可用作DPP-1抑制剂的炔基衍生物

摘要

本发明涉及新型炔基衍生物、包含它们的药物组合物及其在治疗由DPP-1调节的疾病和病症方面的用途。

权利要求

1. 一种式(I)化合物或其可药用盐：

(I)

其中

1

R 选自氢、C3-8环烷基、苯基、苄氧基-和哌啶基-氧基-；

为选自以下的环状结构：苯基、萘基、芴基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基和2,3-二氢-苯并[1,4]二氧芑基；

其中所述 环状结构任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、卤化C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤化C1-4烷氧基、(C1-4烷氧基)-(C1-4烷基)-、(C1-4烷基)-SO2-和(C1-4烷基)-C(O)–NH-；

n为选自0和1的整数；

2 A B

R 选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、羟基取代的C1-4烷基、NRR-(C1-2烷基)-、环丙A B基-甲基-、苄基-和杂芳基-(CH2)1-2；其中R 和R 各自独立地选自氢或C1-4烷基，以及其中杂芳基-(CH2)1-2中的杂芳基选自吡啶基、吡唑基、咪唑基和噻吩基；

2

前提条件是R 不是叔丁基。

2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中1

R 选自氢、C5-6环烷基、苯基、苄基-氧基-和哌啶基-氧基-；

为选自以下的环状结构：苯基、萘基、芴基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基和2,3-二氢-苯并[1,4]二氧芑基；

其中所述 环状结构任选地被独立地选自以下的一至四个取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、氟化C1-4烷基、C1-4烷氧基、(C1-4烷氧基)-(C1-4烷基)-、(C1-4烷基)-SO2-和(C1-4烷基)-C(O)–NH-；

n为选自0和1的整数；

2 A B

R 选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、羟基取代的C1-4烷基、NRR-(C1-2烷基)-、环丙基-甲基-、苄基-和杂芳基-(CH2)1-2-；其中所述杂芳基选自吡啶基、吡唑基、咪唑基和噻A B吩基；并且其中R 和R 各自独立地选自氢或C1-2烷基；

2

前提条件是R 不是叔丁基。

3. 根据权利要求2所述的化合物或其可药用盐，其中1

R 选自氢、C5-6环烷基、苯基、苄基-氧基、哌啶-4-基-氧基和哌啶-3-基-氧基；其1

中所述R 基团结合在所述 环的2-、3-或4-位；

为选自以下的环状结构：苯基、萘基、9H-芴基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基和2,3,-二氢-苯并[1,4]二氧芑基；

其中所述苯基或萘基任选地被独立地选自以下的一至四个取代基取代：羟基、卤素、C1-4烷基、C1-2烷氧基、三氟甲基、(C1-2烷氧基)-(C1-2-烷基)-、C1-2烷基-SO2-和C1-2烷基-C(O)-NH-；

n为选自0和1的整数；

2

R 选自C1-4烷基、羟基取代的C1-2烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、NH2-(C1-2烷基)-、环丙基-甲基-、苄基-、吡唑-1-基-甲基-、咪唑-4-基-甲基-、吡啶-2-基-甲基-、吡啶-3-基-甲基-和噻吩-2-基-甲基-；

2

前提条件是R 不是叔丁基。

4. 根据权利要求3所述的化合物或其可药用盐，其中1

R 选自氢、2-(环己基)、2-(苯基)、3-(苯基)、4-(苄基-氧基)、3-(哌啶-4-基-氧基)、3-(哌啶-3R-基-氧基)和3-(哌啶-3S-基-氧基)；

为选自以下的环状结构：苯基、2-羟基-苯基、4-异丙基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、5-甲氧基-苯基、2-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-甲基-磺酰基-苯基、2-甲基-羰基-氨基-苯基、

4-甲基-羰基-氨基-苯基、2,3-二氟-苯基、3,4-二氟-苯基、2,6-二甲基-苯基、

3,5-二甲基-苯基、3,6-二甲基-苯基、3,4-二甲氧基-苯基、3,5-二甲氧基-苯基、

2,4,6-三甲基-苯基、2,3,5,6,-四甲基-苯基、萘-1-基、萘-2-基、2-羟基-萘-1-基、

2-氟-萘-1-基、4-氟-萘-1-基、4-甲基-萘-1-基、2-甲氧基-萘-1-基、2-(甲氧基-甲基)-萘-1-基、9H-芴-2-基、异喹啉-4-基、异喹啉-5-基、苯并呋喃-5-基、苯并噻吩-5-基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基和2,3,-二氢-苯并[1,4]二氧芑-6-基；

n为选自0和1的整数；

2

R 选自乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、羟基-甲基、羟基-乙基、正丁烯-3-基、丙炔-2-基、NH2-(C1-2烷基)-、环丙基-甲基、苄基、吡唑-1-基-甲基-、咪唑-4-基-甲基-、吡啶-2-基-甲基-、吡啶-3-基-甲基-和噻吩-2-基-甲基-。

5. 根据权利要求4所述的化合物或其可药用盐，其中1

R 选自氢、2-(苯基)、3-(苯基)、4-(苄基-氧基)、3-(哌啶-4-基-氧基)、3-(哌啶-3R-基-氧基)和3-(哌啶-3S-基-氧基)；

为选自以下的环状结构：苯基、2-羟基-苯基、4-异丙基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、5-甲氧基-苯基、3-三氟甲基-苯基、2-甲基-羰基-氨基-苯基、

4-甲基-羰基-氨基-苯基、2,3-二氟-苯基、3,4-二氟-苯基、2,6-二甲基-苯基、3,5-二甲基-苯基、2,4,6-三甲基-苯基、萘-1-基、2-氟-萘-1-基、4-氟-萘-1-基、4-甲基-萘-1-基、9H-芴-2-基、异喹啉-5-基、苯并呋喃-5-基、苯并噻吩-5-基和2,3,-二氢-苯并[1,4]二氧芑-6-基；

n为选自0和1的整数；

2

R 选自乙基、正丙基、正丁基、羟基-乙基、正丁烯-3-基、丙炔-2-基、吡唑-1-基-甲基-、咪唑-4-基-甲基-和噻吩-2-基-甲基-；

并且其中所述标星号的立体中心为(S)立体构型。

6. 根据权利要求5所述的化合物或其可药用盐，其中1

R 选自氢、3-(苯基)、4-(苄基-氧基)、3-(哌啶-4-基-氧基)、3-(哌啶-3R-基-氧基)和3-(哌啶-3S-基-氧基)；

为选自以下的环状结构：苯基、4-异丙基-苯基、4-甲氧基-苯基、5-甲氧基-苯基、3,4-二氟-苯基、2,6-二甲基-苯基、3,5-二甲基-苯基、萘-1-基和9H-芴-2-基；

n为选自0和1的整数；

2

R 选自乙基、正丙基、羟基-乙基、正丁烯-3-基、丙炔-2-基、咪唑-4-基-甲基-和噻吩-2-基-甲基-；

并且其中所述标星号的立体中心为(S)构型。

7. 根据权利要求6所述的化合物或其可药用盐，其中1

R 选自氢、3-(苯基)和3-(哌啶-4-基-氧基)；

为选自以下的环状结构：苯基、4-甲氧基-苯基和3,4-二氟-苯基；

n为1；

2

R 选自乙基、丙炔-2-基、咪唑-4-基-甲基-和噻吩-2-基-甲基-；

并且其中所述标星号的立体中心为(S)构型。

8. 根据权利要求1所述的化合物，其中所述标星号的立体中心以对映体过量的(S)立体构型存在。

9. 一种药物组合物，所述药物组合物包含可药用载体和权利要求1所述的化合物。

10. 一种药物组合物，所述药物组合物通过将权利要求1所述的化合物与可药用载体混合来制备。

11. 一种制备药物组合物的方法，所述方法包括将权利要求1所述的化合物与可药用载体混合。

12. 治疗有效量的权利要求1所述的化合物在制备用于治疗由DPP-1介导的疾病的药物中的用途。

13. 根据权利要求12所述的用途，其中所述由DPP-1介导的疾病选自类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、败血病、肠易激综合征、囊性纤维变性和腹主动脉瘤。

14. 治疗有效量的权利要求9所述的组合物在制备用于治疗类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、败血病、肠易激综合征、囊性纤维变性或腹主动脉瘤的药物中的用途。

15.治疗有效量的权利要求1所述的化合物在制备用于治疗选自以下的疾病的药物中的用途：类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、败血病、肠易激综合征、囊性纤维变性和腹主动脉瘤。

16.权利要求1中的化合物在制备在有需要的受试者体内治疗以下疾病的药物中的用途：(a)类风湿性关节炎、(b)哮喘、(c)慢性阻塞性肺疾病、(d)败血病、(e)肠易激综合征、(f)囊性纤维变性或(g)腹主动脉瘤。

说明书

可用作DPP-1抑制剂的炔基衍生物

技术领域

[0001] 本发明涉及新型炔基衍生物、包含它们的药物组合物及其在治疗由DPP-1调节的疾病和病症方面的用途。

背景技术

[0002] 慢性阻塞性肺疾病(COPD)由不可逆性气流受限的进行性发展表征。COPD由慢性阻塞性支气管炎和肺气肿组成，其中慢性阻塞性支气管炎表现为小气道阻塞，而肺气肿表现为气腔扩大、肺实质破坏、肺弹性降低及小气道闭合。在COPD患者的支气管肺泡灌洗(BAL)气道和肺实质中，存在增加数量的中性粒细胞、细胞毒性T淋巴细胞和巨噬细胞。这些炎性细胞的存在与气道阻塞和肺泡壁破坏的严重程度密切相关。研究显示，中性粒细胞弹性蛋白酶、组织蛋白酶G和蛋白酶3可导致实验室动物患上肺气肿并造成粘液分泌过多。颗粒酶A和B是仅在活化细胞毒性T淋巴细胞的颗粒中表达的中性丝氨酸蛋白酶。在COPD中，由于多形核中性粒细胞(PMN)来源蛋白酶、组织蛋白酶和基质金属蛋白酶(MMP)增加，蛋白酶-抗蛋白酶平衡似乎倾向于增强蛋白水解作用。因此，能抑制全部或大多数上述相关蛋白酶的药物预期能有效治疗COPD。

[0003] 二肽基肽酶-1(DPP-1，即组织蛋白酶C)是溶酶体木瓜蛋白酶类半胱氨酸蛋白酶家族的成员，该家族还包括组织蛋白酶B、K、H、L、O和S。DPP-1(分子量200kd)由二硫化物连接的重链和轻链的二聚体组成，重链和轻链均来自单个蛋白前体。DPP-1mRNA在组织例如肺、脾、肾和肝中高度表达，并在炎性细胞例如PMN、细胞毒性T淋巴细胞、肺泡巨噬细胞和肥大细胞中高度表达。DPP-1的生物学功能是从N端去除二肽，从而将非活性酶原转化为活性酶。DPP-1所活化的酶原为PMN来源蛋白酶、颗粒酶A和B、糜酶及类胰蛋白酶。由于这些酶在COPD中起着重要的病理作用，因此用小分子抑制DDP-1应是针对COPD的合理治疗干预方式。DPP-1抑制剂的其他治疗适应症是哮喘、鼻炎和类风湿性关节炎。

[0004] 仍然需要DPP-1抑制剂以用于治疗DPP-1介导的疾病和病症，所述疾病和病症包括但不限于类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、败血病、肠易激综合征、囊性纤维变性和腹主动脉瘤。

发明内容

[0005] 本发明涉及式(I)化合物和其可药用盐：

[0006]

