一种（2S,4R）-1-对硝基苄氧羰基-4-甲磺酰基吡咯烷-2-甲醇的制备方法

摘要

本发明提供一种(2S，4R)-1-对硝基苄氧羰基-4-甲磺酰基吡咯烷-2-甲醇的制备方法，由以下四步反应制得(2S，4R)-1-对硝基苄氧羰基-4-甲磺酰基吡咯烷-2-甲醇：本发明简化了工艺操作步骤，工艺连续性更强，中间体不需要精制，易于工业化生产，降低生产成本，大大减少了有机溶剂种类和用量，便于单一溶剂的回收套用，使得该新工艺环境更加友好，同时本发明可以得到更高的收率，以化合物I羟基脯氨酸为标准，摩尔总收率≥75％，最终产品纯度≥98.0％。

权利要求

1.一种（2S,4R）-1-对硝基苄氧羰基-4-甲磺酰氧基吡咯烷-2-甲醇的制备方法，其特征在于，它由以下四步反应制得（2S,4R）-1-对硝基苄氧羰基-4-甲磺酰氧基吡咯烷-2-甲醇：所述第一步反应的反应温度为―20～50℃，反应时间为5～10小时，化合物羟基脯氨酸Ⅰ∶98%的浓硫酸的摩尔比＝1∶1～1∶2.5，反应溶剂为甲醇，反应完毕，将化合物Ⅱ(2S,4R)-4-羟基-2-甲氧羰基吡咯烷体系降温至－20℃，加入水，用碳酸钾调节pH至

7～12；

所述第二步反应在上述反应体系中加入对硝基氯甲酸苄酯，化合物羟基脯氨酸Ⅰ∶对硝基氯甲酸苄酯的摩尔比＝1∶0.8～1∶2.0，反应温度为－10～20℃，反应时间为1～

8小时，反应完毕，用甲基叔丁基醚萃取产物，经硫酸钠干燥后，过滤掉硫酸钠，得到中间体Ⅲ(2S,4R)-1-对硝基苄氧羰基-4-羟基-2-甲氧羰基-吡咯烷的甲基叔丁基醚溶液；

所述第三步反应直接将第二步反应所得中间体Ⅲ的甲基叔丁基醚溶液降温至－20～

15℃，加入三乙胺，然后滴加甲基磺酰氯，化合物羟基脯氨酸Ⅰ∶三乙胺∶甲基磺酰氯的摩尔比＝1∶0.8∶0.8～1∶2.0∶1.5，反应温度为－10～15℃，反应时间为5～15小时，反应完毕，先用5%稀盐酸洗涤反应体系一次，然后用纯化水洗涤反应体系一次，再以饱和氯化钠洗涤反应体系两次，得到中间体Ⅳ的甲基叔丁基醚溶液；

所述第四步反应直接将第三步反应所得中间体Ⅳ(2S,4R)-1-对硝基苄氧羰基-4-甲磺酰氧基-2-甲氧羰基吡咯烷的甲基叔丁基醚溶液降温至－20～15℃，加入硼氢化钠，滴加甲醇，反应温度为－10～15℃，化合物羟基脯氨酸Ⅰ∶硼氢化钠的摩尔比＝1∶1～

1∶5，反应时间为5～15小时，反应完毕，先用5%稀盐酸洗涤反应体系一次，再以饱和氯化钠溶液洗涤反应体系两次，得到最终产品Ⅴ的甲基叔丁基醚溶液。

2.如权利要求1所述的一种（2S,4R）-1-对硝基苄氧羰基-4-甲磺酰氧基吡咯烷-2-甲醇的制备方法，其特征在于，在第四步反应后进行最终产品的纯化，将第四步反应得到的最终产品Ⅴ的甲基叔丁基醚的溶液浓缩至过饱和，室温下析晶，再降温至－10～5℃，然后过滤，用甲基叔丁基醚洗涤，于40～60℃下真空干燥得到白色或类白色固体化合物。

3.如权利要求1所述的一种（2S,4R）-1-对硝基苄氧羰基-4-甲磺酰氧基吡咯烷-2-甲醇的制备方法，其特征在于，所述第一步反应中，化合物羟基脯氨酸Ⅰ∶98%的浓硫酸的摩尔比优选1∶1～1∶2.5，化合物羟基脯氨酸Ⅰ∶甲醇的摩尔比＝1∶1～1∶20；所述第一步反应的反应温度优选—10～10℃，所述第一步反应的反应时间优选7～9小时；反应完毕后，用碳酸钾调节pH优选至7～9。

