腹膜肥厚抑制剂

摘要

本发明公开了一种抑制腹膜肥厚的腹膜肥厚抑制剂，或含有该肥厚抑制剂的透析液，以便能抑制、预防、或治疗腹膜肥厚，并且减少药物的副作用。本发明为解决上述课题，该腹膜肥厚抑制剂含有一种由以下化学式(1)所代表的色原烷醇配糖体作为有效成分，式中，R1、R2、R3与R4代表相同或不同的氢原子或低级烷基；R5代表氢原子、低级烷基或低级酰基；X代表糖残基中的羟基氢原子可以被低级烷基或低级酰基取代的单糖残基或寡糖残基；n为0～6的整数；m为1～6的整数。

权利要求

1.2-(α-D-吡喃葡萄糖基)甲基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇在制备治疗腹膜肥厚疾病药物上的应用。

2.一种腹膜透析液，该腹膜透析液含有渗透压调节物质，以及一种腹膜肥厚抑制剂，用于抑制腹膜肥厚，所述抑制剂含有2-(α-D-吡喃葡萄糖基)甲基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇作为有效成分。

3.如权利要求2所述的腹膜透析液，其中，以0.005～0.15g/L的浓度含有作为所述腹膜肥厚抑制剂的有效成分的2-(α-D-吡喃葡萄糖基)甲基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇。

说明书

腹膜肥厚抑制剂

【技术领域】

[0001] 本发明涉及一种抑制腹膜肥厚的腹膜肥厚抑制剂。【背景技术】

[0002] 日本目前因肾功能下降或受损的肾功能衰竭症状而接受人工透析治疗的患者已达到22万人左右。其中约95％的患者接受利用血液体外循环回路的血液透析疗法，余下的5％患者接受腹膜透析疗法。采用血液透析疗法进行治疗时，一般要求患者每周3次左右(1次约花4小时)到专门治疗的医院，向体外引流血液，清除代谢废物，所以容易受时间的限制。另一方面，腹膜透析疗法是指，在腹部预埋透析液导管，通过该导管向被腹膜(覆盖胃、肠等内脏器官)包覆着的腹腔内部导入渗透压较高的透析液，置留于腹腔内部的透析液与体液之间会产生渗漏透压差，于是，人体内多余的水分与代谢废物将由腹膜毛细血管转移到腹膜透析液中。腹膜透析疗法与血液透析疗法相比，无需设置将血液引流到体外的治疗设备，所以从“生命质量”的角度看，无疑可以大幅降低患者的负担。

[0003] 但是，对于实施腹膜透析治疗的患者，有可能发生众所周知的包囊性腹膜硬化症(EPS)、腹膜硬化症、或腹膜纤维症等腹膜肥厚疾病。虽然目前尚未完全明确引起腹膜肥厚的原因，但因为发现以下现象，例如非专利文献1所示在肥厚的腹膜组织中发现血管异常与血管数增加现象，以及在接受腹膜透析治疗的患者的腹腔内液中含有较高浓度的血管内皮生长因子(VEGF)，由此推断血管增生与腹膜肥厚疾病有着密切的关系。于是，出现了如下研究，即向人体投递阻碍血管内皮生长因子(VEGF)(可促进血管增生的生长因子)的药剂TNP-470，有效抑制腹膜肥厚的研究。有研究报告显示，通过投递TNP-470，可有效抑制血管增生与肌纤维母细胞增殖。

[0004] 另外，在非专利文献2中揭示了以下事项：在胶原蛋白中发现的特异性分子伴侣HSP47正是造成腹膜肥厚的原因，HSP47发现于中皮细胞与肌动蛋白阳性细胞中，主要生成I型与III型胶原蛋白。与该报告(非专利文献2)有关的抑制腹膜肥厚的发明，主要有专利文献1等。专利文献1记载了以下要旨：预先在大鼠的腹腔内注入葡萄糖酸氯己定使其腹腔肿大后，再向腹腔内投递可以阻碍HSP47的物质寡核苷酸。

[0005] 着眼于上述胶原蛋白异常与血管增生之间的关系，而开发出的技术主要有专利文献2所示的抑制胶原蛋白生成的发明等。专利文献2的发明，如上述非专利文献1中所示，因为血管增生与腹膜肥厚疾病有着密切的关系，所以投递阻碍血管内皮生长因子(VEGF)的药剂后可有效抑制腹膜肥厚；除此之外，因为有研究报告(M aragoudakis，E.，Sarmonika，M.，and Panoutsacopoulous，M.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，244：729，1988；Ingber，D，E.，Madri，J.A.，and Folkman，J.，Endocrinology，119：1768，1986)显示，在血管增生过程中，基底膜等的细胞外骨架中的胶原蛋白合成起着重要的作用，所以在此报告的基础上进一步研究表明，由采绒革盖菌类担子菌制成的糖蛋白质复合体可有效抑制病态组织细胞中HSP47的合成。根据此发明，不仅可以阻止内脏器官、组织的纤维化与硬化现象，而且因为以I型胶原蛋白与纤维连接蛋白为基本骨架的间质，在癌症传播过程中对脱离的癌细胞侵入近傍的血管具有明显的导引作用，所以从这个角度来看，该发明还可以抑制癌症的传播。

[0006] 另外，在非专利文献3中揭示了：通过投递抗菌剂更昔洛韦，可以减轻洗必泰造成的腹膜伤害。该报告中记载了如下意旨：预先在小白鼠的腹腔内投递洗必泰使其腹膜肿大，过2周后再向小白鼠腹腔内注入更昔洛韦，发现可以减轻腹膜肿大现象。

[0007] 参考文献

[0008] 1、专利文献1：专利2001-31588号公报。

[0009] 2、专利文献2：专利平8-301784号公报。

[0010] 3、非 专 利 文 献1：TNP-470，an angiogenesis inhibitor，suppresses the progression of peritoneal fibrosis in mouse experimental model，Yoshio et al.，Kidney international，vol 66，1677-1685，2004.

