氨基葡萄糖的凝胶剂及其制备方法

摘要

本发明公开了一种氨基葡萄糖的凝胶剂，包括以重量百分比计的盐酸氨基葡萄糖或硫酸氨基葡萄糖（以氨基葡萄糖计）0.25-5.0%、基质0.8-4.0%、保湿剂25.0-40.0%、透皮吸收促进剂1-10.0%、防腐剂0-2.0%且不为0、增溶剂0-6.0%且不为0、抗氧化剂0-2.0%且不为0以及余量的水。将盐酸氨基葡萄糖或硫酸氨基葡萄糖溶于水，再加入其他组份后搅拌至分散均匀，调节pH至6.0-8.0，再加水至总量，搅拌均匀后即得氨基葡萄糖凝胶。6h内氨基葡萄糖累积释放60%以上，具有定点给药、迅速起效的作用。

权利要求

1.氨基葡萄糖的凝胶剂，其特征在于包括以重量百分比计的以下组份：以氨基葡萄糖计的氨基葡萄糖或其盐 0.25-5.0%、基质0.8-4.0%、保湿剂 27.0-35.0重量%、透皮吸收促进剂 1-10.0%、防腐剂0-2.0%且不为0、增溶剂 0-6.0%且不为0、抗氧化剂0-2.0%且不为0以及余量的水，并用pH调节剂调节pH至6.0-8.0；所述盐为盐酸氨基葡萄糖或硫酸氨基葡萄糖;所述透皮吸收促进剂为表面活性剂、氮酮类、有机酸及其酯类、醇类化合物、挥发油中的任一种或两种以上的混合物；

所述防腐剂为山梨酸钾，尼泊金类，三氯叔丁醇，苯甲酸及其钠盐中的任一种或两种以上的混合物；

所述抗氧化剂为亚硫酸盐，L-半胱氨酸中的任一种或两种的混合物；

所述的保湿剂为丙二醇；

所述的增溶剂为吐温-80；

所述的pH调节剂为三乙醇胺；

所述的基质为卡波姆。

说明书

氨基葡萄糖的凝胶剂及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种氨基葡萄糖凝胶制剂及其制备方法，该凝胶制剂可外用以修复和维护关节软骨，缓解关节疼痛，给药方便，效果显著。

背景技术

[0002] 氨基葡萄糖，分子式C6H13O5N，是形成软骨细胞外基质糖胺聚糖，透明质酸的结构单位，是健康关节软骨的天然组织成份。氨基葡萄糖作为骨关节用药的主要作用在于：1.修补（或修复）业已磨损的关节软骨及其周围软组织，使关节面保持光滑；2.促使关节间生成更多的“关节滑液”，从而可减轻走路时关节间的摩擦力；3.消炎作用；4.作用明显、无毒副作用。氨基葡萄糖的盐有盐酸氨基葡萄糖和硫酸氨基葡萄糖，两者的性能、功效基本相似。

[0003] 20世纪90年代后，氨基葡萄糖对骨关节的保健作用和治疗作用终于得到美国、欧洲与日本医学界的认可。1996年美国FDA和欧盟及日本厚生省等发达国家政府卫生主管部门相继批准氨基葡萄糖可作为保健产品上市。以美国为例，患骨关节疾病的老年人数量众多，他们有常年服用氨基葡萄糖产品的习惯。我国于1998年批准氨基葡萄糖正式列入公费报销药品名单，且将之作为药物来进行管理的，但在国内氨基葡萄糖的应用还不是十分广泛。因为，目前现有的氨基葡萄糖剂型有普通片、泡腾片和颗粒剂，均为口服给药，起效慢、服用周期长（一般都在3个月以上），因此病人的顺应性较差，极大制约了氨基葡萄糖的发展和应用。

发明内容

[0004] 为了克服现有氨基葡萄糖剂型给药不方便，起效周期长的问题，本发明提供一种氨基葡萄糖剂型的外用剂型，使用方便，起效快。

[0005] 本发明的另一个目的在于氨基葡萄糖剂型的外用剂型的制备方法，工艺简单，获得的产品质量稳定。具体而言该外用剂型为凝胶剂，具有施药后清爽不油腻、易清洗的特点。

[0006] 为了实现上述发明目的，本发明采用了以下的技术方案：

[0007] 氨基葡萄糖凝胶剂，包括以重量百分数计的以下组份：

[0008]