[0007] 其中

[0008] R1选自氢、C3-8环烷基、苯基、苄氧基-和哌啶基-氧基-；

[0009] 为选自以下的环状结构：苯基、萘基、芴基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基和2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑基；其中所述 环状结构任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、卤化C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤化C1-4烷氧基、(C1-4烷氧基)-(C1-4烷基)-、(C1-4烷基)-SO2-和(C1-4烷基)-C(O)-NH-；

[0010] n为选自0和1的整数；2 A B

[0011] R 选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、羟基取代的C1-4烷基、NRR-(C1-2烷基)-、环A B丙基-甲基-、苄基-和杂芳基-(CH2)1-2；其中R 和R 各自独立地选自氢或C1-4烷基；
2

[0012] 前提条件是R 不是叔丁基。

[0013] 本发明还涉及用于制备式(I)化合物的方法。本发明还涉及根据本文所述的方法制备的产物。

[0014] 本发明示出了一种药物组合物，该药物组合物包含药用载体和根据本文所述的方法制备的产物。本发明示出了将根据本文所述的方法制备的产物与药用载体混合而制得的药物组合物。本发明示出了制备药物组合物的方法，该方法包括将根据本文所述的方法制备的产物与药用载体混合。

[0015] 本发明举例说明了在有需要的受试者体内治疗由DPP-1(组织蛋白酶C)介导的疾病(选自类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、败血病、肠易激综合征、囊性纤维变性和腹主动脉瘤)的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的上述任何化合物或药物组合物。

[0016] 本发明的另一个例子是使用本文所述任何化合物制备药剂以在有需要的受试者体内治疗以下疾病：(a)类风湿性关节炎、(b)哮喘、(c)慢性阻塞性肺疾病、(d)败血病、(e)肠易激综合征、(f)囊性纤维变性或(g)腹主动脉瘤。

[0017] 在另一个例子中，本发明涉及用于在有需要的受试者体内治疗选自以下的疾病的方法中的本文所述的一种化合物：类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、败血病、肠易激综合征、囊性纤维变性和腹主动脉瘤。

具体实施方式

[0018] 本发明涉及式(I)化合物的制备方法

[0019]

[0020] 其中R1、R2、n和 如本文所定义。本发明的化合物为DPP-1抑制剂，用于治疗由DPP-1(组织蛋白酶C)介导的障碍、疾病和病症，所述障碍、疾病和病症包括但不限于类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、败血病、肠易激综合征、囊性纤维变性和腹主动脉瘤。

[0021] 在本发明的一个实施例中，R1选自氢、C5-6环烷基、苯基、苄基-氧基-和哌啶基-氧1
基-。在本发明的另一个实施例中，R 选自氢、C5-6环烷基、苯基、苄基-氧基、哌啶-4-基-氧基和哌啶-3-基-氧基。

[0022] 在本发明的另一个实施例中，R1选自氢、2-(环己基)、2-(苯基)、3-(苯基)、4-(苄基-氧基)、3-(哌啶-4-基-氧基)、3-(哌啶-3R-基-氧基)和3-(哌啶-3S-基-氧
1
基)。在本发明的另一个实施例中，R 选自氢、2-(苯基)、3-(苯基)、4-(苄基-氧基)、
3-(哌啶-4-基-氧基)、3-(哌啶-3R-基-氧基)和3-(哌啶-3S-基-氧基)。在本发
1
明的另一个实施例中，R 选自氢、3-(苯基)、4-(苄基-氧基)、3-(哌啶-4-基-氧基)、
1
3-(哌啶-3R-基-氧基)和3-(哌啶-3S-基-氧基)。在本发明的另一个实施例中，R 选自氢、3-(苯基)和3-(哌啶-4-基-氧基)。

[0023] 在本发明的一个实施例中，R1基团结合到 环的2-、3-或4-位。在本发明的1 1
另一个实施例中，R 基团结合到 环的3-或4-位。在本发明的另一个实施例中，R 基团结合到 环的3-位。

[0024] 在本发明的一个实施例中， 为选自以下的环状结构：苯基、萘基、芴基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基和2，3-二氢-苯并[1，4]二氧芑基；其中 环状结构任选地被独立地选自以下的一至四个取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、氟化C1-4烷基、C1-4烷氧基、(C1-4烷氧基)-(C1-4烷基)-、(C1-4烷基)-SO2-和(C1-4烷基)-C(O)-NH-。在本发明的另一个实施例中， 为选自以下的环状结构：苯基、萘基、9H-芴基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基和2，3，-二氢-苯并[1，4]二氧芑基；其中苯基或萘-1-基任选地被独立地选自以下的一至四个取代基取代：羟基、卤素、C1-4烷基、C1-2烷氧基、三氟甲基、(C1-2烷氧基)-(C1-2-烷基)-、C1-2烷基-SO2-和C1-2烷基-C(O)-NH-。

[0025] 在本发明的另一个实施例中， 为选自以下的环状结构：苯基、2-羟基-苯基、4-异丙基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、5-甲氧基-苯基、2-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-甲基-磺酰基-苯基、2-甲基-羰基-氨基-苯基、4-甲基-羰基-氨基-苯基、2，3-二氟-苯基、3，4-二氟-苯基、2，6-二甲基-苯基、3，5-二甲基-苯基、3，6-二甲基-苯基、3，4-二甲氧基-苯基、3，5-二甲氧基-苯基、2，4，6-三甲基-苯基、2，3，5，6，-四甲基-苯基、萘-1-基、萘-2-基、2-羟基-萘-1-基、2-氟-萘-1-基、4-氟-萘-1-基、4-甲基-萘-1-基、
2-甲氧基-萘-1-基、2-(甲氧基-甲基)-萘-1-基、9H-芴-2-基、异喹啉-4-基、异喹啉-5-基、苯并呋喃-5-基、苯并噻吩-5-基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基和2，3，-二氢-苯并[1，4]二氧芑-6-基。在本发明的另一个实施例中， 为选自以下的环状结构：
苯基、2-羟基-苯基、4-异丙基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、5-甲氧基-苯基、3-三氟甲基-苯基、2-甲基-羰基-氨基-苯基、4-甲基-羰基-氨基-苯基、2，3-二氟-苯基、3，4-二氟-苯基、2，6-二甲基-苯基、3，5-二甲基-苯基、2，4，6-三甲基-苯基、萘-1-基、2-氟-萘-1-基、4-氟-萘-1-基、4-甲基-萘-1-基、9H-芴-2-基、异喹啉-5-基、苯并呋喃-5-基、苯并噻吩-5-基和2，3，-二氢-苯并[1，4]二氧芑-6-基。
在本发明的另一个实施例中， 为选自以下的环状结构：苯基、4-异丙基-苯基、4-甲氧基-苯基、5-甲氧基-苯基、3，4-二氟-苯基、2，6-二甲基-苯基、3，5-二甲基-苯基、萘-1-基和9H-芴-2-基。在本发明的另一个实施例中， 为选自以下的环状结构：苯基、4-甲氧基-苯基和3，4-二氟-苯基。

[0026] 在本发明的一个实施例中，n为0。在本发明的另一个实施例中，n为1。

[0027] 在本发明的一个实施例中，式(I)化合物中由“*”符号标出的立体中心以(S)构型存在。在本发明的另一个实施例中，式(I)化合物中由“*”符号标出的立体中心以(R)构型存在。

[0028] 在一个实施例中，本发明涉及式(I)化合物，其中标星号的立体中心以大于或等于约80％的对映体过量的(S)-立体构型存在，更优选地，大于或等于约90％的对映体过量，还更优选地，大于或等于约95％的对映体过量，还更优选地，大于或等于约98％的对映体过量，最优选地，大于或等于约99％的对映体过量。

[0029] 在另一个实施例中，本发明涉及式(I)化合物，其中标星号的立体中心以大于或等于约80％的对映体过量的(R)-立体构型存在，更优选地，大于或等于约90％的对映体过量，还更优选地，大于或等于约95％的对映体过量，还更优选地，大于或等于约98％的对映体过量，最优选地，大于或等于约99％的对映体过量。

[0030] 在本发明的一个实施例中，R2选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、羟基取代的C2-4A B烷基、NRR-(C1-2烷基)-、环丙基-甲基-、苄基-和杂芳基-(C1-4烷基)-；其中杂芳基选A B
自吡啶基、吡唑基、咪唑基和噻吩基；并且其中R 和R 各自独立地选自氢或C1-2烷基；前提
2 2
条件是R 不是叔丁基。在本发明的另一个实施例中，R 选自C1-4烷基、羟基取代的C1-2烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、NH2-(C1-2烷基)-、环丙基-甲基-、苄基-、吡唑-1-基-甲基-、咪唑-4-基-甲基-、吡啶-2-基-甲基-、吡啶-3-基-甲基-和噻吩-2-基-甲基-；前提
2
条件是R 不是叔丁基。

[0031] 在本发明的另一个实施例中，R2选自乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、羟基-甲基、羟基-乙基、正丁烯-3-基、丙炔-2-基、氨基-正丙基-、环丙基-甲基、苄基、吡唑-1-基-甲基-、咪唑-4-基-甲基-、吡啶-2-基-甲基-、吡啶-3-基-甲基-和噻2
吩-2-基-甲基-。在本发明的另一个实施例中，R 选自乙基、正丙基、正丁基、羟基-乙基、正丁烯-3-基、丙炔-2-基、吡唑-1-基-甲基-、咪唑-4-基-甲基-和噻吩-2-基-甲
2
基-。在本发明的另一个实施例中，R 选自乙基、正丙基、羟基-乙基、正丁烯-3-基、丙
2
炔-2-基、咪唑-4-基-甲基-和噻吩-2-基-甲基-。在本发明的另一个实施例中，R 选自乙基、丙炔-2-基、咪唑-4-基-甲基-和噻吩-2-基-甲基-。

[0032] 本发明另外的实施例包括其中选择取代基用于本文所定义的一个或多个变量的1 2
那些(即R、R、n和 )被独立地选择为从本申请定义的完整列表中选出的任何单个
取代基或任何取代基子集。在本发明的另一个实施例中，是选自下表1中所列代表性化合物中的任意单个化合物或化合物子集。

[0033] 本发明的代表性化合物如下表1中所列出。在R1基团的取代基的列表中，位于内1 1
括R 取代基团的括号前面的数字表示R 基团结合在 环上的位点。例如，基团“3-(哌啶-4-基-氧基-)”应代表以下结构的基团：

[0034]

[0035] 其结合在 环的3-位(其中 环的1-位为 环与式(I)化合物余下结构的结合位点)。

[0036] 表1：式(I)的代表性化合物

[0037]

[0038]

[0039] 本申请中，“卤素”应意指氯、溴、氟和碘。

[0040] 本申请中，不论单独使用还是作为取代基的部分使用，术语“烷基”都应包括具有1至6个碳原子的直链和支链的碳链结构。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基等。前缀“CX-Y”(其中X和Y为整数)在用于烷基时应意指具有X至Y个碳原子的碳链结构。例如，术语“C1-4烷基”应意指具有1至4个碳原子的直链或支链的碳链结构。

[0041] 本领域技术人员将认识到，术语“-(烷基)-”和“-(C1-4烷基)-”应代表本申请所定义的任何烷基或C1-4烷基碳链，其中所述烷基或C1-4烷基链为二价，并且进一步通过两个连接点，优选地通过两个末端碳原子结合。