[0011] 4、非专利文献2：Enhanced expression of heat shock protein 47 in rat model of peritoneal fibrosis，Mishima et al.，Peritoneal dialysis international，vol.23，No.1，January 2003.

[0012] 5、非专利文献3：Selective depletion of fibroblasts preserves morphology and the functional integrity of peritoneum in transgenic mice with peritoneal fibrosing syndrome，Okada et al.，Kidney international，vol 66，1677-1685，2004.【发明内容】

[0013] 在以往的研究中，采用各种方法来抑制腹膜肥厚，但是并没有探明腹膜肥厚的原因。虽然无法简单验证与本发明之间的治疗效果，但是，例如在非专利文献3中，甚至投递50mg/kg的更昔洛韦。对于肾功能正常者，通常每隔12小时投递更昔洛韦5mg/kg，由此可知非专利文献3的研究中，更昔洛韦的投递量是正常者(5mg/kg)的10倍。另外，对于定肾功能衰竭(透析患者)患者，一般规定每隔48～96小时投递更昔洛韦1次，投递量为5mg/kg，由此，可知非专利文献3中的容量明显超标。此外，更昔洛韦因为具有中性粒细胞减少症、血小板减少症等副作用，所以使用方面有限制。非专利文献2的研究中，投递20mg/kg的TNP-470时，也让人担心会出现副作用。

[0014] 另外，对于专利文献1与专利文献2，因为采用规定的寡核苷酸与糖蛋白为主要成分，所以并非简单地就能操作使用。还有，对于专利文献2的研究，通过在血管增生过程中向内皮细胞的细胞外骨架游离与增殖生成新血管时，虽然可以抑制作为该细胞外骨架主要成分的I型胶原蛋白，但却没有明确揭示对腹膜肥厚的抑制、阻碍效果。

[0015] 因此，本发明的目的是提供一种腹膜肥厚抑制剂或包含该腹膜肥厚抑制剂的透析液，以便抑制、预防、治疗腹膜肥厚，并且减少药物副作用。

[0016] 本发明通过腹膜肥厚抑制剂或含有该腹膜肥厚抑制剂的透析液来实现上述目的。所述腹膜肥厚抑制剂含有由以下化学式(1)：

[0017] [化学式1]

[0018]1 2 3 4 5

[0019] (式中，R、R、R 与R 代表相同或不同的氢原子或低级烷基，R 代表氢原子、低级烷基或低级酰基，X代表糖残基中的羟基氢原子可以被低级烷基或低级酰基取代的单糖残基或寡糖残基，n为0～6的整数，m为1～6的整数)代表的色原烷醇配糖体。

[0020] 依据本发明，可以降低药物副作用，并且可以抑制、预防或治疗腹膜肥厚。另外，与本发明有关的腹膜肥厚抑制剂或该腹膜肥厚抑制剂，其有效成分主要是色原烷醇配糖体，该色原烷醇配糖体具有较高水溶性(约100g/100mL)与油溶性(辛醇/水分配系数＞3)，因此可以充分发挥其双亲媒性分子的特性。从而对于本发明中使用的含有色原烷醇配糖体的腹膜肥厚抑制剂或含该腹膜肥厚抑制剂的透析液的操作使用是非常简便，而且与以往不溶于水或溶解性较差的药剂不同，即使溶解于水后使用也具有较强的脂质亲和力，可渗透至细胞膜甚至进入细胞内。【附图说明】

[0021] 图1-A为经H.E染色的CG组腹膜；

[0022] 图1-B为经H.E染色的TMG组腹膜；

[0023] 图1-C为经H.E染色的控制组腹膜；

[0024] 图2-A为将I型胶原蛋白染色的CG组腹膜；

[0025] 图2-B为将I型胶原蛋白染色的TMG组腹膜；

[0026] 图2-C为将I型胶原蛋白染色的控制组腹膜；

[0027] 图3-A为将HSP47阳性细胞染色的CG组腹膜；

[0028] 图3-B为将HSP47阳性细胞染色的TMG组腹膜；

[0029] 图3-C为将HSP47阳性细胞染色的控制组腹膜。【具体实施方式】

[0030] 本申请以2009年3月31日提交的日本国专利申请第2009-85557号为基础，其公布内容，以参考的方法，整体引用。

[0031] 本发明的第一项是，腹膜肥厚抑制剂，所述腹膜肥厚抑制剂含有由下述化学式(1)：

[0032]

[0033] (式中，R1、R2、R3与R4代表相同或不同的氢原子或低级烷基，R5代表氢原子、低级烷基或低级酰基，X代表糖残基中的羟基氢原子可以被低级烷基或低级酰基取代的单糖残基或寡糖残基，n为0～6的整数，m为1～6的整数)代表的色原烷醇配糖体。

[0034] 由此，可以抑制、预防或治疗腹膜肥厚，可以延长以往腹膜透析导致的问题点之一即因腹膜功能下降而导致的10年左右的使用期限。

[0035] 例如，依据专利2001-066306，腹膜肥厚发病时，肥厚的腹膜主要成分是胶原蛋白纤维，因此，只要测定以纤维连接蛋白为代表的作用于胶原蛋白的物质浓度，即能更准确地把握腹膜肥厚的发病状况、进展状况，可检查确认是否正确地对腹膜肥厚做出诊断。由此也可知，引起腹膜肥厚的原因之一有可能是因为胶原蛋白的异常亢奋，所以如果阻碍、抑制胶原蛋白等形成细胞外骨架的物质的合成，则可有效抑制腹膜肥厚。于是，如上述专利文献1与非专利文献2等所示，HSP47作为胶原蛋白的特异分子伴侣，在细胞内的内质网上生成原胶原、形成三螺旋结构、或者从内质网向高尔基体分泌输送原胶原等过程中，积极发挥作用，所以，增加的HSP47，将刺激细胞外骨架上的胶原蛋白分子蓄积。正因为如此，在后述的实施例中，通过测定针对壁侧腹膜的I型胶原蛋白的所占比例以及HSP47阳性细胞，即可确认本发明的腹膜肥厚抑制剂的效果。确认结果表明，如后述实施例所示，通过与本发明有关的肥厚抑制剂，可有效抑制、阻碍I型胶原蛋白的生成以及/或者HSP47阳性细胞的增加。

