一种盐酸伊托必利分散片组合物

摘要

本发明涉及一种治疗胃病的盐酸伊托必利分散片组合物。其特征是单位剂量的分散片组合物中含有盐酸伊托必利50mg，微晶纤维素50～80mg，交联聚维酮12mg，羟丙纤维素16mg，乳糖80～110mg，十二烷基硫酸钠0.25mg，二氧化硅5mg，硬脂酸镁1.25mg，甲基纤维素60mg，聚丙烯酸树脂Ⅳ15mg。本发明片剂既能满足分散片组合物的崩解要求，又能满足外观无麻面且具有较高的溶出度和生物利用度。

权利要求

1.一种盐酸伊托必利分散片组合物，其特征是单位剂量的分散片组合物中含有：盐酸伊托必利50g，微晶纤维素50g，交联聚维酮10g，羟丙纤维素14g，乳糖80g，阿斯帕坦

5g，十二烷基硫酸钠0.25g，二氧化硅5g，硬脂酸镁1.25g，甲基纤维素60g，聚丙烯酸树脂IV15g，制成1000片。

2.一种盐酸伊托必利分散片组合物，其特征是单位剂量的分散片组合物中含有盐酸伊托必利50g，微晶纤维素70g，交联聚维酮12g，羟丙纤维素16g，乳糖90g，阿斯帕坦5g，十二烷基硫酸钠0.25g，二氧化硅5g，硬脂酸镁1.25g，甲基纤维素60g，聚丙烯酸树脂IV15g，制成1000片。

说明书

一种盐酸伊托必利分散片组合物

[0001] 技术领域：本发明涉及一种治疗胃病的盐酸伊托必利分散片组合物。 背景技术：

[0002] 盐酸伊托必利，化学名称：N-[4-[2-(二甲胺基)乙氧基]苯甲基]-3，4-二甲氧苯甲酰胺盐酸盐。盐酸伊托必利通过对多巴胺D2受体的拮抗作用而增加乙酰胆碱的释放，同时通过对乙酰胆碱酶的抑制作用来抑制已释放的乙酰胆碱分解，从而增强胃、十二指肠动力。本品具有良好的胃动力作用，适用于功能性消化不良引起的各种症状，可增强胃、十二指肠收缩力，加速胃排空，并有抑制呕吐的作用。临床表现为上腹部不适、饭后饱胀、早饱、食欲不振、恶心、呕吐等均可服用该药品。

[0003] 分散片组合物是继普通片和胶囊剂之后的又一新剂型。此剂型遇水后可迅速崩解形成均匀的粘性悬液。其特点是：服用方便，吸收快，生物利用度高和不良反应小等。 [0004] 盐酸伊托必利分散片组合物在制片的过程中，存在着片剂外观粗糙，易裂片问题，外观粗糙的片子易吸湿，影响片剂的储存。盐酸伊托必利分散片组合物外观粗糙问题，是困扰行业内技术人员的难题。虽然可以通过调整压力使片面平整光洁，但其结果是导致产品分散时间延长甚至不符合产品标准要求。

[0005] 本发明要解决的技术问题是寻找一种技术方案，既能满足分散片组合物的崩解要求，又能满足外观麻面问题，还要有较高的溶出度和生物利用度。

[0006] 本发明的技术方案是：一种盐酸伊托必利分散片组合物，其特征是单位剂量的分散片组合物中含有盐酸伊托必利25～50mg，微晶纤维素50～80mg，交联聚维酮10～14mg，羟丙纤维素14～20mg，乳糖80～110mg，十二烷基硫酸钠0.25mg，二氧化硅5mg，硬脂酸镁1.25mg，甲基纤维素55～65mg，聚丙烯酸树脂Ⅳ15mg。

[0007] 本发明的技术方案是：一种盐酸伊托必利分散片组合物，其特征是单位剂量的分散片组合物中含有盐酸伊托必利50mg，微晶纤维素50～80mg，交联聚维酮12mg，羟丙纤维素16mg， 乳糖80～110mg，十二烷基硫酸钠0.25mg，二氧化硅5mg，硬脂酸镁1.25mg，甲基纤维素60mg，聚丙烯酸树脂Ⅳ15mg。

[0008] 本发明优选的技术方案是含有盐酸伊托必利50mg，微晶纤维素60mg，交联聚维酮12mg，羟丙纤维素16mg，乳糖90mg，十二烷基硫酸钠0.25mg，二氧化硅5mg，硬脂酸镁1.25mg，甲基纤维素60mg，聚丙烯酸树脂Ⅳ15mg。