[0042] 本申请中，不论单独使用还是作为取代基的部分使用，术语“烯基”都应包括具有2至6个碳原子并含有至少一个不饱和双键的直链和支链结构。例如，烯基包括乙烯基、正丙烯-2-基、正丁烯-2-基、正戊烯-2-基等等。术语“C2-4烯基”应意指具有2至4个碳原子并含有至少一个不饱和双键的直链或支链的碳链结构。

[0043] 本申请中，不论单独使用还是作为取代基的部分使用，术语“炔基”都应包括具有2至6个碳原子并含有至少一个不饱和三键的直链和支链结构。例如，炔基包括乙炔基、正丙-2-炔基、正丁-2-炔基、正戊-2-炔基等等。术语“C2-4炔基”应意指具有2至4个碳原子并含有至少一个不饱和三键的直链或支链的碳链结构。

[0044] 除非另外指明，否则本申请所用的术语“卤化C1-4烷基”应意指被至少一个卤素原子取代，优选被至少一个氟原子取代的任何如上定义的C1-4烷基。合适的例子包括但不限于-CF3、-CCl3、-CH2-CF3、-CH2-CCl3、-CF2-CF2-CF2-CF3等等。相似地，除非另外指明，否则术语“氟化C1-4烷基”应意指被至少一个氟原子取代，优选被至少一个氟原子取代的任何如上定义的C1-4烷基。合适的例子包括但不限于-CF3、-CH2-CF3、-CF2-CF2-CF2-CF3等等。

[0045] 除非另外指明，否则本申请中所用的术语“羟基取代的C1-4烷基”应意指被至少一个羟基取代的任何以上定义的C1-4烷基。优选地，C1-4烷基被一个羟基取代。优选地，C1-4烷基在末端碳原子处被一个羟基取代。合适的例子包括但不限于-CH2(OH)、-CH2-CH2(OH)、-CH2-CH(OH)-CH2等等。

[0046] 除非另外指明，否则本申请中所用的“烷氧基”应表示上述的直链或支链的烷基的氧醚基。例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正己氧基等等。前缀“CX-Y”(其中X和Y为整数)在用于烷氧基时应意指具有X至Y个碳原子的直链或支链的碳链的醚基。例如，术语“C1-4烷氧基”应意指具有1至4个碳原子的直链或支链的碳链的醚基。

[0047] 本领域技术人员将认识到，术语“-(烷氧基)-”和“-(C1-4烷氧基)-”应代表本申请所定义的任何烷氧基或C1-4烷氧基，其中所述烷氧基或C1-4烷氧基链为二价，并且进一步通过两个连接点，优选地通过末端碳原子和氧原子结合。

[0048] 除非另外指明，否则本申请中所用的术语“卤化C1-4烷氧基”应意指被至少一个卤素原子取代，优选被至少一个氟原子取代的任何如上定义的C1-4烷氧基。合适的例子包括但不限于-OCF3、-OCCl3、-OCH2-CF3、-OCH2-CCl3、-OCF2-CF2-CF2-CF3等等。相似地，除非另外指明，否则术语“氟化C1-4烷氧基”应意指被至少一个氟原子取代、优选被至少一个氟原子取代的任何如上定义的C1-4烷氧基。合适的例子包括但不限于-OCF3、-OCH2-CF3、-OCF2-CF2-CF2-CF3等等。

[0049] 除非另外指明，否则本申请所用的“芳基”应指未取代的碳环芳族基团，例如苯基、萘基、芴基等，优选苯基或萘基。

[0050] 除非另外指明，否则本申请所用的术语“C3-8环烷基”应意指任何稳定的3-6元单环的饱和环系，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。本领域技术人员将认识到前缀“CX-Y”在用于术语环烷基时应代表环碳原子数。

[0051] 除非另外指明，否则本申请所用的“杂芳基”应代表任何含有一至两个独立地选自O、N和S的杂原子的五或六元单环芳环结构。杂芳基可以连接到环的任何杂原子或碳原子上，以形成稳定的结构。合适的例子包括但不限于吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌喃基、呋吖基等等。优选的杂芳基包括噻吩基、吡唑基、吡啶基和咪唑基。

[0052] 当某些基团被“取代”时(如，烷基、环烷基、芳基、杂芳基等)，该基团可具有一个或多个取代基，优选一至五个取代基，更优选一至三个取代基，最优选一至两个取代基，这些取代基独立地选自取代基列表。

[0053] 对于取代基，术语“独立地”意指当可能有超过一个此类取代基时，此类取代基可互相相同或不同。

[0054] 本申请中，“*”符号应代表存在立构中心。如果根据本发明的化合物具有至少一个手性中心，则它们可因此作为对映体存在。如果化合物具有两个或多个手性中心，则它们另外可作为非对映体存在。应当理解，所有这些异构体以及它们的混合物均涵盖在本发明的范围内。优选地，在化合物作为对映体存在的情况中，该对映体以大于或等于约80％的对映体过量、更优选地以大于或等于约90％的对映体过量、还更优选地以大于或等于约95％的对映体过量、还更优选地以大于或等于约98％的对映体过量、最更优选地以大于或等于约99％的对映体过量而存在。类似地，如果化合物作为非对映体存在，则非对映体以大于或等于约80％的非对映体过量、更优选地以大于或等于约90％的非对映体过量、还更优选地以大于或等于约95％的非对映体过量、还更优选地以大于或等于约98％的非对映体过量、最优选地以大于或等于约99％的对映体过量而存在。

[0055] 还有，本发明化合物的某些晶体形式可以多晶型物存在，这些多晶型物也旨在包括在本发明范围内。另外，某些本发明化合物可以与水形成溶剂化物(即水合物)或与普通有机溶剂形成溶剂化物，这些溶剂化物也旨在包括在本发明范围内。

[0056] 在整个说明书中所用的标准命名法下，首先描述所指定的侧链的末端部分，然后描述临近连接点的官能团。因此，例如，“苯基C1-C6烷基氨基羰基C1-C6烷基-”取代基指下面化学式表示的基团：

[0057]

[0058] 本说明书中，尤其是“方案”和“实例”中所用的缩写如下：

[0059] Boc或BOC＝叔丁氧羰基

[0060] Cbz＝羧基-苄基

[0061] DCM＝二氯甲烷

[0062] DIAD＝偶氮二甲酸二异丙酯

[0063] DIPEA或DIEA＝二异丙基乙胺

[0064] DMAP＝4-N，N-二甲基氨基吡啶

[0065] DME＝二甲醚

[0066] DMF＝N，N-二甲基甲酰胺

[0067] DMSO＝二甲基亚砜

[0068] DTT＝二硫苏糖醇

[0069] EDC或EDCI＝1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺

[0070] EtOAc＝乙酸乙酯

[0071] GR-AMC＝甘氨酸-精氨酸-氨基-4-甲基-香豆素

[0072] GSH＝谷胱甘肽

[0073] HATU＝O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N”，N”-四甲基脲六氟磷酸盐[0074] HBTU＝O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐

[0075] HEPES＝4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸

[0076] HOBT或HOBt＝1-羟基苯并三唑

[0077] HPLC＝高效液相色谱法

[0078] MeOH＝甲醇

[0079] MOM＝甲氧基甲基

[0080] MTBE＝甲基叔丁基醚

[0081] NMP＝N-甲基-2-吡咯烷酮

[0082] Pd2(OAc)2＝醋酸钯(II)

[0083] Pd(dppf)Cl2＝[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)

[0084] Pd(dPPP)Cl2＝双(二苯基膦基)丙烷氯化钯(II)

[0085] Pd(PPh3)4＝四(三苯基膦)钯(0)

[0086] Pd(PPh3)2Cl2＝双(三苯基膦)二氯化钯(II)

[0087] TEA＝三乙胺

[0088] TFA＝三氟乙酸

[0089] THF＝四氢呋喃

[0090] THP＝四氢吡喃

[0091] TMS＝三甲基甲硅烷基

[0092] 除非另有说明，否则本申请所用的术语“治疗(动词)”、“治疗(名词)”等应包括出于抗击疾病、病症或障碍的目的对受试者或患者(优选哺乳动物，更优选人)进行管理和护理，还包括施用本发明的化合物以预防症状或并发症的发作、减轻症状或并发症或者消除该疾病、病症或障碍。

[0093] 除非另有指明，否则本申请所用的术语“预防”应包括(a)减少一种或多种症状的频率；(b)降低一种或多种症状的严重程度；(c)延迟或避免额外症状的发展；和/或(d)延迟或避免障碍或病症的发展。

[0094] 本领域技术人员会认识到，在其中本发明涉及预防方法的情况中，有需要的受试者(即需要进行预防的受试者)应包括任何已经历或表现出所要预防的障碍、疾病或病症的至少一种症状的受试者或患者(优选哺乳动物，更优选人)。此外，有需要的受试者还可以是没有表现出要预防的障碍、疾病或病症的任何症状，但被内科医生、临床医生或其他医学专业人士认为具有罹患所述障碍、疾病或病症的风险的受试者(优选哺乳动物，更优选人)。例如，由于该受试者的病史，包括但不限于家族史、易患病的体质、共存的障碍或病症(同时具有的病态)、遗传测试等，该受试者可被认为具有罹患障碍、疾病或病症的风险(并因此需要预防或预防性治疗)。

[0095] 本申请所用的术语“受试者”指已成为治疗、观察或实验的目标的动物，优选哺乳动物，最优选人类。优选地，受试者已经经历和/或表现出待治疗和/或待预防的疾病或障碍的至少一种症状。

[0096] 本申请中，术语“治疗有效量”意指能在组织系统、动物或人中引起研究人员、兽医、医生或其他临床医师正在寻求的生物或药物反应(包括所治疗疾病或障碍的症状的缓解)的活性化合物或药剂的量。

[0097] 本申请中，术语“组合物”旨在涵盖包含规定量的规定成分的产品，以及通过组合规定量的规定成分而直接或间接得到的任何产品。

[0098] 本申请中，术语“DPP-1介导的疾病”应包括可通过抑制DPP-1活性而调节的任何病症、疾病或障碍。本领域技术人员将认识到DPP-1介导的疾病包括但不限于：

[0099] (a)呼吸道疾病：包括气道阻塞性疾病，所述气道阻塞性疾病包括哮喘，所述哮喘包括支气管哮喘、变应性哮喘、内因性哮喘、外因性哮喘、运动诱发哮喘、药物诱发(包括阿司匹林和NSAID诱发的)哮喘和尘埃性哮喘，这些疾病有间歇性和持续性两种，具有所有严重程度，并且还有引发气道高反应性的其他原因；慢性阻塞性肺疾病(COPD)；支气管炎，所述支气管炎包括传染性支气管炎和嗜酸粒细胞性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；囊性纤维变性；结节病；农民肺及相关疾病；过敏性肺炎；肺纤维化，所述肺纤维化包括隐源性致纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、抗肿瘤疗法并发的纤维变性，以及慢性感染，所述慢性感染包括肺结核、曲霉菌病和其他真菌感染；肺移植并发症；肺血管的血管炎和血栓性疾病，及肺动脉高压；镇咳活性，所述镇咳活性包括治疗与气道炎性和分泌性病症相关的慢性咳嗽、和医源性咳嗽；急性和慢性鼻炎，所述急性和慢性鼻炎包括药物性鼻炎和血管运动性鼻炎；常年性和季节性过敏性鼻炎，所述常年性和季节性过敏性鼻炎包括神经性鼻炎(枯草热)；鼻息肉；急性病毒感染，所述急性病毒感染包括感冒，以及由呼吸道合胞病毒、流感病毒、冠状病毒(包括SARS)和腺病毒引发的感染；

