64)和纯净水组成。流化床制粒完成后，使用合适的筛将所述颗粒过筛。将所述过筛的颗粒与无水胶体二氧化硅(Aerosil 200)和作为润滑剂的硬脂酸镁混合。

[0371] 所述盐酸二甲双胍-颗粒的制备方法的更具体的描述如下：

[0372] a)在称重前使用筛孔尺寸为0.5至1mm的筛将盐酸二甲双胍过筛。

[0373] b)在环境温度用螺旋式混合机将共聚维酮溶解于纯净水中，制备所述“制粒液体”。

[0374] c)在流化床制粒机的室中在70-80℃将盐酸二甲双胍和玉米淀粉加热15分钟以上，直至产品温度达到60℃。

[0375] d)在干燥条件下将所述“制粒液体”喷洒至所述混合物中用于流化床制粒，以避免在制粒过程中发生结块。

[0376] e)喷洒结束时，在LOD高于2％的情况下，在70-80℃干燥所得颗粒直至所需LOD值(即1-2％)。

[0377] f)使用筛孔尺寸为0.5至1.0mm的筛将所述颗粒过筛。

[0378] g)用合适的混合器将所述过筛的颗粒和无水胶体二氧化硅(Aerosil 200)混合。Aerosil 200在使用前应使用0.5mm的筛过筛。

[0379] h)将硬脂酸镁通过0.5mm筛，并将其加入所述颗粒中。接着通过在所述混合器中最终混合而制备“盐酸二甲双胍-颗粒”(最终混合物)。

[0380] 使用压制包衣机将所述“DPP-4抑制剂片芯”和“盐酸二甲双胍-颗粒”压制成片中片或牛眼片剂。所述片中片和牛眼片剂的不同之处在于片芯片剂的位置。

[0381] 所述片中片的制备方法的更具体的描述如下：

[0382] a)在模具中填充一半的盐酸二甲双胍-颗粒。

[0383] b)将BI 1356片芯置于盐酸二甲双胍-颗粒的表面。

[0384] c)用另一半的盐酸二甲双胍-颗粒包覆所述片芯，然后将其压制成所述片剂(片中片)。

[0385] 所述牛眼片剂的制备方法的更具体的描述如下：

[0386] a)在模具中填充盐酸二甲双胍-颗粒。

[0387] b)在该模具中将所述BI 1356片芯置于盐酸二甲双胍-颗粒上，然后将其压制成所述片剂(牛眼片剂)。

[0388] 所述片剂可使用水性薄膜包衣混悬液进行薄膜包衣，所述混悬液含羟丙基甲基纤维素作为薄膜形成剂、丙二醇作为增塑剂、滑石作为助流剂，以及氧化铁黄和/或氧化铁红和二氧化钛作为色素。

[0389] 所述薄膜包衣的制备方法的更具体的描述如下：

[0390] a)用螺旋式混合器将羟丙基甲基纤维素和丙二醇溶解于纯净水中。用均匀混合器将滑石、二氧化钛和氧化铁(黄、红或黄和红)分散于纯净水中。将所述混悬液加入所述羟丙基甲基纤维素溶液中，然后在环境温度用螺旋式混合机混合，制备所述“包衣混悬液”。

[0391] b)使用所述“包衣混悬液”将所述片芯包衣至目标增重，制备所述“薄膜包衣片剂”。所述“包衣混悬液”应在使用前再次搅拌，并在包衣(喷洒)方法之中保持缓慢搅拌。

[0392] 4.DPP-4抑制剂：盐酸二甲双胍片剂上的药物层(药物负载的薄膜包衣)

[0393] 通过在盐酸二甲双胍片剂上薄膜包衣进行药物负载而制备的本发明DPP-4抑制剂(BI 1356)+盐酸二甲双胍FDC(薄膜包衣片剂)的组成见于表4。

[0394] 表4：BI 1356+盐酸二甲双胍FDC在盐酸二甲双胍片剂上包衣BI1356的组成

[0395]

[0396] 制备操作(DPP-4抑制剂：通过薄膜包衣在盐酸二甲双胍片剂上形成的药物层)：

[0397] 经药物包衣的DPP-4抑制剂(例如BI 1356)+盐酸二甲双胍FDC通过流化床制粒方法、常规压片方法和薄膜包衣方法制备，含三个步骤：密封包衣、药物负载和外包衣。若稳定性是可接受的，可通过合并药物负载而省去所述外包衣。

[0398] 盐酸二甲双胍片剂：通过在流化床制粒机的室中加热盐酸二甲双胍和玉米淀粉对其进行预处理，除去过量的HCl和/或杂质产物。在盐酸二甲双胍和玉米淀粉的预处理之后，通过喷洒“制粒液体”进行流化床制粒，所述制粒液体由共聚维酮(Kollidon VA64)和纯净水组成。流化床制粒完成后，使用合适的筛将所述颗粒过筛。将所述过筛的颗粒与无水胶体二氧化硅(Aerosil 200)和作为润滑剂的硬脂酸镁混合。用常规旋转压片机将所述最终混合物压制成所述片剂。