[0009] 本发明更优选的技术方案是含有盐酸伊托必利50mg，微晶纤维素70mg，交联聚维酮12mg，羟丙纤维素16mg，乳糖100mg，十二烷基硫酸钠0.25mg，二氧化硅5mg，硬脂酸镁1.25mg，甲基纤维素60mg，聚丙烯酸树脂Ⅳ15mg。

[0010] 本发明分散片组合物的制备方法是：

[0011] 第一步 将处方量的盐酸伊托必利、乳糖混合均匀，加入适量的聚丙烯酸树脂Ⅳ溶液制软材，22目筛制粒。

[0012] 第二步 第一步颗粒50℃～60℃干燥，22目筛整粒。

[0013] 第三步 制备0.5％的甲基纤维素溶液：

[0014] 将处方量的甲基纤维素溶解于水中，制成0.5％水溶液，加入处方量的十二烷基硫酸钠，搅拌溶解。

[0015] 第四步 将处方量的微晶纤维素、乳糖、交联聚维酮、羟丙纤维素混合均匀，加入适量的0.5％的甲基纤维素溶液，制软材，22筛制粒。

[0016] 第五步第四步颗粒50℃～60℃干燥，22目筛整粒。整粒时加入处方量的硬脂酸镁，交联聚维酮，二氧化硅混合均匀。

[0017] 第六步 压片。

[0018] 本发明的有益效果是：通过实施本发明的技术方案，得到了一种能在较快时间崩解的分散片组合物，且分散片组合物外观无麻面，有较高的溶出度和较高的生物利用度。 [0019] 实施例1、处方：盐酸伊托必利25g，微晶纤维素60g，交联聚维酮14g，羟丙纤维素20g，乳糖110g，阿斯帕坦5g，十二烷基硫酸钠0.25g，二氧化硅5g，硬脂酸镁1.25g，甲基纤维素60g，聚丙烯酸树脂Ⅳ15g。制成1000片。

[0020] 制备：第一步 将处方量的盐酸伊托必利、乳糖混合均匀，加入适量的聚丙烯酸树脂Ⅳ溶液制软材，22目筛制粒。

[0021] 第二步 第一步颗粒55℃～60℃干燥，22目筛整粒。

[0022] 第三步 制备0.5％的甲基纤维素溶液：

[0023] 将处方量的甲基纤维素溶解于水中，制成0.5％水溶液，加人处方量的十二烷基硫酸钠，搅拌溶解。

[0024] 第四步 将处方量的微晶纤维素、乳糖、交联聚维酮、羟丙纤维素混合均匀，加入适量的0.5％的甲基纤维素溶液，制软材，22筛制粒。

[0025] 第五步 第四步颗粒55℃～60℃干燥，22目筛整粒。整粒时加入处方量的硬脂酸镁，交联聚维酮，二氧化硅混合均匀。

[0026] 第六步 制成1000片。

[0027] 实施例2、处方：盐酸伊托必利50g，微晶纤维素50g，交联聚维酮10g，羟丙纤维素14g，乳糖80g，阿斯帕坦5g，十二烷基硫酸钠0.25g，二氧化硅5g，硬脂酸镁1.25g，甲基纤维素60g，聚丙烯酸树脂Ⅳ15g。制成1000片。