[0036] 在与本发明有关的色原烷醇配糖体的上述化学式(1)中，作为R1、R2、R3、R4与R5所代表的低级烷基，可以是碳原子数为1～8个、较佳的是碳原子数为1～6个的低级烷基，例如，可以列举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、己基、庚基、辛基等。这5
些当中较佳的是甲基或乙基。另外，作为R 代表的低级酰基，可以是碳原子数为1～8个、较佳的是碳原子数为1～6个的低级酰基，例如，可以列举甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、特戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基等。这些当中较佳的是乙酰基、丙酰基或丁酰基。另外，作为X代表的单糖残基，可以列举葡萄糖、半乳糖、岩藻糖、木糖、甘露糖、鼠李糖、果糖、阿拉伯糖、来苏糖、核糖、阿洛糖、阿卓糖、艾杜糖、塔罗糖、去氧核醣、2-脱氧核糖、鸡纳糖、阿比可糖等糖残基。作为X代表的寡糖残基，可以列举由上述单糖2～4个结合而成者，例如，麦芽糖、乳糖、纤维二糖、棉子糖、木二糖、蔗糖等糖残基。这些当中较佳的是葡萄糖、半乳糖、岩藻糖、木糖、甘露糖、鼠李糖、果糖等单糖残基。X代表的糖残基中的羟基氢原子也可以用低级烷基(最好是碳原子数为1～8个的低级烷基)或者低级酰基(最好是碳原子数为1～10个的低级酰基)取代。还有，n为0～6较好是1～
4的整数，m为1～6较好是1～3的整数。

[0037] 与本发明有关的用化学式(1)代表的色原烷醇配糖体，只要是用化学式(1)代表的化合物时，没有特别限制，具体地可以列举以下化合物：

[0038] 2-((α或β)-D-吡喃葡萄糖基(glucopyranosyl))甲基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃(tetramethylchroman)-6-醇(ol)；2-((α或β)-D-吡喃葡萄糖基)乙基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇；2-((α或β)-D-吡喃葡萄糖基)丙基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇；2-((α或β)-D-吡喃葡萄糖基)异丙基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇；2-((α或β)-D-吡喃葡萄糖基)丁基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇；
2-((α或β)-D-吡喃葡萄糖基)异丁基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇；2-((α或β)-D-吡喃葡萄糖基)戊基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇；2-((α或β)-D-吡喃葡萄糖基)异戊基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇；2-((α或β)-D-吡喃葡萄糖基)己基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇；2-((α或β)-D-吡喃葡萄糖基)庚基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇；2-((α或β)-D-吡喃葡萄糖基)辛基-2，5，7，
8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇；2-((α或β)-D-吡喃半乳糖基(galactopyranosyl))甲基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇；2-((α或β)-D-吡喃半乳糖基)乙基-2，5，7，
8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇；2-((α或β)-D-吡喃半乳糖基)丙基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇；2-((α或β)-D-吡喃半乳糖基)异丙基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇；2-((α或β)-D-吡喃半乳糖基)丁基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇；
2-((α或β)-D-吡喃半乳糖基)异丁基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇；2-((α或β)-D-吡喃半乳糖基)戊基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇；2-((α或β)-D-吡喃半乳糖基)异戊基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇；2-((α或β)-D-吡喃半乳糖基)己基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇；2-((α或β)-D-吡喃半乳糖基)庚基-2，
5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇；2-((α或β)-D-吡喃半乳糖基)辛基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇；2-((α或β)-L-吡喃岩藻糖基(L-fucopyranosyl))甲基-2，
5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇；2-((α或β)-L-吡喃岩藻糖基)乙基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇；2-(((α或β)-L-吡喃岩藻糖基)丙基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇；2-((α或β)-L-吡喃岩藻糖基)异丙基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇；2-((α或β)-L-吡喃岩藻糖基)丁基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇；
2-((α或β)-L-吡喃岩藻糖基)异丁基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇；2-((α或β)-L-吡喃岩藻糖基)戊基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇；2-((α或β)-L-吡喃岩藻糖基)异戊基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇；2-((α或β)-L-吡喃岩藻糖基)己基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇；2-((α或β)-L-吡喃岩藻糖基)庚基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇；2-((α或β)-L-吡喃岩藻糖基)辛基-2，5，7，
8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇；2-((α或β)-D-吡喃木糖基(xylopyranosyl))甲基-2，
5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇；2-((α或β)-D-吡喃木糖基)乙基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇；2-((α或β)-D-吡喃木糖基)丙基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇；2-((α或β)-D-吡喃木糖基)异丙基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇；
2-((α或β)-D-吡喃木糖基)丁基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇；2-((α或β)-D-吡喃木糖基)异丁基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇；2-((α或β)-D-吡喃木糖基)戊基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇；2-((α或β)-D-吡喃木糖基)异戊基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇；2-((α或β)-D-吡喃木糖基)己基-2，5，
7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇；2-((α或β)-D-吡喃木糖基)庚基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇；2-((α或β)-D-吡喃木糖基)辛基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇；2-((α或β)-L-吡喃鼠李糖基(L-rhamnopyranosyl))甲基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇；2-((α或β)-L-吡喃鼠李糖基)乙基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇；2-((α或β)-L-吡喃鼠李糖基)丙基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇；
2-((α或β)-L-吡喃鼠李糖基)异丙基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇；2-((α或β)-L-吡喃鼠李糖基)丁基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇；2-((α或β)-L-吡喃鼠李糖基)异丁基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇；2-((α或β)-L-吡喃鼠李糖基)戊基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇；2-((α或β)-L-吡喃鼠李糖基)异戊基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇；2-((α或β)-L-吡喃鼠李糖基)己基-2，5，7，
8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇；2-((α或β)-L-吡喃鼠李糖基)庚基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇；2-((α或β)-L-吡喃鼠李糖基)辛基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇；2-((α或β)-D-吡喃甘露糖基(mannopyranosyl))甲基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇；2-((α或β)-D-吡喃甘露糖基)乙基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇；2-((α或β)-D-吡喃甘露糖基)丙基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇；
2-((α或β)-D-吡喃甘露糖基)异丙基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇；2-((α或β)-D-吡喃甘露糖基)丁基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇；2-((α或β)-D-吡喃甘露糖基)异丁基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇；2-((α或β)-D-吡喃甘露糖基)戊基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇；2-((α或β)-D-吡喃甘露糖基)异戊基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇；2-((α或β)-D-吡喃甘露糖基)己基-2，
5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇；2-((α或β)-D-吡喃甘露糖基)庚基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇；2-((α或β)-D-吡喃甘露糖基)辛基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇；2-((α或β)-D-呋喃果糖基(fructofuranosyl))甲基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇；2-((α或β)-D-呋喃果糖基)乙基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇；2-((α或β)-D-呋喃果糖基)丙基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇；
2-((α或β)-D-呋喃果糖基)异丙基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇；2-((α或β)-D-呋喃果糖基)丁基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇；2-((α或β)-D-呋喃果糖基)异丁基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇；2-((α或β)-D-呋喃果糖基)戊基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇；2-((α或β)-D-呋喃果糖基)异戊基-2，5，
7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇；2-((α或β)-D-呋喃果糖基)己基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇；2-((α或β)-D-呋喃果糖基)庚基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇；2-((α或β)-D-呋喃果糖基)辛基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇等。