[0399] 所述盐酸二甲双胍-颗粒的制备方法的更具体的描述如下：

[0400] a)在称重前使用筛孔尺寸为0.5至1mm的筛将盐酸二甲双胍过筛。

[0401] b)在环境温度用螺旋式混合机将共聚维酮溶解于纯净水中，制备所述“制粒液体”。

[0402] c)在流化床制粒机的室中在70-80℃将盐酸二甲双胍和玉米淀粉加热15分钟以上，直至产品温度达到60℃。

[0403] d)在干燥条件下将所述“制粒液体”喷洒至所述混合物中用于流化床制粒，以避免在制粒过程中发生结块。

[0404] e)喷洒结束时，在LOD高于2％的情况下，在70-80℃干燥所得颗粒直至所需LOD值(即1-2％)。

[0405] f)使用筛孔尺寸为0.5至1.0mm的筛将所述颗粒过筛。

[0406] g)用合适的混合器将所述过筛的颗粒和无水胶体二氧化硅(Aerosil 200)混合。Aerosil 200在使用前应使用0.5mm的筛过筛。

[0407] h)将硬脂酸镁通过0.5mm筛，并将其加入所述颗粒中。接着通过在所述混合器中最终混合而制备“最终混合物”。

[0408] i)用常规旋转压片机将所述“最终混合物”压制成所述片剂。

[0409] 薄膜包衣：所述片剂通过以下步骤进行薄膜包衣：(1)密封包衣：使用水性薄膜包衣混悬液，所述混悬液含羟丙基甲基纤维素作为薄膜形成剂、丙二醇作为增塑剂、滑石作为助流剂，以及氧化铁黄和/或氧化铁红和二氧化钛作为色素，(2)药物负载：使用水性薄膜包衣混悬液，所述混悬液含羟丙基甲基纤维素作为薄膜形成剂、丙二醇作为增塑剂、BI 1356作为原料药和L-精氨酸作为稳定剂，和(3)外包衣：使用水性薄膜包衣混悬液，所述混悬液含羟丙基甲基纤维素作为薄膜形成剂、丙二醇作为增塑剂、滑石作为助流剂，以及氧化铁黄和/或氧化铁红和二氧化钛作为色素，

[0410] 所述用包衣机制备薄膜包衣的方法的更具体的描述如下：

[0411] a)用螺旋式混合器将羟丙基甲基纤维素和丙二醇溶解于纯净水中。用均匀混合器将滑石、二氧化钛和氧化铁(黄、红或黄和红)分散于纯净水中。将所述混悬液加入所述羟丙基甲基纤维素溶液中，然后在环境温度用螺旋式混合机混合，制备所述“包衣混悬液”用于“密封包衣”和“外包衣”。

[0412] b)用螺旋式混合器将羟丙基甲基纤维素、丙二醇和L-精氨酸溶解于纯净水中。将BI 1356(活性药物)加入所述羟丙基甲基纤维素溶液中，然后用螺旋式混合机在环境温度分散，制备所述“药物混悬液”用于“药物负载”。

[0413] c)用所述“包衣混悬液”将所述盐酸二甲双胍片剂包衣至目标增重，形成所述“密封包衣”。所述“包衣混悬液”应在使用前再次搅拌，并在包衣(喷洒)工艺中保持缓慢搅拌。

[0414] d)密封包衣之后，将所述“药物混悬液”施用于所述盐酸二甲双胍片剂的表面，形成所述“药物层”(药物负载)。所述“药物混悬液”应在使用前再次搅拌，并在包衣(喷洒)工艺中保持缓慢搅拌。可通过可用的PAT(流程分析技术，process analysis technology)来确定包衣的终点。

[0415] e)在药物负载之后，将所述“包衣混悬液”施用于负载BI 1356药物的片剂上，形成所述“外包衣”并制备所述“薄膜包衣片剂”。所述“包衣混悬液”应在使用前再次搅拌，并在包衣(喷洒)工艺中保持缓慢搅拌。

[0416] 产品描述：

[0417] BI 1356+盐酸二甲双胍FDC单层片剂(片芯和薄膜包衣片剂)的产品描述分别见于表8和表9。

[0418] 表8：BI 1356+盐酸二甲双胍FDC单层片剂(片芯)的产品描述

[0419]

[0420] 表9：BI 1356+盐酸二甲双胍FDC单层片剂(包衣片)的产品描述

[0421]

