一种无菌炎琥宁及其制备方法

摘要

本发明涉及一种无菌炎琥宁及其制备方法，其由以下方法制备：穿琥宁溶于30-99％的乙醇溶液中，与含钠的弱碱盐或碱反应，得到炎琥宁。本发明生产的炎琥宁原料颜色洁白，pH值稳定，收率在85％以上，纯度高，合成周期短。

权利要求

1.一种无菌炎琥宁的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：将穿琥宁溶于

30-49%的乙醇溶液中，穿琥宁与乙醇溶液的重量体积比g/ml为1：2-6，然后将含钠的弱碱盐或碱滴加到穿琥宁的醇溶液中，所述含钠的弱碱盐或碱中的钠离子与穿琥宁的摩尔数相同，水浴加热控制温度在35-39℃，20min内滴加完毕，继续搅拌20-40min，然后加入穿琥宁用量的1-2%的活性炭吸附，过滤，减压浓缩至相对密度为1.05-1.08，向浓缩液中加入无水乙醇，向浓缩液中加入的无水乙醇的体积为穿琥宁重量的9-12倍，析出晶体，抽滤，再用无水乙醇洗涤，过滤，得炎琥宁湿品，真空干燥，得炎琥宁；浓缩过程中温度控制在50-65℃，真空度为-0.095MPa；析晶过程中搅拌速度控制在180-220rpm，所述含钠的弱碱盐或碱选自碳酸氢钠、碳酸钠或氢氧化钠。

说明书

一种无菌炎琥宁及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及医药制剂领域，具体涉及一种无菌炎琥宁及其制备方法。

背景技术

[0002] 炎琥 宁(Potassium Sodium Dehydroandrographolide Succinate，PSDS)，为14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯钾钠盐水物，其结构如式I所示。
炎琥宁制剂收载于2002年国家药品标准中，上市剂型为注射用炎琥宁，即穿心莲内酯琥珀酸半酯钾钠盐，为抗病毒药，在临床上用于病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染，疗效确切，应用广泛。

[0003]

[0004] 式I 式II

[0005] 目前很多市售炎琥宁制剂都是以穿琥宁为原料，通过制剂过程直接制得，该生产工艺存在穿琥宁反应不完全，制剂pH值不稳定，杂质去除不净，易出现诸如皮疹、呼吸急促，甚至休克等副作用。因此，许多研究人员以穿琥宁为原料，先制备出炎琥宁原料，再由炎琥宁原料生产制剂，以克服由穿琥宁直接生产炎琥宁制剂存在的缺陷。其中穿琥宁(Potassium Dehydroandrograpolide Succinate)是穿心莲内酯琥珀酸半酯单钾盐，其化学名称为：14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯单钾盐，结构如式II所示。

[0006] 现有相关穿琥宁制备炎琥宁的文献如下：

[0007] 中国专利申请200510098407.3(公开号为CN 1927854A)公开了炎琥宁的制备方法，该方法包括酯化反应和成盐反应，酯化反应是将穿心莲内酯在吡啶中与琥珀酸酐反应，经后处理得到脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯；成盐反应是脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯在水中与KOH、KHCO3或K2CO3反应后形成穿心莲内酯琥珀酸半酯单钾盐后，用NaOH、NaHCO3或Na2CO3的水溶液调节pH值至7-8，经后处理得到炎琥宁。该方法以穿心莲内酯为原料，在制备得到穿琥宁中间体后再与钠盐反应，丙酮析晶得到炎琥宁。炎琥宁原料中残存有丙酮。

[0008] 中国专利申请200710008665.7(公开号为CN 101016283A)提供一种药品原料药炎琥宁(14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯钾钠盐)的制备方法，包括炎琥宁反应溶液的制备，本发明是对炎琥宁反应溶液的固化过程进行改进，将炎琥宁反应溶液加入喷雾干燥器进行喷雾干燥制得炎琥宁原料，所述喷雾干燥的条件为进风温度80-160℃，雾化频率300.0-1000.0rpm，出风温度50-100℃时，蠕动泵转速10-40rpm。喷雾干燥法制备原料药消耗能量较高，生产成本较大。

[0009] 中国专利申请200810050617.9(公开号为CN 101260097A)公开以穿琥宁为原料制备穿心莲内酯琥珀酸半酯钾钠盐的工艺，该方法包括以下步骤：称取适量穿琥宁，加入3-6倍量的无水乙醇，制成混悬液，另称取等摩尔碳酸氢钠，加水溶解，将穿琥宁混悬液在40-60℃水浴中滴加碳酸氢钠溶液，缓缓滴加，搅拌至药液澄清，同时析出杂质，过滤，过0.22μm的膜，在搅拌下加入7-12倍量的无水乙醇，搅拌10-30分钟，室温静置13-18小时以上自然结晶析出；过滤，用适量无水乙醇洗涤2-3次，过滤，减压干燥。该制备方法以无水乙醇为溶解穿琥宁的溶剂，这使穿琥宁与碳酸氢钠反应后的溶液的含醇量为60-77％，而炎琥宁在乙醇浓度大于30％的条件下已有析出，药液混浊而非澄清，部分炎琥宁损失，且未进行活性炭吸附，除杂不完全，不能作为无菌原料使用，析晶时间较长，生产周期较长。