[0039] 本发明中使用的色原烷醇配糖体，可以用众所周知的方法合成，亦可从市场上直接购买，这方面没有特别的限制。例如，采用专利平7-118287号公报中记载的方法来合成本发明中使用的色原烷醇配糖体时，使下述化学式(2)：

[0040]1 2 3 4 5

[0041] (式中，R、R、R、R、R 以及n与前述代表的意义相同)所代表的2-取代醇与寡糖类、可溶性淀粉、淀粉或环糊精等在相应的糖基转移催化酶存在下反应，从而使糖的特定羟基按特性与2-取代醇的2位羟基相结合。即通过上述酶反应制得(酶方法)。

[0042] 上述反应中，作为原料使用的用化学式(2)所代表的2-取代醇(以下单称“2-取代醇”)是众所周知的物质，例如可利用专利平1-43755号公报与专利平1-49135号公报等1 2 3 4 5
所公布的方法制得。另外，如果在化学式(2)中，R、R、R 与R 为甲基、R 为氢原子、n为1的2-取代醇时，则可利用以下方法简单制得，即在有氢化铝钾的存在下，通过将Trolox放到二乙醚(Diethyl Ether)中进行加热回流处理等制得。

[0043] 另外，在上述反应中可以使用的糖基转移催化剂酶，按照各该反应中使用的糖的种类，较好划分如下。

[0044] (1)在使葡萄糖残基通过α-键与2-取代醇结合的情况下：

[0045] (a)对于从麦芽糖到麦芽四糖左右的麦芽寡糖，较好的是用α-葡萄糖苷酶(α-Glucosidase，EC3.2.1.20)起作用。作为α-葡萄糖苷酶，可以使用所有来源的产品，具体地可以列举以下产品：源于东洋纺绩株式会社制的酵母属(Saccharomyces sp.)的α-葡萄糖苷酶，源于Oriental酵母工业株式会社制的酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)的α-葡萄糖苷酶，源于天野制药株式会社制的黑曲霉(Aspergillus niger)的α-葡萄糖苷酶，源于和光纯药工业株式会社制的酵母属(Saccharomyses sp.)的α-葡萄糖苷酶，源于SIGMA制的面包酵母(Bakers yeast)的α-葡萄糖苷酶、芽胞杆菌属(Bacillus)的α-葡萄糖苷酶等。

[0046] (b)对 于 可 溶 性 淀 粉 或 淀 粉，较 好 的 是 用 4-α-葡 聚 糖 转 移 酶(4-α-D-glucanotransferase，EC2.4.1.25)起作用。

[0047] (2)在葡萄糖残基或麦芽寡糖残基通过α-键与2-取代醇结合的情况下：对于麦芽寡糖、可溶性淀粉、淀粉或环湖精(α、β、γ)等，较好的是用环糊精葡萄糖转位酶(Cyclodextrin glucanotransferase，EC2.4.1.19)起作用。作为代表性的产品事例，如下所示：源于天野制药株式会社制的浸麻芽孢杆菌(Bacillus macerans)的环糊精葡萄糖转位酶，源于株式会社林原生物化学研究所制的脂肪嗜热芽孢杆菌(Bacillus stearothermophilus)的环糊精葡萄糖转位酶，其它还有源于巨大芽孢杆菌(Bacillus megaterium)、芽孢杆菌ATCC 9995(Bacillus circulansATCC9995)的环糊精葡萄糖转位酶等。