[0422] 稳定性数据：

[0423] 含有或不含L-精氨酸的BI 1356+盐酸二甲双胍FDC单层片剂(片芯)的稳定性数据见下表(经2周、1个月和3个月)：

[0424] 2.5+500mg片剂+12.5mg精氨酸：

[0425]

[0426] 2.5+500mg片剂+0mg精氨酸：

[0427]

[0428] 2.5+1000mg片剂+25mg精氨酸：

[0429]

[0430] 2.5+1000mg片剂+0mg精氨酸：

[0431]

[0432] 强效且选择性DPP-4抑制剂BI 1356对尽管接受二甲双胍治疗但血糖控制仍然不足的II型糖尿病患者是安全和有效的

[0433] 在经二甲双胍治疗(MET，每天≥1g)但控制不足的II型糖尿病患者(T2DM；基线HbA1c为7.5％至10.0％)中，检测了强效且选择性二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂BI 1356(1mg、5mg、或10mg qd)的有效性和安全性。在12周的随机、双盲试验中，比较了追加安慰剂(PBO)或开放标记的格列美脲(GLIM；1至3mg qd)的效果。将二甲双胍以外的抗糖尿病药物清除6周(34.7％的患者)。

[0434] 主要终点为基线HbA1c的变化(已根据先前抗糖尿病药物进行调整)。将333名患者(平均基线HbA1c为8.3％；空腹血糖(FPG)为185ml/dL)随机分至BI 1356组、PBO组或开放标记的GLIM组。12周后，BI 1356治疗产生了显著的HbA1c平均降低(经安慰剂校正)(BI 1356，1mg，n＝65，-0.39％；5mg，n＝66，-0.75％；10mg，n＝66，-0.73％)。接受GLIM的患者在第12周显示了更大的HbA1c平均降低(经PBO校正)(n＝64，-0.90％)。经BI 1356治疗12周，FPG自基线降低的程度具有统计学显著性(1mg；-19mg/dL；5mg，-35mg/dL；10mg，-30mg/dL)。因此，证明了HbA1c与FPG的剂量-响应关系，在5mg的BI 1356时达到效应平台。在此剂量下，在第
12周时，在＞80％的患者中达到＞80％的DPP-4抑制达波谷。

[0435] 总计106名患者(43.1％)出现了不良事件(AE)，在所有治疗组中均具有相似的发生率。最常出现的病症为鼻咽炎(7.5％)、腹泻(3.3％)，及恶心(3.0％)。在BI 1356组或PBO组中没有出现与用药相关的低血糖，但在GLIM组中有3名患者出现。10名患者(3.7％)出现严重AE，但认为这些反应与药物无关。

[0436] 在经二甲双胍单独治疗但血糖控制仍然不足的II型糖尿病患者中，将BI 1356加入二甲双胍中，可使HbA1c达到具临床相关性和统计学显著性的降低。使用1mg、5mg及10mg的BI 1356与二甲双胍的组合治疗具有良好耐受性且不出现低血糖。AE发生率与BI 1356及PBO相当。

[0437] 利拉列汀在经二甲双胍单一疗法但控制不足的II型糖尿病中的有效性和安全性[0438] 在血糖控制不足(对于仅经二甲双胍预先治疗的患者7≤HbA1c≤10.0％，或对于经其它口服抗高血糖药物预先治疗的患者6.5≤HbA1c≤9.0％)的II型糖尿病(T2DM)高血糖患者中，用为期24周的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的平行组研究检验了利拉列汀(LI)(作为二甲双胍(MET)的追加疗法给药)的有效性和安全性。对于进入筛选阶段的受试者，将先前的除MET(≥1500mg/天)以外的抗糖尿病药物停药6周(包括在最后2周内给药安慰剂(PBO)的期间)，然后随机分为LI(n＝524)组或PBO(n＝177)组。平均基线的特征和人口统计数据(HbA1c，8.1％；空腹血糖[FPG]，168.8mg/dL；年龄，56.5岁；BMI，29.9kg/m2)在各组之间相似。主要终点为治疗24周后基线HbA1c的变化(经协变量分析(ANCOVA)评价，根据基线HbA1c和先前抗糖尿病药物进行调整)。治疗24周后，LI+MET组和PBO+MET组之间经校正的平均治疗差异为-0.64％(p＜0.0001)，LI+MET组在HbA1c(％)变化上更有利。接受LI+MET治疗的基线HbA1c≥7.0％的患者与接受安慰剂+MET治疗的患者相比更倾向于达到HbA1c≤7.0％(两组分别为26.2％和9.2％；优势比为4.4；p＝0.0001)。在第24周，在平均空腹血浆葡萄糖(FPG)从基线降低方面，LI+MET优于PBO+MET(-21.1mg/dL，p＜0.0001)。研究结束时，膳食耐量试验中的2小时餐后葡萄糖(PPG)分析显示，LI+MET治疗组从基线的平均降低(-
67.1mg/dL)显著高于PBO+MET组(p＜0.0001)。报道了至少一种不良事件(AE)的患者比例在LI+MET和PBO+MET两组中相当(分别为52.8％和55.4％)。低血糖症较少，出现在5名PBO+MET患者(2.8％)和3名LI+MET患者(0.6％)中，其发作的强度均较轻。至24周，两个治疗组之间体重从基线的变化相当(-0.5kgPBO+MET；-0.4kg LI+MET)。