[0100] (b)皮肤疾病：银屑病、特应性皮炎、接触性皮炎或其他湿疹性皮炎和迟发型超敏反应；植物性皮炎和光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹样皮炎、扁平苔藓、硬化萎缩性苔藓、坏疽性脓皮病、皮肤结节病、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松解症、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、中毒性红斑、皮肤嗜酸性粒细胞增多症、斑秃症、雄性秃、斯威特氏综合征、韦贝尔克里期琴综合征、多形性红斑；感染性和非感染性的蜂窝织炎；脂膜炎；皮肤淋巴瘤、非黑瘤皮肤癌和其他异型增生病变；药物诱发疾病，所述药物诱发疾病包括固定性药疹；

[0101] (c)眼部疾病：眼睑炎、结膜炎，所述结膜炎包括常年性过敏性结膜炎和春季过敏性结膜炎；虹膜炎；前葡萄膜炎和后葡萄膜炎；脉络膜炎；影响视网膜的自体免疫疾病、退行性疾病或炎性疾病；眼炎，所述眼炎包括交感性眼炎；结节病；感染，包括病毒性、真菌性和细菌性感染；

[0102] (d)泌尿生殖系统疾病：肾炎，所述肾炎包括间质性肾炎和肾小球性肾炎；肾病综合征；膀胱炎，所述膀胱炎包括急性和慢性(间质性)膀胱炎以及杭纳氏溃疡；急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎和输卵管炎；外阴阴道炎；佩罗尼氏病；勃起功能障碍；

[0103] (e)同种异体移植排斥疾病：在例如移植肾、心脏、肝脏、肺、骨髓、皮肤或角膜后或者在输血后发生的急性和慢性排斥反应；或慢性移植物抗宿主病；

[0104] (f)自体免疫和变应性疾病，所述自体免疫和变应性疾病包括类风湿性关节炎、过敏性肠综合征、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、桥本甲状腺炎、格雷夫斯病、阿狄森氏病、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE综合征、抗磷脂综合征和塞扎里综合征；

[0105] (g)癌症：包括治疗常见癌症，所述常见癌症包括发生在前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、直肠和结肠、胃、皮肤和脑部的肿瘤和影响骨髓的恶性肿瘤(包括白血病)和影响淋巴组织增生性系统的恶性肿瘤，例如霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤；包括预防和治疗转移性疾病和肿瘤复发，以及副肿瘤综合征；以及

[0106] (h)感染性疾病：病毒性疾病，例如生殖器疣、寻常疣、跖疣、乙型肝炎、丙型肝炎、单纯疱疹病毒、传染性软疣、天花、人类免疫缺陷病毒(HIV)、人类乳头瘤病毒(HPV)、巨细胞病毒(CMV)、水痘带状疱疹病毒(VZV)、鼻病毒、腺病毒、冠状病毒、流感、副流感；细菌性疾病，例如结核分枝杆菌、麻风病；其他感染性疾病，例如真菌性疾病、衣原体、念珠菌、曲霉菌、隐球菌脑膜炎、卡氏肺囊虫、隐孢子虫病、组织胞浆菌病、弓形体病、锥体虫感染和利什曼病。

[0107] 在另一个实施例中，本发明涉及治疗和/或预防DDP-1介导的疾病的方法，其中DPP-1介导的疾病选自慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、急性肺损伤、成人呼吸窘迫综合征、腹主动脉瘤或胸腔动脉瘤、类风湿性关节炎、骨关节炎、多发性硬化症、败血病和弓形体病。

[0108] 在另一个实施例中，本发明涉及治疗和/或预防DDP-1介导的疾病的方法，其中DPP-1介导的疾病选自类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、败血病、肠易激综合征、囊性纤维变性和腹主动脉瘤。

[0109] 本说明书中广泛使用的术语，如“反应”是针对以下任一化学实体来使用：(a)这种化学实体的实际列举的形式；和(b)在介质中的这种化学实体的任何形式，在命名时考虑了所述介质中的该化学实体。

[0110] 本领域技术人员将认识到，如果不另外指明，则反应步骤是根据已知的方法在合适的条件下进行，以提供所需的产物。本领域技术人员还将认识到，在本申请的说明书和权利要求书中，如果试剂或试剂类别/类型(如碱、溶剂等)在方法的不止一个步骤中叙述，则独立地选择各试剂用于每个反应步骤并且各试剂可以彼此相同或不同。例如，如果方法的两个步骤叙及有机或无机碱作为试剂，则被选择用于第一个步骤的有机或无机碱可以与第二个步骤的有机或无机碱相同或不同。另外，本领域技术人员将认识到，如果本发明的反应步骤可以在多种溶剂或溶剂体系中进行，则所述反应步骤也可以在合适的溶剂或溶剂体系的混合物中进行。

[0111] 合适的溶剂、碱、反应温度及其他反应参数和组分在下面的详细描述中给出。本领域技术人员将认识到，所述例子的列举无意于且不应理解为以任何方式限制下面所附权利要求中阐述的本发明。

[0112] 为了提供更简明的描述，本申请中给出的一些定量表达未用术语“大约”修饰。应当理解，无论术语“大约”是否明确使用，本申请给定的每个数量指实际给定值，也指可根据本领域技术合理推断出的此类给定值的近似值，包括由于此类给定值的实验和/或测量条件造成的近似值。

[0113] 为了提供更准确的描述，本申请中的一些定量表达叙述为在约量X至约量Y的范围内。应当理解，当叙及一个范围时，该范围不限于所叙述的上限和下限，而是包括约量X至约量Y的全部范围，或其中的任何量或范围。

[0114] 本申请中，除非另外指明，否则术语“离去基团”应意指在取代或置换反应期间脱离的带电荷或不带电荷的原子或基团。合适的实例包括但不限于Br、Cl、I、甲磺酰基、甲苯磺酰基等。

[0115] 在任何制备本发明化合物的方法中，可能必需和/或期望保护任何有关分子上的敏感基团或活性基团。这可通过常规的保护基团来实现，如那些在Protective Groups in Organic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973(《有机化学中的保护基团》，J.F.W.McOmie编辑，Plenum Press，1973年)；及T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991(T.W.Greene和P.G.M.Wuts，《有机合成中的保护基团》，John Wiley和Sons，1991年)中描述的保护基团。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段移除保护基团。

[0116] 除非另外指明，否则本申请中所用的术语“氮保护基团”应意指可连接至氮原子以保护所述氮原子避免参与反应并且可在反应后容易除去的基团。合适的氮保护基团包括但不限于氨基甲酸酯-式-C(O)O-R的基团，其中R是例如甲基、乙基、叔丁基、苄基、苯乙基、CH2＝CH-CH2-等；酰胺-式-C(O)-R’的基团，其中R’是例如甲基、苯基、三氟甲基等；N-磺酰衍生物-式-SO2-R”的基团，其中R”是例如甲苯基、苯基、三氟甲基、2，2，5，7，8-五甲基色满-6-基-、2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯等。其他合适的氮保护基团可见于诸如T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，
1991(T.W.Greene和P.G.M.Wuts，《有机合成中的保护基团》，John Wiley和Sons，1991年)之类的文献。

[0117] 除非另外指明，否则本申请中所用的术语“氧保护基”应意指可连接至氧原子以保护所述氧原子避免参与反应并且可在反应后容易除去的基团。合适的氧保护基包括但不限于乙酰基、苯甲酰基、叔丁基-二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基(TMS)、MOM、THP等。其他合适的氧保护基可见于诸如T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991(T.W.Greene和P.G.M.Wuts，《有机合成中的保护基团》，John Wiley和Sons，1991年)之类的文献。

[0118] 如果用于制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物，则这些异构体可以通过诸如制备色谱之类的常规技术分离。化合物可以制备为外消旋形式，或者可通过对映专一性合成法或通过拆分法制备单个的对映体。例如，可通过标准的技术将化合物拆分成它们的对映体组分，例如通过用旋光活性酸如(-)-二对甲苯酰基-D-酒石酸和/或(+)-二对甲苯酰基-L-酒石酸成盐而形成非对映体对，然后进行分级结晶和游离碱再生。还可以通过形成非对映异构的酯或酰胺，然后进行色谱分离和除去手性助剂，来拆分化合物。作为另一种选择，可用手性HPLC柱拆分化合物。

[0119] 另外，可用手性HPLC相对于标准品来测定对映体过量百分比(％ee)。可如下计算对映体过量：

[0120] [(R摩尔-S摩尔)/(R摩尔+S摩尔)]×100％

[0121] 其中R摩尔和S摩尔是混合物中R和S对映体的摩尔分数，使得R摩尔+S摩尔＝1。作为另外一种选择，也可如下所述由所需的对映体和制备的混合物的比旋光度计算对映体过量：

[0122] ee＝([α-obs]/[α-max])×100。

[0123] 为了用于药物中，本发明化合物的盐指无毒的“可药用盐”。然而，其他盐可用于制备本发明化合物或它们的可药用盐。化合物的合适的可药用盐包括酸加成盐，其可以(例如)通过将化合物的溶液与诸如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸之类的可药用酸的溶液混合而形成。此外，如果本发明的化合物携带酸性部分，则其合适的可药用盐可包括碱金属盐，如钠盐或钾盐；碱土金属盐，如钙盐或镁盐；以及与合适的有机配体形成的盐，如季铵盐。因此，代表性的可药用盐包括但不限于：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二氢氯化物、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐、己基苯间二酚盐、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、双羟萘酸盐(恩波酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘和戊酸盐。

[0124] 可用于制备可药用盐的代表性酸包括但不限于：酸，包括乙酸、2，2-二氯乙酸、酰化氨基酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸、L-谷氨酸、α-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、单宁酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对-甲苯磺酸和十一碳烯酸。

[0125] 可用于制备可药用盐的代表性碱包括但不限于：碱，包括氨、L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星、氢氧化钙、胆碱、二甲基乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、仲胺、氢氧化钠、三乙醇胺、氨丁三醇和氢氧化锌。

[0126] 本发明在其范围内包括本发明化合物的前药。一般来讲，这种前药会是所述化合物的功能衍生物，其可容易地在体内转化成所需的化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“施用”应涵盖用具体公开的化合物治疗所描述的各种疾病，或者用可能没有具体公开、但在施用给患者之后可在体内转化成指定化合物的化合物治疗所描述的各种疾病。例如，在“Design of Prodrugs”，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985(“前药设计”，H.Bundgaard(编辑)，Elsevier，1985年)中描述了用于选择和制备合适的前药衍生物的常规程序。

[0127] 式(I)化合物可按照方案1中所概述的方法制备。

[0128]

[0129] 方案1

[0130] 相应地，将适当取代的式(V)化合物(即已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)与肼(即已知的化合物)在适当选择的醇(如甲醇、乙醇、异丙醇等)中反应，得到对应的式(VI)化合物；1

[0131] 将式(VI)化合物与适当取代的式(VII)化合物反应，其中PG 为适当选择的氮保护基团，例如BOC、-C(O)-CF3等；该反应是在存在适当选择的偶联剂(例如HOBt与EDC、HATU等的组合)的情况下；在存在有机碱(例如TEA、DIPEA、吡啶等)的情况下；在存在适当选择的催化剂(例如DMAP等)的情况下；在适当选择的有机溶剂或其混合物(例如DMF、NMP等)中进行；从而得到对应的式(VIII)化合物。1