[0048] (3)在葡萄糖残基通过β-键与2-取代醇结合的情况下：

[0049] (a)对于通过纤维二糖、凝胶多糖或昆布糖等以β-键形成的寡糖，较好的是用β-葡萄糖苷酶(β-Glucosidase，EC3.2.1.21)起作用。

[0050] (b)对于磷酸存在下的纤维二糖，较好的是用纤维二糖磷酸化酶(Cellobiose Phosphorylase，EC2.4.1.20)起作用。

[0051] (4)在半乳糖残基通过α-键与2-取代醇结合的情况下：

[0052] (a)对于蜜二糖或棉子糖等，较好的是用α-半乳糖苷酶(α-Galactosidase，EC3.2.1.22)起作用。

[0053] (5)在半乳糖残基通过β-键与2-取代醇结合的情况下：

[0054] (a)对于乳糖等，较好的是用β-半乳糖苷酶(β-Galactosidase，EC3.2.1.23)起作用。

[0055] (b)对于阿拉伯半乳聚糖等，较好的是用Endo-1，4-β-半乳聚糖酶(Endo-1，4-β-Galactanase，EC3.2.1.89)起作用。

[0056] (6)在果糖残基通过β-键与2-取代醇结合的情况下：

[0057] (a)对于蔗糖、棉子糖或蜜二糖等，较好的是用果聚糖蔗糖酶(Levansucrase，EC2.4.1.10)起作用。

[0058] (b)对于蔗糖，较好的是用β-呋喃果糖苷酶(β-fructofuranosidase，EC3.2.1.26)起作用。

[0059] (c)对于菊糖等，较好的是用菊粉果糖转移酶(inulin fructotransferase，EC2.4.1.93)起作用。

[0060] (7)在甘露糖残基通过α键与2-取代醇结合的情况下：

[0061] (a)对于甲基甘露甙等，较好的是用α-甘露糖苷酶

[0062] (α-Mannosidase，EC3.2.1.24)，例如源于SIGMA公司制的从Jack Beans由来的α-甘露糖苷酶起作用。

[0063] 上述反应中的反应条件，因使用的色原烷醇配糖体与酶的类型而有差异。但是例如，采用α-葡萄糖苷酶合成化学式(1)中m为1的色原烷醇配糖体时，较好的是将2-取代醇溶解到糖溶液中。因此，较好添加有机溶剂，可以列举例如二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、丙酮和乙腈等，从提高α-葡萄糖苷酶的转移活性角度考虑，较好使用二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺。有机溶剂的添加浓度为1～50(v/v)％，从反应效率角度考虑较好为5～35(v/v)％。

[0064] 2-取代醇的浓度，较好的是在反应溶液中处于饱和浓度或与此接近。所使用的糖种类，可以是由麦芽糖到麦芽四糖左右的低分子，较佳的是麦芽糖。糖的浓度为1～70(w/v)％，较佳为30～60(w/v)％。pH为4.5～7.5，较佳为5.0～6.5。反应温度为10～70℃，较佳为30～60℃。反应时间为1～40小时，较佳为2～24小时。但是，这些条件当然也会受到所使用的酵素量等因素的影响。反应结束后，运用将XAD(Organo株式会社)作为载体使用的柱层析法处理反应液，由此获得所需要的高纯度的色原烷醇配糖体。

[0065] 另外，在例如采用环糊精葡萄糖转位酶合成化学式(1)中m为1的色原烷醇配糖体时，作为其反应条件：较佳是将2-取代醇溶解到糖溶液中；因此较好是添加有机溶剂，例如可以列举二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、丙酮、和乙腈等；所添加的有机溶剂的浓度为1～50(v/v)％，从反应效率角度考虑较好的为5～35(v/v)％；2-取代醇的浓度最好在反应液中处于饱和浓度或与此接近。

[0066] 作为上述反应中使用的糖的种类，较好的可以列举具有麦芽三糖以上聚合度的麦芽寡糖、可溶性淀粉、淀粉、和环湖精(α、β、γ)等。糖的浓度为1～70(w/v)％，较佳的为5～50(w/v)％。pH为4.5～8.5，较佳的为5.0～7.5。反应温度为10～70℃，较佳的为30～60℃。反应时间为1～60小时，较佳的为2～50小时。但是，这些条件都将受所使用的酵素量这一因素的影响。通过这样的反应所获得的色原烷醇配糖体，是m为1～8的混合物形态的色原烷醇配糖体。因此，使用葡糖淀粉酶(EC3.2.1.3)处理该混合物后，即可获得化学式(1)中m为1的色原烷醇配糖体。此时的反应温度为20～70℃，较佳的为
30～60℃，反应时间为0.1～40小时，较佳的为1～24小时。但是，这些条件都将受所使用的酵素量这一因素的影响。接着，运用将XAD(Organo株式会社)作为载体使用的柱层析法处理上述经过葡糖淀粉酶处理过的液体，由此获得化学式(1)中m为1的高纯度的色原烷醇配糖体。

[0067] 制作化学式(1)中m为2的色原烷醇配糖体时，按如下步骤操作。在与上述相同的条件下，利用环糊精葡萄糖转位酶获得化学式(1)中m为1～8的混合物；使用β-淀粉酶(EC3.2.1.2)处理上述混合物，将获得化学式(1)中m为1或2的色原烷醇配糖体；此时，反应温度为20～70℃，较佳的为30～60℃，反应时间为0.1～40小时，较佳的为1～24小时；但是这些条件都将受所使用的酵素量这一因素的影响；接着，运用将XAD(Organo株式会社)作为载体使用的柱层析法处理上述经过β-淀粉酶处理过的液体，由此可获得化学式(1)中m为2条件下的高纯度的色原烷醇配糖体，同时还可获得化学式(1)中m为
1的色原烷醇配糖体。

[0068] 制作化学式(1)中m为3以上的色原烷醇配糖体时，按如下步骤操作。在与上述相同的条件下，利用环糊精葡萄糖转位酶获得化学式(1)中m为1～8的混合物；运用使用HPLC的分取层析法等处理上述混合物后，即可获得各m位数的高纯度色原烷醇配糖体。