[0010] 中国专利申请200810050618.3(公开号为CN 101260098A)公开一种穿心莲内酯琥珀酸半酯钾钠盐的制备工艺，将脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯用3-6倍量无水乙醇加热溶解，将等摩尔KHCO3与NaHCO3加入水中，在水浴中溶解。在50-80℃搅拌下缓缓滴加至溶液澄明后，过滤，过0.22μm的膜，再加入7-11倍量无水乙醇，边加边搅拌均匀，室温静置自然结晶析出，过滤，用适量无水乙醇清洗2-3次，过滤，减压干燥，得淡黄色固体。该制备方法以穿心莲内酯琥珀酸半酯为原料，与KHCO3、NaHCO3同时进行反应制备炎琥宁，对反应条件要求较严苛，大生产时不易控制，易产生副产物。

[0011] 中国专利申请200810106051.7(公开号为CN 101270101A)，公开了炎琥宁及其冻干粉针剂的制备方法。其制备方法为：将穿琥宁溶于所述穿琥宁4-5倍质量的注射用水中，然后用0.1-0.2mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至7.1-7.5，然后加入活性炭除杂质，然后依次用0.45μm、0.22μm的微孔滤膜过滤，收集滤液，将滤液进行冷冻干燥处理，即得到炎琥宁。该方法用注射用水溶解穿琥宁，其分散性差，在调节pH值时不易控制氢氧化钠溶液的量，造成反应不完全或钠离子过量，产品质量不稳定，杂质去除不净，有副产物。而且，使用冷冻干燥制备原料药，生产成本较大，能耗较高，不适宜原料药的生产。

[0012] 中国专利申请201010608848.4(公开号为CN 102030731A)，公开了一种溶媒结晶法低温制备高纯度炎琥宁技术。该方法包括以下步骤：1)将氢氧化钠加入水中，搅拌至全部溶解，形成氢氧化钠水溶液；2)将穿琥宁加入水中，搅拌形成混悬液，冰水浴降温；3)将氢氧化钠水溶液滴加到穿琥宁混悬液中，得到透明溶液，加活性炭，保持温度，继续搅拌30-60分钟，抽滤，收集滤液，得炎琥宁溶液；4)将丙酮加入反应器中，室温下加入炎琥宁溶液，抽滤，用无水乙醇洗涤，得类白色结晶性粉末。该方法溶解穿琥宁的溶剂为水，导致后续析晶所用溶剂的使用量大大增加，生产成本相应提高，且用丙酮进行溶媒结晶，得到的炎琥宁原料中残留有丙酮，易发生不良反应。

发明内容

[0013] 本发明的目的是提供一种无菌炎琥宁。

[0014] 本发明另一目的是提供无菌炎琥宁的制备方法。

[0015] 本发明提供的无菌炎琥宁，是由以下方法制备：穿琥宁溶于30-99％的乙醇溶液中，与含钠的弱碱盐或碱反应，得到炎琥宁。

[0016] 具体的，本发明提供的无菌炎琥宁是由以下方法制备：

[0017] 将穿琥宁溶于30-99％的乙醇溶液中，然后将含钠的弱碱盐或碱滴加到穿琥宁的醇溶液中，水浴加热控制温度在35-39℃，20min内滴加完毕，继续搅拌20-40min，然后加入穿琥宁用量的1-2％的活性炭吸附，过滤，减压浓缩至相对密度为1.05-1.08，向浓缩液中加入无水乙醇，析出晶体，抽滤，再用无水乙醇洗涤，过滤，得炎琥宁湿品，真空干燥，得炎琥宁。

[0018] 其中：

[0019] 穿琥宁与乙醇溶液的重量体积比g/ml为1∶2-6；

[0020] 乙醇的浓度优选为30-80％，进一步优选为30-49％该浓度为体积百分数。

[0021] 所述含钠的弱碱盐或碱选自碳酸氢钠、碳酸钠或氢氧化钠；

[0022] 所述含钠的弱碱盐或碱中的钠离子与穿琥宁的摩尔数相同；

[0023] 过滤是用0.22μm的滤膜过滤，或者用滤纸除炭过滤；

[0024] 浓缩过程中温度控制在50-65℃，真空度为-0.095MPa；

[0025] 向浓缩液中加入的无水乙醇的体积为穿琥宁重量的9-12倍；

[0026] 析晶过程中搅拌速度控制在180-220rpm。

[0027] 本发明还提供了含上述无菌炎琥宁的冻干粉针剂，由无菌炎琥宁冷冻干燥制得，或加入辅料后冷冻干燥制得。

[0028] 所述辅料选自葡萄糖、乳糖、甘露醇、右旋糖酐、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、柠檬酸钠、氯化钠、EDTA-Na2、柠檬酸、盐酸半胱氨酸、羟丙基-β-环糊精中的一种或多种。