[0132] 将式(VIII)化合物与适当取代的式(IX)化合物反应，其中X 为适当选择的离去基团，例如溴、碘、三氟甲磺酸基等；该反应是在存在适当选择的催化剂(例如Ph(PPh3)2Cl2、Pd(OAc)2Cl2、Pd(dppf)Cl2、Pd(dppp)Cl2等)的情况下；优选地在存在CuI的情况下；在存在碱(例如TEA、DIPEA、吡啶等)的情况下；在适当选择的有机溶剂(例如DMF、NMP等)中；在约50℃至约100℃的温度范围内，例如在约70℃下进行；从而得到对应的式(X)化合物。

[0133] 根据已知的方法将式(X)化合物去保护，得到对应的式(I)化合物。例如，其中PG1为-C(O)-CF3时，式(X)化合物可通过如下方式去保护：使其与适当选择的碱(例如NaOH、KOH等)在适当选择的有机溶剂或其混合物(例如THF、甲醇、乙醇等)中反应。作为另外1
一种选择，其中PG 为BOC等时，可通过如下方式将式(X)化合物去保护：使其与适当选择的酸(例如HCl、TFA等)在适当选择的有机溶剂或其混合物(例如DCM、1，4-二噁烷等)中反应。

[0134] 作为另外一种选择，式(I)化合物(例如，其中R1为哌啶基-氧基-基团的式(I)化合物)可按照以下方案2中概述的方法制备。

[0135]

[0136]

[0137] 方案2

[0138] 相应地，将适当取代的式(V)化合物(即已知的化合物或通过已知方法制备的1
化合物)与适当取代的式(IX)化合物反应，其中X 为适当选择的离去基团，例如溴、碘、三氟甲磺酸基等；该反应是在存在适当选择的催化剂(例如Ph(PPh3)2Cl2、Pd(OAc)2Cl2、Pd(dppf)Cl2、Pd(dppp)Cl2等)的情况下；优选地在存在CuI的情况下；在存在碱(例如TEA、DIPEA、吡啶等)的情况下；在适当选择的有机溶剂(例如DMF、NMP等)中；在约50℃至约100℃的温度范围内，例如在约70℃下进行；从而得到对应的式(XI)化合物。

[0139] 将式(XI)化合物与肼(即已知的化合物)在适当选择的醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇等)中反应，从而得到对应的式(XII)化合物。

[0140] 将式(XII)化合物与适当取代的式(XIII)化合物(即已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)反应；该反应是在存在适当选择的偶联剂(例如HBTU、HATU、HOBt与EDC等的组合)的情况下；在存在适当选择的有机碱(例如TEA、DIPEA、吡啶等)的情况下；在存在催化剂(例如DMAP等)的情况下；在适当选择的有机溶剂(例如DMF、NMP等)中进行；从而得到对应的式(XIV)化合物。

[0141] 根据已知的方法将式(XIV)化合物去保护，得到对应的式(I)化合物。例如，其中2
PG 为-C(O)-CF3时，式(XIV)化合物可通过如下方式去保护：使其与适当选择的碱(例如NaOH、KOH等)在适当选择的有机溶剂或其混合物(例如THF、甲醇、乙醇等)中反应。作为
2
另外一种选择，其中PG 为BOC等时，式(XIV)化合物可通过如下方式去保护：使其与适当选择的酸(例如HCl、TFA等)在适当选择的有机溶剂或其混合物(例如DCM、1，4-二噁烷等)中反应。

[0142] 本领域技术人员将认识到，如果式(I)化合物中的R1基团为哌啶-3-基-氧基或哌啶-4-基-氧基，那么在式(IX)化合物中，哌啶基1-位上的氮优选地用适当选择的氮保护基团(例如BOC、-C(O)-CF3、CBz等)进行保护；所述氮保护基团通过如上所述的反应步2
骤保持在氮上；并且所述氮保护基团按照已知方法去除，该步骤与PG 基团去除步骤同时进
2
行或在PG 基团去除之前或之后顺序进行。

[0143] 例如，如果R1为哌啶-3-基-氧基或哌啶-4-基-氧基，那么哌啶环的氮原子可以用BOC基团进行保护，可通过与适当选择的酸(例如HCl、TFA等)在适当选择的有机溶2
剂(例如DMF等)中反应将所述BOC基团去除(与PG 基团去除步骤同时或顺序进行)。

[0144] 作为另外一种选择，式(I)化合物可按照以下方案3中所述的方法制备。

[0145]

[0146]

[0147] 方案3

[0148] 相应地，将适当取代的式(V)化合物与适当取代的式(XVI)化合物反应，其中X2为适当选择的离去基团，例如溴、碘、三氟甲磺酸基等；该反应是在存在适当选择的催化剂(例如Ph(PPh3)2Cl2、Pd(OAc)2Cl2、Pd(dppf)Cl2、Pd(dppp)Cl2等)的情况下；优选地在存在CuI的情况下；在存在碱(例如TEA、DIPEA、吡啶等)的情况下；在存在催化剂(例如DMAP等)的情况下；在适当选择的有机溶剂(例如DMF、NMP等)中；在约50℃至约100℃的温度范围内，例如在约70℃下进行；从而得到对应的式(XVII)化合物。

[0149] 将式(XVII)化合物与适当取代的式(XVIII)化合物(即已知的化合物或通过已知方法制备的化合物)反应；反应在存在适当选择的偶联剂(例如Pd(PPh3)4、Pd(OAc2)Cl2、Pd(dppf)Cl2等)的情况下；在适当选择的溶剂或其混合物(例如1，4-二噁烷、水以及THF与水的混合物等)中进行；从而得到对应的式(XI)化合物。

[0150] 将式(XI)化合物与肼(即已知的化合物)在适当选择的醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇等)中反应，从而得到对应的式(XII)化合物。

[0151] 将式(XII)化合物进一步按照以上方案2中所述的方法反应(例如，与适当取代的式(XIII)化合物反应，然后去保护)，从而得到对应的式(I)化合物。

[0152] 本发明还包括药用组合物，该药用组合物含有一种或多种式(I)化合物和可药用载体。可以根据常规的药物配混技术，通过将化合物与药用载体紧密混合而制备含有一种或多种所述的本发明化合物作为活性成分的药用组合物。取决于所需的给药途径(如口服、肠胃外给药)，载体可以采取各种各样的形式。因而，对于诸如混悬剂、酏剂和溶液剂之类的液体口服制剂，合适的载体和添加剂包括水、二醇类、油类、醇类、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于固体口服制剂，例如散剂、胶囊剂和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。固体口服制剂还可涂覆有诸如糖之类的物质或包覆有肠溶衣，以便调节主要的吸收位点。对于非肠道给药，载体将通常由无菌水组成，并且可以加入其他成分以增加可溶性或防腐性。注射用混悬剂或溶液剂也可以利用水基载体连同合适的添加剂制备。

[0153] 为了制备本发明的药物组合物，根据常规的药物配混技术，将作为活性成分的一种或多种本发明的化合物与药用载体紧密混合。基于所需制剂的给药形式(如口服或诸如肌内注射之类的肠胃外给药)，所述载体可采取各种各样的形式。在制备口服剂型的组合物时，可以采用任何常用的药用介质。因而，对于液体口服制剂，例如混悬剂、酏剂和溶液剂，合适的载体和添加剂包括水、二醇类、油类、醇类、调味剂、防腐剂、着色剂等；对于固体口服制剂，例如散剂、胶囊剂、小胶囊剂、软胶囊剂和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。由于其在给药方面的方便性，片剂和胶囊剂代表了最有利的口服单位剂型，在该情形中显然采用固体药用载体。如果需要，片剂可通过标准技术用糖包覆或用肠溶衣包覆。对于非肠道给药剂型，载体将通常包含无菌水，但还可包含其他成分，例如用于诸如帮助溶解或防腐之类的目的。还可以制备可注射混悬剂，在该情形中，可以采用合适的液体载体、悬浮剂等。本发明的药物组合物每剂量单位(如每片、每粒胶囊、每份散剂、每支注射剂、每茶匙等)将包含递送上述有效剂量必需的活性成分量。本发明的药物组合物每单元剂量单位(如每片、每粒胶囊、每份散剂、每支注射剂、每支栓剂、每茶匙等)将含有约0.01至约1000mg，或其中的任何量或范围，并且可以约0.01mg/kg/天至约100mg/kg/天或其中的任何量或范围，优选约0.1至约50mg/kg/天或其中的任何量或范围，优选约0.1至约25mg/kg/天或其中的任何量或范围，优选约0.1至约15mg/kg/天或其中的任何量或范围的剂量给药。然而，取决于患者的要求、正在治疗的病状的严重程度和所采用的化合物，剂量可以变化。可以采用每日给药或周期后(post-periodic)给药。

[0154] 优选地，这些组合物为单位剂型，例如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、粒剂、肠胃外无菌溶液剂或混悬剂、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自动注射装置或栓剂；用于肠胃外口服给药、鼻内给药、舌下或直肠给药，或用于经吸入或吹入给药。或者，所述组合物可以适用于每周一次或每月一次给药的形式存在；例如活性成分的不溶解盐，如癸酸盐，可适于提供用于肌内注射的长效制剂(depotpreparation)。为制备诸如片剂之类的固体组合物，将主要的活性成分与药用载体(如常规的制片成分，例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶)以及其他药用稀释剂(如水)混合，以形成含有本发明的化合物或其可药用的盐的均匀混合物的固体预配制组合物。当将这些预配制组合物称为均匀时，意指活性成分在整个组合物中均匀分散，使得该组合物可容易再分成等效剂型，例如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将这种固态预配制组合物细分成含有0.01至约1,000mg本发明活性成分的上述类型的单位剂型。可以涂覆该新型组合物的片剂或丸剂或者将其进行配混，以得到提供长效优势的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内剂量组分和外剂量组分，后者为前者外面的包层的形式。这两种组分可通过肠溶层分开，该肠溶层起到防止在胃中崩解的作用，并使内组分完整地进入十二指肠或得以延迟释放。有多种材料可用于这种肠溶层或包衣，这些材料包括诸如紫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素之类的多种聚合酸材料。

[0155] 本发明的新型组合物可掺入其中以用于经口给药或通过注射给药的液体形式包括水溶液剂、适当调味的糖浆剂、水混悬剂或油混悬剂和用可食用油(如棉籽油、芝蔴油、椰子油或花生油)调味的乳剂，以及酏剂和类似药用介质。适用于水性混悬剂的合适分散剂或助悬剂包括合成胶和天然胶(例如黄蓍胶、阿拉伯树胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯基-吡咯烷酮或明胶。

[0156] 本发明所述的治疗方法也可以用包含本发明的任意化合物和可药用载体的药物组合物来进行。药物组合物可含有约0.01mg至约1000mg的化合物或其中的任何量或范围，优选约1.0至约500mg的化合物或其中的任何量或范围，且可构造成任何适于所选的给药方式的形式。载体包括必要的和惰性的药用赋形剂，包括但不限于粘合剂、助悬剂、润滑剂、调味剂、甜味剂、防腐剂、染料和包衣材料。适用于口服给药的组合物包括固体形式，例如丸剂、片剂、小胶囊剂、胶囊剂(各包括速释型、定时释放型和持续释放型)、粒剂和散剂；以及液体形式，如溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂。可用于非肠道给药的形式包括无菌溶液剂、乳剂和混悬剂。

[0157] 有利的是，本发明的化合物可以日剂量一次给药，或总的日剂量可以每日两次、三次或四次的分剂量给药。此外，本发明的化合物可通过局部使用合适的鼻内溶媒(intranasal vehicle)内形式给药，或通过本领域技术人员所熟知的透皮药贴给药。以透皮递送系统的形式给药方案中，给药当然将是连续的而不是间断的。