[0009] 该氨基葡萄糖凝胶剂，以卡波姆为凝胶基质，清爽不油腻，涂用润滑舒适；透皮促进剂为表面活性剂、角质保湿与软化剂类、氮酮类、有机酸及其酯类、醇类化合物、挥发油的任一种或两种以上的混合物；优选氮酮；防腐剂为常规防腐剂，如山梨酸钾，尼泊金类，三氯叔丁醇，苯甲酸及其钠盐中的任一种或两种以上的混合物；常用的保湿剂为1,2-丙二醇或甘油，用量范围为10～25%，本发明采用的1,2-丙二醇的用量大于常规用量，在该用量下丙二醇同时具有保湿剂以及助分散和促吸收的作用。抗氧化剂为亚硫酸盐，L-半胱氨酸中的任一种或两种的混合物。增溶剂为吐温-80。

[0010] 氨基葡萄糖凝胶制剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

[0011] 按配比称量各组份，将氨基葡萄糖盐酸盐或硫酸盐溶于水，加入基质卡波姆、透皮吸收促进剂、保湿剂1,2-丙二醇、防腐剂、抗氧化剂搅拌至分散均匀，用pH调节剂调节pH至6.0-8.0，再加水至总量，搅拌均匀后即得氨基葡萄糖凝胶。出于稳定性考虑，体系的pH值较佳调整为7.0。

[0012] 氨基葡萄糖是水溶性药物，发明人将之制备成水性凝胶，局部给药，释药快、起效迅速，具有良好的修复和维护关节软骨、缓解关节疼痛的作用，凝胶由于可以让软骨细胞维持其表型，营养物质和代谢废物可以扩散成为软骨组织工程理想的支架，能很好的辅助氨基葡萄糖的修复治疗作用；避免了口服给药存在的肝脏首过效应及胃肠道的破坏，降低了药物的副作用；质量稳定，制备工艺简便，使用方便，获得的凝胶易涂展，给药后皮肤表面清爽无油腻感，不粘衣服，对皮肤及粘膜无刺激性，患者顺应性好。

[0013] 性能考察：

[0014] 1）离心试验 取空白凝胶、按实施例5制备的三批含药凝胶置于离心管中，以3000r/min离心30 min，凝胶未见分层现象，且倒置均不滑落。

[0015] 2）耐热试验 取空白凝胶、按实施例5制备的三批含药凝胶，于55℃恒温水浴箱中放置6h，凝胶未见分层现象。但含药凝胶颜色变为嫩黄色，空白凝胶无明显变化。含量测定和有关物质鉴定试验结果表明，加热前后均无显著差异，符合质量标准要求。

[0016] 3）含量测定 按实施例5制备的两批含药凝胶，分别称取上述处方中上、中、下部位凝胶各240mg，置于10mL容量瓶中加水稀释至近刻度线，超声至凝胶分散均匀，定容。所得溶液用0.45μm微孔滤膜过滤，取续滤液10μL进样，记录峰面积，代入线性回归方程中计算浓度，得出含量。HPLC色谱条件如下：采用 Waters SunFireTM C18色谱柱(200mm×4.6mm，5μm)；流动相:0.05%磷酸溶液(pH=3.0)-甲醇( 65:35)；流速:0.6mL/min；检测波长:195nm；柱温:30℃；进样量10μL。结果如表1所示，表明获得的凝胶中，盐酸氨基葡萄糖含量均一，且分散均匀性良好。

[0017] 表1 实施例5制备的盐酸氨基葡萄糖凝胶分散均匀性测定结果

[0018]

[0019] 4）动物透皮实验

[0020] 按实施例5制备的三批含药凝胶作为透皮给药体系，采用Franz扩散池进行离体大鼠皮肤透皮试验以考察氨基葡萄糖凝胶的经皮渗透性能，具体试验方法如下；

[0021] 动物雄性SD大鼠，体重为（200±20）g。用10%硫化钠溶液除去大鼠腹部毛，生理盐水洗净，大鼠处死，立即剥离腹部皮肤，除去皮下组织和脂肪，用生理盐水洗净，保存在4℃生理盐水中。将大鼠皮肤固定在Franz扩散池上，使角质层面向供给室。将1g凝胶涂于皮肤上，接受室加入预热至37℃的生理盐水，夹层以恒温为37℃的水浴保温，磁力搅拌子以200r/min的速度搅拌。分别于0.5、1、2、4、6、8、10、24h取出接受室溶液1mL，并立即补加等量的新鲜的生理盐水。接受液以0.45m的微孔滤膜过滤，取续滤液10μL进样，重复3次，记录峰面积，并计算累积释放百分率，得到经皮渗透曲线，如图1所示。三批处方6h累积透皮释放率均超过60%。