[0439] 总之，在二甲双胍控制不足的T2DM患者中，作为追加疗法的利拉列汀(5mg，qd)耐受性好，并且在血糖控制方面产生了显著的和有临床意义的改善(降低HbA1c、FPG和2小时PPG，而不增加体重)。在T2DM和血糖控制不足的患者中，用作二甲双胍追加疗法的利拉列汀耐受良好，其不良事件发生率与安慰剂相当。

[0440] 利拉列汀在经二甲双胍单一疗法但控制不足的亚洲II型糖尿病患者中改善血糖控制

[0441] 在血糖控制不足的T2DM患者中，用为期24周的安慰剂(PBO)对照的多中心研究检验了所述DPP-4抑制剂利拉列汀(LI)(5mg，qd)作为二甲双胍(MET)的追加疗法的有效性和安全性。对于所有患者(若预先用MET治疗则7.0≤HbA1c≤10.0％，或若用其它口服抗高血糖药物(OAD)治疗则6.5≤HbA1c≤9.0％)，将MET(≥1500mg/天)以外的OAD停用6周(包括在最后2周内给药安慰剂(PBO)的期间)，然后随机分为LI+MET组(n＝524；其中亚洲人n＝111)或PBO+MET组(n＝177；其中亚洲人n＝32)。在第24周，在亚洲患者中经PBO校正的平均治疗的HbA1c差异为-0.86％(p＜0.0001)，LI+MET更有利。在第24周，对于用LI+MET治疗的全分析集(full analysis set，FAS)患者，空腹血糖从基线的校正平均变化差异为-21mg/dL(P＜0.0001)。膳食耐量试验中的2小时餐后葡萄糖(PPG)分析显示，在第24周，LI+MET FAS患者从基线下降了-67mg/dL(P＜0.0001)。报道了至少一种不良事件(AE)的患者比例在LI+MET和PBO+MET两组(治疗集)中相当(分别为52.8％和55.4％)。低血糖症较少(0.6％的LI患者；2.8％的PBO患者)。对于用MET控制不足的T2DM患者，用作追加疗法的利拉列汀使HbA1c、FPG和2hPPG出现了显著的和有临床意义的下降，而不增加体重。在亚洲患者亚组中，利拉列汀显著地改善了血糖控制。

[0442] 利拉列汀在经二甲双胍和磺酰脲二重组合疗法但控制不足的亚洲II型糖尿病患者中改善血糖控制

[0443] 在经二甲双胍(MET)以及磺酰脲(SU)组合治疗但血糖控制仍然不足(7.0≤HbA1c≤10.0％)的T2DM患者中，用为期24周的安慰剂(PBO)对照的多中心研究检验了所述口服DPP-4抑制剂利拉列汀(LI)(5mg，qd)的有效性和安全性。所有患者先服用PBO 2周，然后随机分为LI+MET+SU组(n＝793；其中亚洲人n＝397)或PBO+MET+SU组(n＝265；其中亚洲人n＝141)。中国患者(193人，18％)和韩国患者(174人，16％)构成了最大数量的征集的亚洲人种患者。在第24周，在亚洲患者中经PBO校正的平均治疗的HbA1c差异为-0.71％(P＜0.0001)，LI+MET+SU组更有利。在第24周，对于全分析集(FAS)，LI和PBO空腹血糖从基线的校正平均变化差异为-13mg/dL(P＜0.0001)。在FAS患者中，相比于PBO患者，LI增加了β细胞功能(HOMA-％B)和胰岛素抵抗(HOMA-IR)的测量值(P＜0.05)。对于报道的严重不良事件(AE)，LI+MET+SU组(2.4％)和PBO+MET+SU组(1.5％)患者(治疗集)均较低。在体重方面未观察到显著的改变(FAS)。追加于MET和SU组合疗法的利拉列汀具有有利的安全性和耐受性性质，并且不影响体重。这一组合显著地在T2DM患者，包括亚洲患者中改善了血糖控制。当利拉列汀用作现有磺酰脲疗法的追加疗法时，应当认为其具有较低的低血糖症的风险。在经二甲双胍以及磺酰脲药物治疗但血糖仍控制不足的患者中，利拉列汀提供了先于胰岛素疗法的其它选择。