[0029] 本发明还提供了制备炎琥宁的方法，该方法包括以下步骤：穿琥宁溶于含水乙醇中，与含钠的弱碱盐或碱反应，得到炎琥宁。

[0030] 本发明的反应合成方程式如下：

[0031]

[0032] 本发明提供的制备无菌炎琥宁的方法具有以下优点：

[0033] 1、本发明的方法中：

[0034] 1)以含水乙醇为反应溶剂，增大了穿琥宁的溶解性。

[0035] 2)本发明未加入任何抗氧化剂，为了避免氧化、降解反应，合成过程中将温度控制在35-39℃，浓缩过程中温度控制在50-65℃，真空度为-0.095MPa，有效避免了氧化、降解反应的发生。

[0036] 3)通过将滤液减压浓缩至相对密度为1.05-1.08，大量减少了析晶溶媒无水乙醇的使用量，节约生产成本，缩短生产周期。

[0037] 4)本发明改变以往析晶溶媒，用无水乙醇代替丙酮，析出晶体颜色洁白，收率高，纯度高，并且彻底解决了丙酮残留产生不良反应的问题。

[0038] 5)本发明加入9-12倍析晶溶媒，将搅拌速度控制在180-220rpm，当含醇量大于85％时，炎琥宁瞬间析出大量晶体，晶体细腻、洁白，收率高，生产周期显著缩短，适宜大规模生产。

[0039] 6)本发明在炎琥宁析晶之前进行了活性炭吸附除杂质及脱色过程，保证炎琥宁原料无菌、无热原，可以直接用于制备注射用炎琥宁或炎琥宁注射液。

[0040] 2、与现有技术，尤其是200810050617.9相比，本发明生产的炎琥宁原料颜色洁白，pH值稳定，收率在85％以上(可高达91％)，纯度高，合成周期最短。

[0041] 3、本发明提供的无菌炎琥宁冻干粉针pH值稳定，复溶后溶液澄清无色，稳定性好，安全性高。

具体实施方式

[0042] 以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

[0043] 实施例1：无菌炎琥宁的制备方法

[0044] 1、将穿琥宁300g(0.526mol)溶于750ml 50％乙醇中，将557ml浓度为8％碳酸氢钠水溶液(0.526mol)缓慢滴加到穿琥宁混悬液中，水浴控制温度35℃，15min滴加完毕，继续搅拌30min，白色混悬溶液变为黄色澄清溶液；

[0045] 2、加入活性炭6g(穿琥宁重量的2％)搅拌吸附20min，0.22μm滤膜过滤，55℃减压(-0.095Mpa)浓缩至密度为1.05。控制搅拌速度为190rpm，向浓缩液中加入3000ml无水乙醇，析出晶体，继续搅拌10min。过滤，无水乙醇洗涤3次，过滤，得炎琥宁湿品，40℃真空干燥2小时，得炎琥宁268.5g，收率为89.5％。

[0046] 实施例2：无菌炎琥宁的制备方法

[0047] 1、将穿琥宁300g(0.53mol)溶于900ml 49％乙醇中，将468ml浓度为6％碳酸钠水溶液(0.265mol)缓慢滴加到穿琥宁混悬液中，水浴温度39℃，15min滴加完毕，继续搅拌40min，白色混悬溶液变为黄色澄清溶液；

[0048] 2、加入活性炭3g(穿琥宁重量的1％)搅拌吸附20min，0.22μm滤膜过滤，60℃减压(-0.095Mpa)浓缩至密度为1.08。控制搅拌速度为210rpm，向浓缩液中加入3600ml无水乙醇，析出晶体，继续搅拌10min。过滤，无水乙醇洗涤2次，过滤，得炎琥宁湿品，45℃真空干燥1.5小时，得炎琥宁259g，收率为86.3％。

[0049] 实施例3：无菌炎琥宁的制备方法

[0050] 1、将穿琥宁300g(0.526mol)溶于1200ml 60％乙醇中，将530ml浓度为4％氢氧化钠溶液(0.526mol)缓慢滴加到穿琥宁混悬液中，水浴温度37℃，17min滴加完毕，继续搅拌20min，白色混悬溶液变为黄色澄清溶液；