附图说明

[0022] 图1是实施例5制备的氨基葡萄糖凝胶经皮渗透曲线；

[0023] 图2实施例9考察丙二醇含量不同的凝胶的6h经皮渗透曲线。

具体实施方式

[0024] 以下将结合实施例具体说明本发明的技术方案：

[0025] 以下实施例所采用的主要原料的出处如下：盐酸氨基葡萄糖和硫酸氨基葡萄糖购自上海翔源生物技术有限公司，卡波姆980NF购自路博润特种化工（上海）有限公司。

[0026] 实施例1

[0027] 取纯化水6Kg，加盐酸氨基葡萄糖(按氨基葡萄糖计)20g，L-半胱氨酸8g，搅拌使溶解。取卡波姆980NF 64g，撒入上述溶液，边加入边搅拌至分散均匀，再加入吐温-80 8g、月桂醇硫酸钠80g、1,2-丙二醇2.0L、0.01g/mL的尼泊金甲酯的乙醇溶液400mL，搅拌至混合均匀，用三乙醇胺调节pH至7.0，加纯化水至8Kg。制备所得凝胶剂为乳白色、均匀细腻膏体。

[0028] 实施例2

[0029] 取纯化水6Kg，加硫酸氨基葡萄糖(按氨基葡萄糖计)200g，亚硫酸钠80g，搅拌使溶解。取卡波姆980NF 160g，撒入上述溶液，边加入边搅拌至分散均匀，再加入吐温-8080g、二甲基乙酰胺160g、1,2-丙二醇2.2L、山梨酸钾8 g，搅拌至混合均匀，用三乙醇胺调节pH至7.0，加纯化水至8Kg。制备所得凝胶剂为乳白色、均匀细腻膏体。

[0030] 实施例3

[0031] 取纯化水6Kg，加盐酸氨基葡萄糖(按氨基葡萄糖计)400g， L-半胱氨酸160g，搅拌使溶解。取卡波姆980NF 320g，撒入上述溶液，边加入边搅拌至分散均匀，再加入吐温-80 240g、油酸480g、1,2-丙二醇2.4L、三氯叔丁醇80 g，搅拌至混合均匀，用三乙醇胺调节pH至7.0，加纯化水至8Kg。制备所得凝胶剂为乳白色、均匀细腻膏体。

[0032] 实施例4

[0033] 取纯化水6Kg，加硫酸氨基葡萄糖(按氨基葡萄糖计)200g， L-半胱氨酸40g，亚硫酸钠40 g，搅拌使溶解。取卡波姆980NF 160g，撒入上述溶液，边加入边搅拌至分散均匀，再加入吐温-80 480g、薄荷油800g、1,2-丙二醇2.8L、苯甲酸钠160 g，搅拌至混合均匀，用三乙醇胺调节pH至7.0，加纯化水至8Kg。制备所得凝胶剂为乳白色、均匀细腻膏体。

[0034] 实施例5

[0035] 取纯化水6Kg，加盐酸氨基葡萄糖(按氨基葡萄糖计)200g，L-半胱氨酸80g，搅拌使溶解。取卡波姆980NF 160g，撒入上述溶液，边加入边搅拌至分散均匀，再加入吐温-808g、氮酮160g、1,2-丙二醇2.4L、0.01g/mL的尼泊金乙酯的乙醇溶液400mL，搅拌至混合均匀，用三乙醇胺调节pH至7.0，加纯化水至8Kg。制备所得凝胶剂为乳白色、均匀细腻膏体。

[0036] 实施例6

[0037] 取纯化水6Kg，加盐酸氨基葡萄糖(按氨基葡萄糖计)200g，L-半胱氨酸100g，搅拌使溶解。取卡波姆980NF 160g，撒入上述溶液，边加入边搅拌至分散均匀，再加入吐温-80 80g、油酸80g、氮酮80g、1,2-丙二醇2.4L、0.01g/mL的尼泊金乙酯的乙醇溶液400mL、山梨酸钾4g，搅拌至混合均匀，用三乙醇胺调节pH至7.0，加纯化水至8Kg。制备所得凝胶剂为乳白色、均匀细腻膏体。