[0028] 制备：第一步 将处方量的盐酸伊托必利、乳糖混合均匀，加入适量5％的聚丙烯酸树脂Ⅳ溶液制软材，22目筛制粒。

[0029] 第二步 第一步颗粒50℃～55℃干燥，22目筛整粒。

[0030] 第三步 制备0.5％的甲基纤维素溶液：

[0031] 将处方量的甲基纤维素溶解于水中，制成0.5％水溶液，加人处方量的十二烷基硫酸钠，搅拌溶解。

[0032] 第四步 将处方量的微晶纤维素、乳糖、交联聚维酮、羟丙纤维素混合均匀，加入适量的0.5％的甲基纤维素溶液，制软材，22筛制粒。

[0033] 第五步 第四步颗粒50℃～55℃干燥，22目筛整粒。整粒时加入处方量的硬脂酸镁，交联聚维酮，二氧化硅混合均匀。

[0034] 第六步 制成1000片。

[0035] 实施例3、处方：盐酸伊托必利50g，微晶纤维素70g，交联聚维酮12g，羟丙纤维素16g，乳糖90g，阿斯帕坦5g，十二烷基硫酸钠0.25g，二氧化硅5g，硬脂酸镁1.25g，甲基纤维素60g，聚丙烯酸树脂Ⅳ15g。制成1000片。按实施例1的方法制备片剂。 [0036] 实施例4、处方：盐酸伊托必利50g，微晶纤维素80g，交联聚维酮12g，羟丙纤维素
16g，乳糖110g，阿斯帕坦5g，十二烷基硫酸钠0.25g，二氧化硅5g，硬脂酸镁1.25g， 甲基纤维素60g，聚丙烯酸树脂Ⅳ15g。制成1000片。按实施例2的方法制备片剂。 [0037] 对照例1、处方：盐酸伊托必利50g，微晶纤维素100g，交联聚维酮12g，羟丙纤维素
16g，乳糖70g，阿斯帕坦5g，十二烷基硫酸钠0.25g，二氧化硅5g，硬脂酸镁1.25g，甲基纤维素60g，聚丙烯酸树脂Ⅳ15g。制成1000片。按实施例1的方法制备片剂，不同的是第一步聚丙烯酸树脂Ⅳ溶液的浓度为10％，第三步甲基纤维素的浓度为1％。

[0038] 对照例2、处方：盐酸伊托必利50g，微晶纤维素120g，交联聚维酮12g，羟丙纤维素16g，乳糖50g，阿斯帕坦5g，十二烷基硫酸钠0.25g，二氧化硅5g，硬脂酸镁1.25g，甲基纤维素60g，聚丙烯酸树脂Ⅳ15g。制成1000片。按实施例1的方法制备片剂，不同的是第一步聚丙烯酸树脂Ⅳ溶液的浓度为10％，第三步甲基纤维素的浓度为2％。

[0039] 试验例1、按盐酸伊托必利分散片组合物国家标准YBH08852003检测实施例与试验例样品的分散时间、溶出度、以及外观情况。具体数据见表1。

[0040] 表1

[0041]实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 对照例1 对照例2
分散时间 1分9秒 1分18秒 1分20秒 1分22秒 2分6秒 1分52秒
外观 无麻面 无麻面 无麻面 无麻面 轻微麻面 麻面
溶出度％ 99.7 100.5 99.0 98.9 90.3 87.9

[0042] 试验结果表明：本发明分散片组合物的分散时间小于对照例的分散时间；外观好于对照例外观，溶出度明显高于对照例。

[0043] 试验例2 生物利用度的测定

[0044] 60名健康志愿者，男性，年龄18～40岁，采用随机分组，每组10名受试者。确定给药剂量为单次口服100mg。受试者禁食过夜至少10小时后，根据分组不同，口服2片相应组的片剂，温开水送服。服药后2小时方能饮水，4小时和10小时统一进行清淡饮食。 [0045] 血样的采集：分别于给药前、用药后20分钟取前臂静脉血5ml，3500rpm离心10分钟，分离血浆，测量血药浓度。

[0046] 血浆样品分析方法：本试验采用高效液相色谱法测定血浆中伊托必利的浓度。 [0047] 伊托必利标准溶液的配制

[0048] 精密称取盐酸伊托必利10.97mg(相当于伊托必利9.95mg)置50ml量瓶中，以甲醇-水(1∶1)稀释至刻度，摇匀。即得浓度为199.0ug/ml的伊托必利储备液。再以以甲醇-水(1∶1) 做溶剂，制备伊托必利浓度为9.95ug/ml的溶液，备用。在伊托必利浓度为79.6～1194ng/ml范围配制绘制工作曲线的溶液。

[0049] 内标液的配制：精密称取塞克硝唑原料药11.04g原料药(相当于塞克硝唑10.38mg)，置10ml量瓶中，以甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀。得浓度为1038.0ug/ml的内标储备液Ⅰ。用甲醇做溶剂，将该内标液稀释为含有塞克硝唑51.9ug/ml的内标储备液Ⅱ。用甲醇做溶剂，用内标储备液Ⅱ制备含有塞克硝唑5.19ug/ml的内标储备液Ⅲ。 [0050] 色谱条件

[0051] 色谱柱：Platisil ODS柱(250mm×4.6mm，5um)；预柱：C18保护柱；流动相：