[0158] 例如，对于以片剂或胶囊剂形式口服给药，可以将活性药物组分与口服、无毒性的可药用惰性载体(例如乙醇、甘油、水等)组合。此外，在希望或必须时，也可以将合适的粘结剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入混合物中。合适的粘结剂包括但不限于淀粉、明胶、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然胶和合成胶(例如阿拉伯树胶、黄蓍胶)或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、醋酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。

[0159] 液体形式为经适当调味的混悬剂或分散剂，如合成胶和天然胶，例如黄蓍胶、阿拉伯树胶、甲基纤维素等。对于肠胃外给药，无菌混悬剂和溶液剂是期望的。当需要进行静脉内给药时，采用通常包含合适防腐剂的等渗制剂。

[0160] 为了制备本发明的药用组合物，根据常规的药物配混技术，将式(I)化合物与药用载体紧密混合。基于期望施用(如口服或肠胃外施用)的制剂形式，该载体可采取各种各样的形式。合适的药用载体是本领域所熟知的。一些有关这些药用载体的描述 可 在 American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Society of Great Britain(美国药学协会和英国药学会)出版的The Handbook of Pharmaceutical Excipients(《药用辅料手册》)中找到。

[0161] 配制药物组合物的方法已在众多出版物中有描述，如Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，Second Edition，Revised and Expanded，Volumes 1-3，edited by Lieberman et al(《药物剂型：片剂》，第二版，修订和增补版，第1-3卷，Lieberman等人编辑 )；Pharmaceutical Dosage Forms：Parenteral Medications，Volumes 1-2，edited by Avis et all(《药物剂型：注射药物》，第1-2卷，Avis等人编辑)；和Pharmaceutical Dosage Forms：Disperse Systems，Volumes 1-2，edited by Lieberman et al(《药物剂型：分散体系》，第1-2卷，Lieberman等人编辑)；由Marcel Dekker，Inc出版。

[0162] 无论何时需要治疗DPP-1介导的疾病，都可以任何上述的组合物的方式并根据本领域确立的给药方案施用本发明的化合物。

[0163] 产品的日剂量可以在每个成人每日0.1至约10000mg的宽范围内变化，或在其中的任何量或范围内变化。对于口服给药，所述组合物优选以含有约0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250、500和1000毫克的活性成分的片剂的形式提供给待治疗的患者，以用于根据症状来调节剂量。有效量的药物通常以每天每千克体重约0.01mg至约100mg或其中的任何量或范围的剂量水平给药。优选地，该范围可为约0.1mg/kg至约50.0mg/kg体重/天或其中的任何量或范围。更优选地，该范围可为约0.1mg/kg至约25.0mg/kg体重/天或其中的任何量或范围。更优选地，该范围可为约
0.1mg/kg至约15.0mg/kg体重/天或其中的任何量或范围。可以将化合物按每天1至4次的用药方案给药。

[0164] 本领域技术人员可容易地确定待施用的最佳剂量，并且最佳剂量将随所使用的具体化合物、给药模式、制剂强度、给药模式和疾病状况的进展而变化。此外，与正在治疗的具体患者相关的因素，包括患者年龄、体重、饮食以及给药时间，将导致需要调节剂量。

[0165] 本领域技术人员将认识到，使用合适的、已知的且通常接受的细胞和/或动物模型，体内试验和体外试验均能预测试验化合物治疗或预防给定病症的能力。例如，Methot，N.，et al.，“In Vivo Inhibition of Serine Protease Processing Requires a High Fractional Inhibition of Cathepsin C”，Molecular Pharmacology，(2008)，Vol.73，No.6，pp1857-1865(Methot，N.等人，“体内抑制丝氨酸蛋白酶加工需要组织蛋白酶C的高相对抑制率”，《分子药理学》，2008年，第73卷第6期，第1857-1865页)公开了对大鼠进行的体内检测分析，以测定组织蛋白酶C(DPP-1)的抑制。

[0166] 本领域技术人员还将认识到，人体临床试验(包括在健康患者和/或患有给定疾病的患者中的人体首次使用、剂量探索和效力试验)可以根据临床和医学领域所熟知的方法完成。

[0167] 以下实例是为了帮助理解本发明而给出，并不意在且不应该被解释为以任何方式限制实例后面的权利要求书中所限定的本发明。

[0168] 在随后的实例中，列出了一些已经作为残余物分离出来的合成产物。本领域技术人员会理解，术语“残余物”不限制产物被分离出来的物理状态，可包括例如固体、油状物、泡沫、胶状物、浆状物等。

[0169] 实例1(化合物编号56)

[0170] (S)-2-氨基-N-(5-(4-(甲基磺酰基)苯基)戊-4-炔基)丁酰胺

[0171]

[0172] 步骤A：戊-4-炔-1-胺

[0173] 在1L圆底烧瓶中加入2-(戊-4-炔基)异吲哚啉-1，3-二酮(25.3g，0.119mol)、乙醇(390mL)和水(4.4mL)。加入肼(7.8mL，0.248mol)，将所得混合物在室温下搅拌24小时。加入水(90mL)，用2N HCl将所得混合物酸化至pH 3，然后在室温下搅拌30分钟。滤出固体，真空浓缩滤液。将水(90mL)加入所得残余物中，并使用冰/水浴冷却所得混合物。然后向所得混合物中缓慢加入10M NaOH溶液(100mL)。将所得混合物在室温下搅拌15分钟，并用二氯甲烷(2×600mL)进行萃取。将有机层用硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，得到油
1
状的戊-4-炔-1-胺，将该油状物用于下一步骤，无需进一步纯化。H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.81(t，J＝6.8Hz，2H)，2.24-2.31(m，2H)，1.96(s，1H)，1.62-1.71(m，2H)。

[0174] 步骤B：-(S)-(2，2，2-三氟乙酰氨基)-丁酸

[0175] 在500mL圆底烧瓶中加入(S)-2-氨基丁酸(5.0g，0.048mol)和二氯甲烷(170mL)。使用冰/水浴冷却所得混合物，缓慢加入三氟乙酸酐(8.8mL，0.063mol)并将所得混合物在室温下搅拌18小时。然后真空浓缩所得混合物，得到油状的2-(S)-(2，2，2-三氟乙酰氨基)-丁酸，将该油状物用于下一步骤，无需进一步纯化。

[0176] 步骤C：(S)-N-(戊-4-炔基)-2-(2，2，2-三氟乙酰胺基)丁酰胺

[0177] 在500mL圆底烧瓶中加入2-(S)-(2，2，2-三氟乙酰氨基)-丁酸(5.0g，0.025mol)、1-羟基苯并三唑水合物(4.5g，0.033mol)、N-(3-二甲基氨丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(6.4g，0.033mol)、4-(二甲基氨基)吡啶(0.02g，0.163mmol)和二甲基甲酰胺(95mL)。向所得混合物中加入三乙胺(10.6mL，0.076mol)和戊-4-炔-1-胺(2.7g，
0.033mol)。将所得混合物在室温下搅拌22小时，然后真空浓缩，通过快速硅胶柱色谱(Analogix IF-280，SF65-400g柱，梯度：90∶10-40∶60的庚烷∶EtOAc)纯化所得残余
1
物，得到(S)-N-(戊-4-炔基)-2-(2，2，2-三氟乙酰胺基)丁酰胺。H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.46-4.53(m，1H)，3.32-3.48(m，2H)，2.23-2.29(m，2H)，2.00(s，1H)，1.86-1.98(m，2H)，
1.71-1.83(m，2H)，0.91-0.98(m，3H)。

[0178] 步骤D：(S)-2-氨基-N-(5-(4-(甲基磺酰基)苯基)戊-4-炔基)丁酰胺

[0179] 将(S)-N-(戊-4-炔基)-2-(2，2，2-三氟乙酰胺基)丁酰胺(0.246g，0.93mmol)、4-溴苯甲 砜(0.200g，0.85mmol)、三乙胺(5ml)、碘化亚铜 (0.032g，0.17mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(0.175g，0.25mmol)共混于无水DMF(5ml)中，在密封管中加热至70℃并持续过夜。然后真空浓缩所得混合物，并将乙酸乙酯(46ml)加入剩余的残余物中。将所得混合物用1N HCl(2×23ml)、水(23ml)、盐水(23ml)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。对所得残余物进行色谱分离，用乙酸乙酯/庚烷(30∶70)洗脱后，得到残余物。将该残余物溶解于THF(0.5ml)/MeOH(0.13ml)中并冷却至0℃。加入3N NaOH(0.10ml，0.30mmol)，将所得混合物加热到室温并搅拌过夜。然后用水(0.25ml)稀释所得混合物，并真空浓缩。将水层用二氯甲烷(3×5ml)萃取，干燥(MgSO4)并真空浓缩。对所得残余物进行色谱分离，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脱，接着用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵(95∶5∶0.4)洗脱，得到+
(S)-2-氨基-N-(5-(4-(甲基磺酰基)苯基)戊-4-炔基)丁酰胺。ES-MS m/z 323(MH)。

[0180] 实例2(化合物编号15)

[0181] (S)-2-氨基-4-羟基-N-(5-(3-(哌啶-4-基氧基)苯基)戊-4-炔基)丁酰胺

[0182]

[0183] 向N-Boc-L-高丝氨酸(16mg，0.075mmol，1.5当量)和HOBT水合物(12mg，0.085mmol，1.7当量)的DMF(2mL)溶液中加入PS-碳二亚胺(也称为N-环己基碳二亚胺-N’-丙氧基甲基聚苯乙烯，购自Biotage)(80mg，1.25mmol/g树脂，0.1mmol，2.0当量)。
10分钟后，加入4-(3-(5-氨基戊-1-炔基)苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯溶液(0.25mL
0.2M在DCM中的溶液，0.05mmol，1.0当量)，并将所得溶液搅拌过夜。然后向所得溶液中加入MP-碳酸酯树脂(95mg，2.64mmol/g树脂，0.25mmol，5当量)，将所得悬浮液搅拌2小时，过滤，用DCM洗涤树脂，并通过旋转蒸发仪浓缩滤液。将残余物溶于20％TFA/DCM(2mL)中并搅拌1小时，加入甲醇(1mL)，并通过旋转蒸发仪浓缩所得溶液。通过HPLC纯化所得残余物，得到凝胶状的(S)-2-氨基-4-羟基-N-(5-(3-(哌啶-4-基氧基)苯基)戊-4-炔基)丁酰胺。ESI-MS(m/z)：C20H29N3O3的计算值：360.2(M+1)；测量值：360.2。

[0184] 按照以上实例2中所述的工序并如本领域技术人员所认识到的那样选择和替换适当取代的试剂，类似地制备下列化合物。

[0185] 实例3(化合物编号16)

[0186] (S)-2-氨基-3-甲基-N-(5-(3-(哌啶-4-基氧基)苯基)戊-4-炔基)丁酰胺

[0187]

[0188] ESI-MS(m/z)：C21H31N3O2的计算值：358.2(M+1)；测量值：358.3。

[0189] 实例4(化合物编号18)

[0190] (S)-2-氨基-N-(5-(3-(哌啶-4-基氧基)苯基)戊-4-炔基)戊酰胺

[0191]

[0192] ESI-MS(m/z)：C21H31N3O2的计算值：358.2(M+1)；测量值：358.2。

[0193] 实例5(化合物编号19)

[0194] (S)-2-氨基-N-(5-(3-(哌啶-4-基氧基)苯基)戊-4-炔基)-3-(1H-吡唑-1-基)丙酰胺

[0195]

[0196] ESI-MS(m/z)：C22H29N5O2的计算值：396.2(M+1)；测量值：396.2。

[0197] 实例6(化合物编号3)