[0038] 实施例7

[0039] 取纯化水6Kg，加硫酸氨基葡萄糖(按氨基葡萄糖计)400g，亚硫酸钠160g，搅拌使溶解。取卡波姆980NF 320g，撒入上述溶液，边加入边搅拌至分散均匀，再加入吐温-80480g、月桂醇硫酸钠160g、薄荷油160g、1,2-丙二醇3.2L、三氯叔丁醇80g、苯甲酸钠80g，搅拌至混合均匀，用三乙醇胺调节pH至7.0，加纯化水至8Kg。制备所得凝胶剂为乳白色、均匀细腻膏体。

[0040] 实施例8

[0041] 取纯化水6Kg，加盐酸氨基葡萄糖(按氨基葡萄糖计)100g，L-半胱氨酸8g，搅拌使溶解。取卡波姆980NF 64g，撒入上述溶液，边加入边搅拌至分散均匀，再加入吐温-808g、二甲基乙酰胺40g、氮酮40g、1,2-丙二醇2.4L、三氯叔丁醇8g，搅拌至混合均匀，用三乙醇胺调节pH至7.0，加纯化水至8Kg。制备所得凝胶剂为乳白色、均匀细腻膏体。

[0042] 实施例9

[0043] 取纯化水6Kg，加硫酸氨基葡萄糖(按氨基葡萄糖计)300g，L-半胱氨酸40g，搅拌使溶解。取卡波姆980NF320g，撒入上述溶液，边加入边搅拌至分散均匀，再加入吐温-8020g、癸基甲基亚砜40g、桉叶油60g、1,2-丙二醇2.8L、三氯叔丁醇40g，搅拌至混合均匀，用三乙醇胺调节pH至7.0，加纯化水至8Kg。制备所得凝胶剂为乳白色、均匀细腻膏体。

[0044] 实施例10

[0045] 取纯化水6Kg，加盐酸氨基葡萄糖(按氨基葡萄糖计)200g，亚硫酸钠80g，搅拌使溶解。取卡波姆980NF160g，撒入上述溶液，边加入边搅拌至分散均匀，再加入吐温-8040g、二甲基甲酰胺60g、二甲基氨基酸酯80g、1,2-丙二醇3.2L、苯甲酸钠60g，搅拌至混合均匀，用三乙醇胺调节pH至7.0，加纯化水至8Kg。制备所得凝胶剂为乳白色、均匀细腻膏体。

[0046] 实施例11 丙二醇促吸收作用的证实实验

[0047] 对照制剂：取纯化水6Kg，加盐酸氨基葡萄糖(按氨基葡萄糖计)200g，L-半胱氨酸80g，搅拌使溶解。取卡波姆980NF 160g，撒入上述溶液，边加入边搅拌至分散均匀，再加入吐温-80 8g、氮酮160g，甘油2.4L，0.01g/mL的尼泊金乙酯的甲醇溶液400mL，搅拌至混合均匀，用三乙醇胺调节pH至7.0，加纯化水至8Kg。

[0048] 样品制剂：按实施例5制备的含药凝胶。

[0049] 透皮实验同实施例5的透皮实验条件，不同之处在于，采用的SD小鼠，体重为（60±5）g，考察时间是实验开始后6h，每批样品平行操作3份。结果如表2所示，结果说明对照制剂6h透皮释放率均不超过30%，而样品制剂6h透皮释放率均超过60%，说明1,2-丙二醇不仅仅起到保湿作用，还有促进透皮的效果，不能被普通保湿剂所替代。

[0050] 表2不同制剂的6h经皮渗透率

[0051]

[0052] 实施例12 丙二醇促吸收用量的考察作用

[0053] 对照制剂：按实施例5的处方和制备工艺，分别加入1,2-丙二醇0.8L、1.2 L、1.6 L、2.0 L、2.2 L、2.8 L、3.2 L，制备含药凝胶，标记为对照制剂1-7。

[0054] 样品制剂：按实施例5制备的含药凝胶。

[0055] 实施方法同实施例8，结果见表3所示，表明1,2-丙二醇含量不同对氨基葡萄糖的透皮释放率影响很大。1,2-丙二醇含量低于20%的对照制剂1和2，6h透皮释放率均不超过40%，而1,2-丙二醇含量超过27%的样品制剂和对照制剂5～7，6h释放率均超过60%。

[0056] 同时参照图2，可见在1,2-丙二醇含量27%左右时有一明显的平台期，说明1,2-丙二醇含量达到27%时，能起到最优的促渗效果；而1,2-丙二醇含量超过35%时，会导致制剂黏度一定下降，所以最优含量在27.0～35.0%。

[0057] 表3 丙二醇含量不同制剂的6h经皮渗透

[0058]