[0069] 上述实施形态主要说明的是，将葡萄糖残基或麦芽寡糖残基作为糖残基结合到2-取代醇上时的形态。另外，将半乳糖残基、β-葡萄糖残基、甘露糖残基、果糖残基等作为糖残基结合到2-取代醇上时的形态也可使用本发明。在这样的实施形态中，除了分别正确使用在上述糖基转移催化酶项目中所介绍的各种酶外，进行与上述实施形态相同的操作，即可获得需要的高纯度的色原烷醇配糖体(专利平9-249688号公报、专利平11-21291号)。

[0070] 另一方面，本发明中所使用的色原烷醇配糖体亦可利用专利平11-279192号公报中所记载的方法，使其6位羟基在有保护基保护的上述2-取代醇(以下称为“糖受体”)与在端基异构体位取代离去基团而且用保护基保护其它羟基的糖的衍生物(以下称为“糖供体”)二者之间，发生缩合反应，由此制得(有机合成法)。

[0071] 作为保护上述反应中使用的糖受体的6位羟基的保护基，可以列举乙酰基、苯甲酰基、特戊酰基、氯乙酰基、菊芋糖基(levulinoyl)、苯甲基、对甲氧苄基(p-methoxybenzyl group)、烯丙基、叔丁基二甲基、叔丁基苯氰基(tert-butyldiphenylsilyl)、三甲基硅烷基(trimethylsilyl group)和三苯甲基等，最好使用乙酰基与苯甲酰基。

[0072] 作为上述反应中所使用的在糖供体的端基异构体位上进行取代的离去基，可以列举氯、溴或氟等卤素原子、thiomethyl基、thioethyl基或噻吩基(thiophenyl group)等硫化合物，以及三氯乙酰亚胺酯(Trichloroacetimidate)等。这其中最好采用溴、氯、thiomethyl基、thioethyl基、噻吩基(thiophenyl group)和三氯乙酰亚胺酯(Trichloroacetimidate)。另外，作为保护端基异构体以外的羟基的保护基，可以列举乙酰基、苯甲酰基、特戊酰基(pivaloyl group)、氯乙酰基和菊芋糖基(levulinoyl)等酰基类保护基，以及苯甲基、对甲氧苄基(p-methoxybenzyl group)、烯丙基、叔丁基二甲基、叔丁基苯氰基(tert-butyldiphenylsilyl)、三甲基硅烷基(trimethylsilyl group)和三苯甲基等醚基类保护基。这其中较好采用酰基类保护基，特别是乙酰基。

[0073] 这类糖供体可按下述方法简单制得：首先运用众所周知道的方法，导入保护基保护糖的所有羟基，然后将端基异构体位取代为离去基。

[0074] 下面介绍上述糖受体与糖供体的缩合反应。首先，将糖受体与糖供体溶解于非极性溶剂中。糖受体与糖供体的添加量可以是，糖供体针对糖受体的摩尔比为1.0～1.5，较佳为1.1～1.3。作为非极性溶剂可以列举二氯甲烷、苯等。

[0075] 接着，在无水条件下且活性剂的存在下，使糖供体与糖受体发生缩合反应。作为活性剂可以列举三氟化硼/乙醚络化物、高氯酸银、三氟甲烷磺酸银(Silver trifluoromethanesulfonate)、溴化汞、氰化汞、N-碘代琥珀酰亚胺-三氟甲基磺酸、dimethylsulfonium·triflate、对甲苯磺酸(p-toluenesulfonic acid)等。特别是使用溴作为糖衍生物的离去基时，较好采用高氯酸银等重金属盐。此时，反应温度可以为5～
30℃，较好为10～25℃，反应时间可以为12～48小时，较好为20～30小时。

[0076] 接着，采用硅胶薄层色谱法(silica gel column chromatography)对所获得的反应物进行处理，使用氢氧化钠与甲醇盐酸等，使反应物脱离保护基的保护，由此可制得2-(β-L-吡喃岩藻糖基)甲基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇、2-(α-L-吡喃鼠李糖基)甲基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇、2-(β-D-吡喃木糖基)甲基-2，5，7，
8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇等(专利11-279192)。

[0077] 用上述方法获得的色原烷醇配糖体一般都具极高的水溶性而且也富于油溶性，可以存在于细胞膜附近，也可以渗透细胞膜，从而进入细胞内。

[0078] 与本发明有关的腹膜肥厚抑制剂，作为其有效成分可以只含上述化学式(1)所示的色原烷醇配糖体，也可以含有其它成分。作为其它成分，可以列举制药方面所必需的物质，也可以适宜使用在制药领域内使用的药理上可以容纳的载体、缓冲剂、保鲜剂、抗氧化剂、香料、着色料、甜料等添加剂。作为该类在药理上可以容纳的载体，可以列举乳糖、糊精、蔗糖、甘露醇、玉米淀粉、山梨醇等赋形剂，以及结晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等辅助剂。这些可以单独使用，亦可适当组合后使用。另外，此类赋形剂、辅助剂或添加剂的含量可由制药单位决定。也就是说，该制剂可以含有不妨碍腹膜抑制作用的药效成分。

[0079] 本发明腹膜肥厚抑制剂，可以在化学式(1)所代表的有效成分化合物中，调配无生理危害的固体或液体状的制剂载体，制成各种形态的药品，以药品的形式使用。该药品可以根据投递方法制成各种制剂形态后使用。制剂形态主要有片剂、颗粒剂、丸剂、胶囊、液剂、糖浆、悬浊液、乳胶液、注射液等。制药载体可以使用普通的赋形剂、结合剂、崩解剂、润滑剂、被覆剂、溶解辅助剂、乳化剂、悬浊剂、稳定剂、溶剂等。

[0080] 另外，与本发明有关的化学式(1)中所代表的化合物以及上述的药品形态，可以利用以下方法使用：经口服用，静脉注射等非经口服用，利用缓释配方进行缓释投递，利用局部投递导管进行局部投递等方法。