[0198] (S)-2-氨基-N-(5-(3-(哌啶-4-基氧基)苯基)戊-4-炔基)戊-4-炔酰胺

[0199]

[0200] 步骤A：1-(4，4-二甲基戊-1-烯-2-基)-4-(3-碘苯氧基)哌啶

[0201] 向室温下3-碘苯酚(9.65g，43.9mmol)、1-Boc-4-羟基哌啶(8.83g，43.9mmol)、三苯基膦(12.65g，48.2mmol)的THF(100ml)搅拌溶液中，加入DIAD(11.53g，57mmol)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，然后浓缩。将残余物溶解于二乙醚(200ml)中。加入庚烷(100ml)。通过过滤去除所得沉淀，浓缩滤液，并将所得残余物经硅胶柱纯化，用0/100至5/95的乙酸乙酯/庚烷洗脱后，得到无色油状的1-(4，4-二甲基戊-1-烯-2-基)-4-(3-碘苯氧基)+
哌啶。M+Na ＝426.1。

[0202] 步骤B：4-(3-(5-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)戊-1-炔基)苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

[0203] 向室温下1-(4，4-二甲基戊-1-烯-2-基)-4-(3-碘苯氧基)哌啶(15.61g，38.7mmol)、2-(戊-4-炔基)异吲哚啉-1，3-二酮(9.08g，42.6mmol)、CuI(1.47g，7.7mmol)在DMF(100ml)和三乙胺(100ml)混合物中的搅拌溶液中，加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(8.15g，11.6mmol)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，然后浓缩。将所得残余物溶解于乙酸乙酯(300ml)中，将所得溶液用盐酸(1N)萃取2次，用水萃取1次，用盐水萃取1次，然后经硫酸镁干燥。将所得溶液过滤并浓缩。将残余物经硅胶柱纯化，用30/70至40/60的乙酸乙酯/庚烷洗脱后，得到深色油状的4-(3-(5-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)戊-1-炔基)苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。MH+489.36。

[0204] 步骤C：4-(3-(5-氨基戊-1-炔基)苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

[0205] 向4-(3-(5-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)戊-1-炔基)苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(10.65g，21.8mmol)的乙醇(100ml)溶液中加入肼(2.1g，65.4mmol)。将所得溶液加热回流2小时，然后冷却到室温，过滤并浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(200ml)中。将所得溶液用水萃取2次，用盐水萃取1次，然后经硫酸镁干燥。将所得溶液过滤并浓缩，得到棕色油状的4-(3-(5-氨基戊-1-炔基)苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。MH+359.33。

[0206] 步骤D：4-(3-(5-(2-(叔-丁氧羰基氨基)戊-4-炔胺基)戊-1-炔基)苯氧基)哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯

[0207] 向4-(3-(5-氨基戊-1-炔 基)苯氧基)哌啶 -1-羧酸叔丁酯 (0.59g，1.6mmol)、Boc-L-炔丙基甘氨酸(0.35g，1.6mmol)、N-二异丙基乙胺(0.73ml，4.1mmol)的DMF(20ml)搅拌溶液中，加入HBTU(0.81g，2.1mmol)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。
4-(3-(5-(2-(叔-丁氧羰基氨基)戊-4-炔胺基)戊-1-炔基)苯氧基)哌啶-1-羧酸
(S)-叔丁酯经GilsonHPLC分离和纯化，得到无色油状物。MH+554.44。

[0208] 步骤E：(S)-2-氨基-N-(5-(3-(哌啶-4-基氧基)苯基)戊-4-炔基)戊-4-炔酰胺

[0209] 向4-(3-(5-(2-(叔-丁氧羰基氨基)戊-4-炔胺基)戊-1-炔基)苯氧基)哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯(0.26g，0.47mmol)的二氯甲烷(4.0ml)搅拌溶液中，加入TFA(1.0ml)。将所得溶液在室温下搅拌1小时，然后浓缩。所得残余物经Gilson HPLC纯化，得到标题化合物的对应TFA盐，为白色固体。MH+354.31。

[0210] 实例7-19

[0211] 按照以上实例6中所述的工序，并如本领域技术人员所认识到的那样选择适当取代的酸替换步骤D中的Boc-L-炔丙基甘氨酸试剂，类似地制备下列化合物。

[0212]实例编号 化合物编号 MH+
7 1 406.32
8 3 354.31
9 8 370.35
10 9 344.34
11 11 370.36
12 12 372.35
13 13 373.37
14 20 396.33
15 25 346.30
16 31 372.36
17 33 407.35
18 63 412.21
19 90 407.27

[0213] 实例20(化合物编号79)

[0214] (S)-2-氨基-N-(5-(3-((R)-哌啶-3-基氧基)苯基)戊-4-炔基)戊-4-炔酰胺

[0215]

[0216] 步骤A：3-(3-碘苯氧基)哌啶-1-羧酸(R)-叔丁酯

[0217] 按照实例6的步骤A中所述的工序，用3-羟基哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯替换1-Boc-4-羟基哌啶，制备无色油状的3-(3-碘苯氧基)哌啶-1-羧酸(R)-叔丁酯。
MH+404.11。

[0218] 步骤B：3-(3-碘苯氧基)哌啶-1-羧酸(R)-叔丁酯

[0219] 按照实例6的步骤B中所述的工序，用3-(3-碘苯氧基)哌啶-1-羧酸(R)-叔丁酯替换1-(4，4-二甲基戊-1-烯-2-基)-4-(3-碘苯氧基)哌啶，制备无色油状的3-(3-碘苯氧基)哌啶-1-羧酸(R)-叔丁酯。MH+489.27。

[0220] 步骤C：3-(3-碘苯氧基)哌啶-1-羧酸(R)-叔丁酯

[0221] 按照实例6的步骤C中所述的工序，用3-(3-碘苯氧基)哌啶-1-羧酸(R)-叔丁酯替换4-(3-(5-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)戊-1-炔基)苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，制备黑色油状的3-(3-碘苯氧基)哌啶-1-羧酸(R)-叔丁酯。MH+359.27。

[0222] 步骤D：(R)-2-氨基-N-(5-(3-((S)-哌啶-3-基氧基)苯基)戊-4-炔基)戊-4-炔酰胺

[0223] 按照实例6的步骤D和E中所述的工序，用3-(3-碘苯氧基)哌啶-1-羧酸(R)-叔丁酯替换4-(3-(5-氨基戊-1-炔基)苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，制备标题化合物的对应TFA盐，为黑色固体。MH+354.25。

[0224] 实例21(化合物编号78)

[0225] (S)-2-氨基-N-(5-(3-((R)-哌啶-3-基氧基)苯基)戊-4-炔基)丁酰胺

[0226]

[0227] 按照实例20的步骤D中所述的工序，用(S)-2-(叔-丁氧羰基氨基)丁酸替换Boc-L-炔丙基甘氨酸，制备标题化合物的对应TFA盐。MH+344.27。

[0228] 实例22(化合物编号85)

[0229] (S)-2-氨基-N-(5-(3-((S)-哌啶-3-基氧基)苯基)戊-4-炔基)戊-4-炔酰胺

[0230]

[0231] 步骤A：3-(3-碘苯氧基)哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯

[0232] 按照实例6的步骤A中所述的工序，用3-羟基哌啶-1-羧酸(R)-叔丁酯替换1-Boc-4-羟基哌啶，制备无色油状的3-(3-碘苯氧基)哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯。
MH+404.09。

[0233] 步骤B：3-(3-(5-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)戊-1-炔基)苯氧基)哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯

[0234] 按照实例6的步骤B中所述的工序，用3-(3-碘苯氧基)哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯替换1-(4，4-二甲基戊-1-烯-2-基)-4-(3-碘苯氧基)哌啶，制备无色油状的3-(3-(5-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)戊-1-炔基)苯氧基)哌啶-1-羧酸(S)-叔丁
酯。MH+489.27。

[0235] 步骤C：3-(3-(5-氨基戊-1-炔基)苯氧基)哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯

[0236] 按照实例6的步骤C中所述的工序，用3-(3-(5-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)戊-1-炔基)苯氧基)哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯替换4-(3-(5-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)戊-1-炔基)苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，制备黑色油状的3-(3-(5-氨基
戊-1-炔基)苯氧基)哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯。MH+359.26。

[0237] 步骤D：(S)-2-氨基-N-(5-(3-((S)-哌啶-3-基氧基)苯基)戊-4-炔基)戊-4-炔酰胺

[0238] 按照实例6的步骤D和E中所述的工序，用3-(3-(5-氨基戊-1-炔基)苯氧基)哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯替换4-(3-(5-氨基戊-1-炔基)苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，获得标题化合物的TFA盐，为黑色固体。MH+354.25

[0239] 实例23(化合物编号80)

[0240] (S)-2-氨基-N-(5-(3-((S)-哌啶-3-基氧基)苯基)戊-4-炔基)丁酰胺

[0241]

[0242] 按照实例22的步骤D中所述的工序，用(S)-2-(叔-丁氧基-羰基-氨基)丁酸替换Boc-L-炔丙基甘氨酸，制备标题化合物的对应TFA盐。MH+344.27。

[0243] 实例24(化合物编号6)

[0244] (S)-2-氨基-N-(4-(3-(哌啶-4-基氧基)苯基)丁-3-炔基)戊-4-炔酰胺

[0245]

[0246] 步骤A：4-(3-(4-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)丁-1-炔基)苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

[0247] 按照实例6的步骤B中所述的工序，用2-(丁-3-炔基)异吲哚啉-1，3-二酮替换2-(戊-4-炔基)异吲哚啉-1，3-二酮，制备深色油状的4-(3-(4-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)丁-1-炔基)苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。MH+475.3。

[0248] 步骤B：4-(3-(4-氨基丁-1-炔基)苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

[0249] 按照实例6的步骤C中所述的工序，用4-(3-(4-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)丁-1-炔基)苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯替换4-(3-(5-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)戊-1-炔基)苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，制备无色油状的4-(3-(4-氨基丁-1-炔基)苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。MH+345.32。

[0250] 步骤C：(S)-2-氨基-N-(4-(3-(哌啶-4-基氧基)苯基)丁-3-炔基)戊-4-炔酰胺

[0251] 按照实例6的步骤D和E中所述的工序，用4-(3-(4-氨基丁-1-炔基)苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯替换4-(3-(5-氨基戊-1-炔基)苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，制备标题化合物的对应TFA盐，为白色固体。MH+340.32。

[0252] 实例25(化合物编号24)

[0253] (S)-2-氨基-N-(4-(3-(哌啶-4-基氧基)苯基)丁-3-炔基)戊-4-炔酰胺

[0254]

[0255] 步骤A：2-(5-(3-溴苯基)戊-4-炔基)异吲哚啉-1，3-二酮

[0256] 将1-溴-3-氟-苯(1.0mL，7.8mmol)、2-戊-4-炔基-异吲哚-1，3-二酮(1.8g，8.6mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(191mg，0.27mmol)、CuI(118mg，0.62mmol) 和 三 乙 胺 (4.4mL，
31.3mmol)溶于DMF(10mL)中，并在室温下搅拌4小时。然后用饱和NaHCO3淬灭反应，将所得混合物用EtOAc萃取并用盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，并真空去除溶剂。所得残余物经正相色谱(庚烷/EtOAc)纯化，得到2-(5-(3-溴苯基)戊-4-炔基)异吲哚啉-1，3-二酮。
+
MH368，370。