[0051] 2、加入活性炭6g(穿琥宁重量的2％)搅拌吸附20min，0.22μm滤膜过滤，50℃减压(-0.095Mpa)浓缩至密度为1.06。控制搅拌速度为210rpm，向浓缩液中加入3300ml无水乙醇，析出晶体，继续搅拌10min。过滤，无水乙醇洗涤2次，过滤，得炎琥宁湿品，45℃真空干燥1.5小时，得炎琥宁256g，收率为85.3％。

[0052] 实施例4：无菌炎琥宁的制备方法

[0053] 1、称取穿琥宁1000g(1.77mol)置反应罐内，加入4000ml浓度为99％乙醇，将1856ml浓度为8％碳酸氢钠(1.77mol)缓慢滴加到穿琥宁混悬液中，水浴温度39℃，20min滴加完毕，继续搅拌30min，使完全反应；

[0054] 2、加入活性炭20g(穿琥宁重量的2％)搅拌吸附20min，滤纸除炭过滤至结晶罐，用压缩空气顶出过滤器中的药液。控制搅拌速度为180rpm，往结晶罐的药液中加入9000ml无水乙醇，析出晶体，继续搅拌30min，抽滤，无水乙醇洗涤2次，过滤，得炎琥宁湿品，50℃真空干燥1.5小时，得炎琥宁903g，收率为90.3％。将得到的干燥品盛装于药用低密度聚乙烯袋中。

[0055] 实施例5：无菌炎琥宁的制备方法

[0056] 1、将穿琥宁600g(1.06mol)溶于1200ml 30％乙醇中，将1114ml浓度为8％碳酸氢钠水溶液(1.06mol)缓慢滴加到穿琥宁混悬液中，水浴控制温度38℃，18min滴加完毕，继续搅拌30min，白色混悬溶液变为黄色澄清溶液；

[0057] 2、加入活性炭6g(穿琥宁重量的1％)搅拌吸附20min，过滤，65℃减压(-0.095Mpa)浓缩至密度为1.07。控制搅拌速度为220rpm，向浓缩液中加入6600ml无水乙醇，析出晶体，继续搅拌10min。过滤，无水乙醇洗涤3次，过滤，得炎琥宁湿品，42℃真空干燥2小时，得炎琥宁534g，收率为89％。

[0058] 实施例6：无菌炎琥宁的制备方法

[0059] 1、称取穿琥宁800g(1.4mol)置反应罐内，加入4800ml 80％乙醇，将1485ml浓度为8％碳酸氢钠(1.4mol)缓慢滴加到穿琥宁混悬液中，水浴温度36℃，18min滴加完毕，继续搅拌30min，使完全反应；

[0060] 2、加入活性炭8g搅拌吸附20min，滤纸除炭过滤至结晶罐，用压缩空气顶出过滤器中的药液。控制搅拌速度为190rpm，往结晶罐的药液中加入7200ml无水乙醇，析出晶体，继续搅拌30min，抽滤，无水乙醇洗涤2次，过滤，得炎琥宁湿品，40℃真空干燥2.5小时，得炎琥宁727g，收率为91％。

[0061] 实施例7：炎琥宁冻干粉针剂的制备方法(规格：80mg)

[0062] 1、取实施例1制备的无菌炎琥宁80g加入适量注射用水中，搅拌使溶并补加注射用水至900ml，调pH值至6.80，制得无菌炎琥宁溶液；

[0063] 2、1.7g磷酸氢二钠和2.8g磷酸二氢钠加入适量注射用水中搅拌使全部溶解制得磷酸盐缓冲液，，加入到无菌炎琥宁溶液中，然后加入5.4g药用炭搅拌吸附20min，除炭，调pH值至6.82，定容至1200ml，搅拌15min；用0.22μm滤芯进行除菌过滤，定容至1300ml，灌装，冷冻干燥，即得。

[0064] 实施例8：炎琥宁冻干粉针剂的制备方法(规格：0.2g)

[0065] 1、取实施例4制备的无菌炎琥宁200g加入适量注射用水中，搅拌使溶并补加注射用水至1400ml，调pH值至6.77，制得无菌炎琥宁溶液；

[0066] 2、将8.8g EDTA-Na2加入适量注射用水中搅拌使全部溶解，备用；将1.8g甘露醇加入适量注射用水中搅拌使全部溶解，备用；

[0067] 向无菌炎琥宁溶液中加入上述的EDTA-Na2溶液和甘露醇溶液，然后加入13.5g药用炭，搅拌吸附20min，除炭，调pH值至6.85，定容至1800ml，搅拌15min。用0.22μm滤芯进行除菌过滤，定容至2000ml，灌装，冷冻干燥，即得。

[0068] 对比例：参考200810050617.9的实施例3