[0081] 与本发明有关的化学式(1)中所代表的的化合物的实际投递量，因患者年龄、症状的严重程度、投递途径不同而有异。成人一天的容许投递量一般为100～1000mg，较佳的为20～600mg。此等程度的投递量，较佳的为每天分1次～5次让需要治疗的患者服用。

[0082] 与本发明有关的抑制腹膜肥厚的腹膜透析液，最好含有上述化学式(1)中所代表的色原烷醇配糖体与渗透压调节剂。

[0083] 由此，可以降低药物的副作用，并且可以抑制、预防、治疗腹膜肥厚。

[0084] 目前认识到腹膜肥厚疾病的原因之一是，腹膜表面的中皮细胞受到酸性透析液与葡萄糖等糖类的糖基化终产物(Advanced Glycation End-products)等的外部刺激，合成胶原蛋白等形成细胞外骨架的物质，由此使得成纤维细胞增殖，或腹膜的胶原蛋白层增厚。但是，如上述说明所示，目前尚未完全明确造成腹膜肥厚的原因，所以如后述的实施例所示，在透析液中添加与本发明有关的色原烷醇配糖体后虽然可以抑制腹膜肥厚，但是到底以何样的机理来抑制腹膜肥厚却并未明确。但是，可以肯定的是，能减少来自酸性透析液与葡萄糖等糖类的糖基化终产物等的外部刺激，以及能够抑制胶原蛋白的合成与成纤维细胞等的增殖。

[0085] 与本发明有关的腹膜透析液，含有上述化学式(1)所代表的色原烷醇配糖体的浓度较佳为0.001～0.3g/L，更佳为0.002～0.2g/L，最佳为0.005～15g/L。上述色原烷醇配糖体的浓度如果不足0.001g/L，则无法获得满意的效果。如果浓度超出0.3g/L，则也无法获得预期的效果。

[0086] 与本发明有关的渗透压调节物质，如果为对生物体无害的物质时，则没有特别的限制。例如，可以采用糖类、缩氨酸、氨基酸等，但最好选用糖类。作为相符的糖类主要有葡萄糖、半乳糖、甘露糖、果糖等单糖类，蔗糖、麦芽糖、乳糖、海藻糖等双糖类，肝糖、麦芽寡糖、异麦芽寡糖、葡萄糖基蔗糖、果糖寡糖、半乳糖寡糖等多糖类，麦芽糖醇、赤藻糖醇、木糖醇等糖醇，以及此类物质的诱导体。其中，最好选用葡萄糖与葡萄糖诱导体。另外，该葡萄糖诱导体可以是经过化学修饰的葡萄糖，亦可是以葡萄糖为基本单位的多糖类。如果使用D-葡萄糖则更好。

[0087] 另外，作为与本发明有关的渗透压调节物质，还可以用氨基酸替换葡萄糖，使用含有氨基酸或同时含有氨基酸与葡萄糖的透析液。例如，专利第3483885号中提案的氨基酸的特定组成混合物：每100mL溶液中含有48mg以下的蛋氨酸；苯基丙氨酸/酪氨酸之比约为1.3～3.0；碱性氨基酸/酸性氨基酸之比约为1～2.2；白氨酸、缬氨酸、苏氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、组氨酸、蛋氨酸、苯基丙氨酸、色氨酸、丙胺酸、脯氨酸、精氨酸、甘氨酸、丝氨酸、酪氨酸、天冬氨酸盐、谷氨酸盐的氨基酸混合物。可以使用含有1.6w/v％以下浓度的上述氨基酸混合物的透析液。

[0088] 与本发明有关的腹膜透析液，含有上述渗透压调节物质的浓度较佳为2～35g/L，更佳为5～30g/L，最佳为10～25g/L。

[0089] 与本发明有关的腹膜透析液的渗透压较佳为300～500mOsm/kg，更佳为330～490mOsm/kg。

[0090] 上述渗透压调节物质与渗透压，应该根据患者血液的过剩量，在上述范围内选择使用。

[0091] 与本发明有关的腹膜透析液，根据需要还可以含有其它成分。例如可以添加电解质(钠离子、钙离子、镁离子、氯离子等)。在腹膜透析液中添加上述电解质时，应在下述组成示例所示的范围内添加。

[0092] 另外，与本发明有关的腹膜透析液，无论酸性透析液还是中性透析液皆可，其pH较佳为4～8，4.5～7.5则更好。

[0093] 为了保持与本发明有关的腹膜透析液的电中性，还可以添加乳酸离子、碳酸氢盐离子等的碱化剂等。另外，还可以根据总阳离子与氯离子间的浓度差，添加有机酸等。这类有机酸主要有丙酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、草酰乙酸、醋尿酸、N-乙酰-L-半胱氨酸、戊二酸、葡(萄)糖醛酸、抗坏血酸、柠檬酸、异柠檬酸、葡(萄)糖酸、N-乙酰-L-天门冬氨酸、N-乙酰-L-谷氨酸、N-乙酰-L-甲硫氨酸、N-乙酰-L-脯氨酸、N-乙酰-L-缬氨酸、N-乙酰-L-谷氨酰胺、N-乙酰-L-精氨酸、N-乙酰-L-组氨酸、N-乙酰-L-亮氨酸、N-乙酰-L-色氨酸，以及这些有机酸的盐等。在腹膜透析液中添加上述碱化剂与有机酸时，应在下述组成示例所示的范围内添加。

[0094] 与本发明有关的腹膜透析液的调制方法没有特别限制，例如，将氯化钠、氯化钙、氯化镁、乳酸钙、钙盐、镁盐、碳酸氢钠等阳离子、氯离子源、酸成分等溶解到水中，即可调制出普通的腹膜透析液。另外，溶解各种溶质调制得到的腹膜透析液，应该密封装入软质塑料袋或玻璃容器等中，进行高压蒸汽灭菌与热水灭菌。