[0257] 步骤B：2-(5-(联苯基-3-基)戊-4-炔基)异吲哚啉-1，3-二酮

[0258] 将2-(5-(3-溴苯基)戊-4-炔基)异吲哚啉-1，3-二酮(0.31g，0.84mmol)、苯基硼酸(206mg，1.68mmol)和Pd(PPh3)4(0.23，0.2mmol)溶于DME(5mL)中，并80℃下搅拌2小时。然后用饱和NaHCO3淬灭反应，将所得混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，并真空去除溶剂。所得残余物经正相色谱(庚烷/EtOAc)纯化，得到2-(5-(联苯+基-3-基)戊-4-炔基)异吲哚啉-1，3-二酮。MH 366.3。

[0259] 步骤C：5-(联苯基-3-基)戊-4-炔-1-胺

[0260] 将2-(5-(联苯基-3-基)戊-4-炔基)异吲哚啉-1，3-二酮(0.11g，0.30mmol)和水合肼(0.030mL，0.60mmol)溶于乙醇(3mL)中，并在80℃下搅拌2.5小时。过滤所得混合物并真空去除溶剂，得到5-(联苯基-3-基)戊-4-炔-1-胺，将该产物用于下一步骤，无需进一步纯化。MH+ 236.2。

[0261] 步骤D：(S)-2-氨基-N-(4-(3-(哌啶-4-基氧基)苯基)丁-3-炔基)戊-4-炔酰胺

[0262] 将5-(联苯基-3-基)戊-4-炔-1-胺(0.040g，0.17mmol)、2-叔-丁氧羰基氨基-戊-4-炔酸(40mg，0.19mmol)、HOBt(28mg，0.21mmol)、EDCI(40mg，0.21mmol) 和DIEA(0.044mL，0.25mmol)溶于DMF(3mL)中，并在室温下搅拌过夜。用水淬灭反应，然后用EtOAc萃取所得的混合物。将有机层用饱和NaHCO3和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，并真空去除溶剂。将所得残余物溶于DCM/TFA(4/1，5mL)中，并在室温下搅拌所得混合物1小时。真空去除溶剂，所得残余物经Gilson HPLC前处理后，得到标题化合物的对应TFA盐。
+ 1
MH331.2；H NMR(300MHz，DMSO)：δ1.6-1.8(m，3H)，2.45(m，2H)，2.7(s，2H)，3.2-3.4(m，
2H)，3.9(s，1H)，7.3-7.4(m，5H)，7.6-7.7(m，4H)，8.3(s，2H)，8.6(s，1H)。

[0263] 实例26(化合物编号7)

[0264] (S)-2-氨基-N-(5-(3-甲氧基-5-(哌啶-4-基氧基)苯基)戊-4-炔基)戊-4-炔酰胺

[0265]

[0266] 步骤A：3-溴-5-甲氧基苯酚

[0267] 将1-溴-3，5-二甲氧基-苯(0.217g，0.001mol)和KCN(0.20g，0.003mol)溶于DMSO(10mL)中，并将所得混合物在120℃下搅拌6小时，然后在150℃下搅拌过夜。将该混合物保持在该温度下，同时再搅拌一天。用水淬灭反应，然后用EtOAc萃取所得的混合物。将有机层用饱和NaHCO3、盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，并真空去除溶剂。所得残余物经正+
相色谱(庚烷/EtOAc)纯化，得到3-溴-5-甲氧基苯酚。MH203，205。

[0268] 步骤B：4-(3-溴-5-甲氧基苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

[0269] 将3-溴-5-甲氧基苯酚(0.18g，0.89mmol)和三苯基膦(0.284，1.07mmol)溶于THF(5mL)中，并将所得混合物冷却至0℃。将4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.18g，0.89mmol)和DIAD(0.207mL，1.07mmol)溶于THF(5mL)中并缓慢加入混合物中，然后将混合物在室温下搅拌过夜。将所得混合物溶于EtOAc中，并用饱和NaHCO3和盐水洗涤。经硫酸钠干燥，并真空去除溶剂。所得残余物经正相色谱(EtOAc/庚烷)纯化，得到4-(3-溴-5-甲+
氧基苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。MH386.2，388.2

[0270] 步骤C：4-(3-(5-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)戊-1-炔基)-5-甲氧基苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

[0271] 将4-(3-溴-5-甲氧基苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.90g，2.3mmol)、2-戊-4-炔基-异吲哚-1，3-二酮(0.75g，3.45mmol)、Pd(PPh3)4(0.27g，0.23mmol)、CuI(45mg，0.23mmol)和TEA(1mL)溶于DMF(2mL)中，并将所得混合物在80℃下搅拌6小时。
用水淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取所得的混合物。用盐水洗涤有机层。经硫酸钠干燥，并真空去除溶剂。所得残余物经正相色谱(EtOAc/庚烷)纯化，得到4-(3-(5-(1，3-二氧代+
异吲哚啉-2-基)戊-1-炔基)-5-甲氧基苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。MH 519.2。

[0272] 步骤D：4-(3-(5-氨基戊-1-炔基)-5-甲氧基苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

[0273] 将4-(3-(5-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)戊-1-炔基)-5-甲氧基苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.500g，0.97mmol)和水合肼(0.094mL，1.94mmol)溶于乙醇(5mL)中，并将所得混合物在80℃下搅拌2.5小时。过滤所得混合物并真空去除溶剂，得到+4-(3-(5-氨基戊-1-炔基)-5-甲氧基苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。MH 388.2。

[0274] 步骤E：(S)-2-氨基-N-(5-(3-甲氧基-5-(哌啶-4-基氧基)苯基)戊-4-炔基)戊-4-炔酰胺

[0275] 将4-(3-(5-氨基戊-1-炔基)-5-甲氧基苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.33g，0.85mmol)、2-叔-丁氧羰基氨基-戊-4-炔酸(181mg，0.85mmol)、HOBt(138mg，1.02mmol)、EDCI(195mg，1.02mmol)和DIEA(0.22mL，1.28mmol)溶于DMF(5mL)中，并在室温下搅拌过夜。用水淬灭反应，然后用EtOAc萃取所得的混合物。将有机层用饱和NaHCO3和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，并真空去除溶剂。将所得残余物溶于DCM/TFA(4/1，5mL)中，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。真空去除溶剂，所得残余物经Gilson HPLC前处理后，得到(S)-2-氨基-N-(5-(3-甲氧基-5-(哌啶-4-基氧基)苯基)戊-4-炔基)戊-4-炔酰胺
+ 1
的对应TFA盐。MH384.3；H NMR(300MHz，DMSO)：δ1.6-1.8(m，4H)，2.1(m，2H)，2.4-2.6(m，
4H)，2.7(s，2H)，2.9-3.4(m，6H)，3.6(s，3H)，3.985(m，1H)，4.65(m，1H)，6.5(d，2H)，6.6(s，
1H)，8.3(s，2H)，8.5-8.7(m，1H)。

[0276] 实例27(化合物编号63)

[0277] (S)-2-氨基-N-(5-(3-(哌啶-4-基氧基)苯基)戊-4-炔基)-3-(噻吩-2-基)丙酰胺

[0278]

[0279] 向4-(3-(5-氨基戊-1-炔 基)苯氧基)哌啶 -1-羧酸叔丁酯 (0.22g，0.61mmol)、boc-L-炔丙基甘氨酸(0.35g，1.6mmol)、N-二异丙基乙胺(0.73ml，4.1mmol)的DMF(20ml)搅拌溶液中，加入HBTU(0.81g，2.1mmol)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。
4-(3-(5-(2-(叔-丁氧羰基氨基)-3-(噻吩-2-基)丙酰胺基)戊-1-炔基)苯氧基)哌
啶-1-羧酸(S)-叔丁酯作为残余物被分离出，并经Gilson HPLC纯化。

[0280] 向纯化的4-(3-(5-(2-(叔-丁氧羰基氨基)-3-(噻吩-2-基)丙酰胺基)戊-1-炔基)苯氧基)哌啶-1-羧酸(S)-叔丁酯(0.26g，0.47mmol)的二氯甲烷(1.6ml)搅拌溶液中加入TFA(0.4ml)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。浓缩所得的溶液，残余物经Gilson HPLC纯化，得到(S)-2-氨基-N-(5-(3-(哌啶-4-基氧基)苯基)戊-4-炔基)-3-(噻吩-2-基)丙酰胺的对应TFA盐，为深色油状物。MH+412.25。1H NMR(300MHz，DMSO)，δ：8,50(1H，d)，8.23(1H，s)，7.43(1H，d)，7.30(1H，m)，6.90(3H，m)，4.65(1H，m)，
3.96(1H，m)，2.96-3.30(8H，m)，2.35(2H，m)，2.10(2H，m)，1.60-1.80(4H，m)。

[0281] 按照本文概述的“方案”和“实例”中所述的工序，并如本领域技术人员容易认识到的那样选择和替换适当取代的试剂，类似地制备本发明的其他化合物。

[0282] 生物学实例1：DPP-1抑制情况检测(体外)

[0283] 使用荧光底物GR-AMC(甘氨酸-精氨酸-氨基-4-甲基香豆素，Bachem，I-1215)评估测试化合物的DPP-1(组织蛋白酶C)抑制活性。氨基-甲基香豆素的释放量与DPP-1活性成比例，使用带黑色96孔板的Molecular Devices酶标仪对反应进行动力学监测。

[0284] 所有化合物均在室温条件下测试。检测缓冲液由50mM HEPES(pH 7.0)、100mM NaCl、2mM谷胱甘肽(GSH)和0.002％TWEEN 20组成。每天在缓冲液中添加新鲜的GSH和TWEEN 20。在刚要使用前，将重组人DPP-1的内部制剂(240μM储液，分子量49.6kD)在含有新鲜的2mM二硫苏糖醇(DTT)的检测缓冲液中稀释600倍以使该酶活化，然后在检测缓冲液(不含DTT)中稀释133倍，得到3nM的DPP-1工作溶液。将测试化合物在DMSO中稀释到其最终检测浓度的20倍。

[0285] 添加到96孔黑色Costar 3915板上的物质如下：90μL 11μM GR-AMC、5μL测试化合物(接着混合)，然后是5μL 3nM DPP1以引发反应。在Molecular Devices Spectramax XPS酶标仪上在360nm激发波长、440nm发射波长对荧光反应进行动力学监测。酶标仪的Softmax Pro软件确定所选数据(反应开始后的前3-5分钟)的初速度以及初始动力学数据的最佳线性回归拟合。最终检测条件为0.15nM DPP-1、10μM GR-AMC、50mM HEPES(pH 7.0)、100mM NaCl、2mM GSH、0.002％TWEEN 20、1μM DTT、5.0％DMSO。使用GraphPad Prism 软件，通过四参数逻辑斯蒂方程(非线性回归、S形剂量-响应(变斜率))和固定的希尔系数(1.0)，绘制初速率与测试化合物浓度的关系图，以便确定DPP-1 IC50。批内检测变异系数(CV)通常＜10％；批间CV＜20％。

[0286] 根据上述工序测试本发明的代表性化合物，结果列于下面的表2中。如果根据上述工序对化合物测试了多次，则在下表中列出平均值。另外，下表2列出了本发明的所述代+表性化合物的测定质量，更具体地讲列出了MH 离子的质量。

[0287] 表2：DPP-1抑制情况

[0288]ID No IC50(μM) MH+
1 15.3 403
3 0.39 354
6 2.43 340
7 1.60 384
8 1.64 370
9 1.37 344
11 15.26 370
12 5.92 372
13 97.99 373
15 2.50 360
16 12.8 357
18 1.70 358
19 9.10 396
20 0.52 396
24 0.40 331
25 10.00 346
31 30.00 372
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