[0095] 与本发明有关的腹膜透析液的组成示例(溶剂为水时)：

[0096] 钠离子(Na+)：130～135mEq/L、

[0097] 钙离子(Ca2+)：2～4mEq/L、

[0098] 镁离子(Mg2+)：0.4～0.6mEq/L、

[0099] 氯离子(Cl-)：94～97mEq/L、

[0100] 葡萄糖：12～40g/L、

[0101] 色原烷醇：0.01～0.1g/L

[0102] 以及含有乳酸离子的碱化剂：35～45mEq/L。

[0103] 以下为具体实施例部分。

[0104] 使用以下的实施例与比较例对本发明进行说明。但是本发明的技术范围不只限于以下的实施例。另外，在以下的实施例中，对于组织长度的测定、％Area的测定、和细胞计数，是采用图像分析软件Image J(参考文献：羊土社图像分析教程NIH Image，Scion Image，and Image J，实践讲座修订第3版)来进行。

[0105] 实施例1

[0106] <制作洗必太(Chlorhexidine、简称CG)引起的腹膜肥厚范例>

[0107] 在小自鼠(C57/BL6、雄出生后7周、重量21±1g)的腹腔内投递洗必太，制成腹膜肥厚范例(Junor BJR，Briggs JD，Forwell MA，Dobbie JW，Henderson I：Sclerosing peritonitis-The cotribution of chlorhexidine in alcohol.Perit Dial Bull101-104，1985)。具体地说，将小白鼠分为三组：CG组(5只)、控制组(4只)、TMG组(5只)。
对各组进行以下的操作。

[0108] (CG组)

[0109] 每周3次向小白鼠的腹腔内投递0.1％洗必太/15％乙醇/生理盐水的溶液0.2mL。

[0110] (控制组)

[0111] 每周3次向小白鼠的腹腔内投递15％乙醇/生理盐水的溶液0.2mL。

[0112] (TMG组)

[0113] 在0.1％洗必太/15％乙醇/生理盐水的溶液中，以15mg/L的浓度添加TMG(＝2-(α-D-吡喃葡萄糖基)甲基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇的简称)制成溶液。
每周3次向小白鼠腹腔内投递上述溶液0.2mL。对各组完成上述操作后，经过22天后，对所有小白鼠实施部位检查。

[0114] 另外，TMG是2-(α-D-吡喃葡萄糖基)四-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-6-醇的简称，用以下的化学式(3)代表。

[0115]

[0116] <制作腹膜组织切片>

[0117] 用醚麻醉小白鼠后，使之出血死亡，从左侧腹部切取腹膜。腹膜的切取位置，各个小白鼠都应在相同的部位。接着，用10％福尔马林/0.1M磷酸盐缓冲液(pH7.2)固定获得的腹膜后，用石蜡包埋，制成厚度为2～3μm的组织切片。为了能够测量腹膜的厚度，将这些切片沿腹膜的垂直方向制成。

[0118] 实施例2

[0119] <对腹膜肥厚的效果>

[0120] 对实施例1中制得的腹膜组织切片进行H.E染色后的结果，如图1-A、图1-B、图1-C所示。另外，测量腹膜的厚度，每只小白鼠随机测量10个部位，然后求取平均值，其结果如表1所示。

[0121] [表1]

[0122]腹膜厚度(μm)
CG组 82.3±24.5 参照图1-A
TMG组 42.1±19.7a 参照图1-B
控制组 9.1±2.8b 参照图1-C

[0123] aP＜0.0001 versus CG；bP＜0.0001 versus CG(t检定)

[0124] 从图1-A～图1-C与表1的结果中，可以明确以下事项：因CG投递引起了腹膜肥厚现象，在TMG的投递组中上述现象得到了有效抑制。

[0125] 实施例3

[0126] <对I型胶原蛋白的效果>

[0127] 对实施例1中制得的腹膜组织切片，使用针对I型胶原蛋白的多克隆抗体RABBIT ANTI MOUSE COLLAGEN I(polyclonal IgG)(AbD Serotec；UK)进行免疫染色，其结果如图2-A、图2-B、图2-C所示。抗体的激活在高压灭菌器内进行，使用稀释了250倍的抗体进行免疫染色。在视场放大400倍条件下，测量每只小白鼠的、针对壁侧腹膜的I型胶原蛋白的所占比例，测量时随机测量10个部位，然后求取平均值。其结果如表2所示。

[0128] [表2]

[0129]I型胶原蛋白占有面(％)
CG组 18.55±2.06 参照图2-A
TMG组 8.68±1.85a 参照图2-B
控制组 1.94±0.46b 参照图2-C
a b

[0130] P＜0.0001 versus CG；P＜0.0001 versus CG(t检定)

[0131] 从图2-A～图2-C与表2的结果中，可以明确以下事项：因CG投递引起了I型胶原蛋白合成现象，在TMG的投递组中上述现象得到了有效抑制。

[0132] 实施例4

[0133]

[0134] 对实施例1中制得的腹膜组织切片，使用针对heat shock protein 47(Hsp)的多克隆抗体Hsp47 Polyclonal Antibody(BioVision，Inc.：USA)进行免疫染色，其结果如图3-A、图3-B、图3-C所示。抗体的激活在高压灭菌器中进行，使用稀释了20倍的抗体进行免疫染色。在视场放大400倍的条件下，测量每只小白鼠腹膜切片上的HSP47阳性细胞，测量时随机测量10个部位，然后求取平均值。其结果如表3所示。

[0135] [表3]

[0136]HSP47阳性细胞数(个)
CG组 109.2±22.3 参照图3-A
TMG组 49±9.3a 参照图3-B
控制组 25.0±5.0b 参照图3-C

[0137] aP＜0.0001 versus CG；bP＜0.0001 versus CG(t检定)

[0138] 从图3-A～图3-C与表3的结果中，可以明确以下事项：因CG投递引起了Hsp47阳性细胞增加的现象，在TMG的投递组中上述现象得到了有效抑制。

[0139] 以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。