4.如权利要求1所述的一种（2S,4R）-1-对硝基苄氧羰基-4-甲磺酰氧基吡咯烷-2-甲醇的制备方法，其特征在于，所述第一步反应中，化合物羟基脯氨酸Ⅰ∶98%的浓硫酸的摩尔比优选1∶1.5～1∶2.5，化合物羟基脯氨酸Ⅰ∶甲醇的摩尔比优选1∶3～1∶15，所述第一步反应的反应温度优选20～50℃。

5.如权利要求1所述的一种（2S,4R）-1-对硝基苄氧羰基-4-甲磺酰氧基吡咯烷-2-甲醇的制备方法，其特征在于，所述第二步反应中，化合物羟基脯氨酸Ⅰ∶对硝基氯甲酸苄酯的摩尔比优选1∶1～1∶1.5，所述第二步反应的反应温度优选—10～10℃，所述第二步反应的反应时间优选2～7小时。

6.如权利要求5所述的一种（2S,4R）-1-对硝基苄氧羰基-4-甲磺酰氧基吡咯烷-2-甲醇的制备方法，其特征在于，化合物羟基脯氨酸Ⅰ∶对硝基氯甲酸苄酯的摩尔比优选

1∶1.2～1∶1.4，所述第二步反应的反应温度优选—5～0℃，所述第二步反应的反应时间优选3～6小时。

7.如权利要求1所述的一种（2S,4R）-1-对硝基苄氧羰基-4-甲磺酰氧基吡咯烷-2-甲醇的制备方法，其特征在于，所述第三步反应中，中间体Ⅲ的甲基叔丁基醚的溶液降温至优选－15～10℃，化合物羟基脯氨酸Ⅰ∶三乙胺∶甲基磺酰氯的摩尔比优选

1∶0.9∶0.8～1∶1.8∶1.4，所述第三步反应的反应温度优选－8～12℃，所述第三步反应的反应时间优选7～12小时。

8.如权利要求7所述的一种（2S,4R）-1-对硝基苄氧羰基-4-甲磺酰氧基吡咯烷-2-甲醇的制备方法，其特征在于，所述第三步反应中，中间体Ⅲ的甲基叔丁基醚的溶液降温至优选－10～0℃，化合物羟基脯氨酸Ⅰ∶三乙胺∶甲基磺酰氯的摩尔比优选1∶1.0∶1.0～

1∶1.5∶1.3，所述第三步反应的反应温度优选－5～5℃，所述第三步反应的反应时间优选10～11小时。

9.如权利要求1所述的一种（2S,4R）-1-对硝基苄氧羰基-4-甲磺酰氧基吡咯烷-2-甲醇的制备方法，其特征在于，所述第四步反应中，中间体Ⅳ的甲基叔丁基醚的溶液降温至优选－15～15℃，化合物羟基脯氨酸Ⅰ∶硼氢化钠的摩尔比优选1∶1.5～1∶5，所述第四步反应的反应温度优选－8～12℃，所述第四步反应的反应时间优选6～13小时。

10.如权利要求9所述的一种（2S,4R）-1-对硝基苄氧羰基-4-甲磺酰氧基吡咯烷-2-甲醇的制备方法，其特征在于，所述第四步反应中，中间体Ⅳ的甲基叔丁基醚的溶液降温至优选－10～5℃，化合物羟基脯氨酸Ⅰ∶硼氢化钠的摩尔比优选1∶3～1∶5，所述第四步反应的反应温度优选－5～5℃，所述第四步反应的反应时间优选8～11小时。

说明书

一种（2S,4R）-1-对硝基苄氧羰基-4-甲磺酰基吡咯

烷-2-甲醇的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及制备1β-甲基碳青霉烯抗生素-多尼培南的中间体的制备方法，尤其涉及(2S，4R)-1-对硝基苄氧羰基-4-甲磺酰基吡咯烷-2-甲醇的制备方法。 背景技术

[0002] 碳青霉烯类抗生素具有很强的抗菌活性和抗菌谱广的特点，对β-内酰胺酶稳定，在临床上有很高的应用价值。已经上市的该类药品有亚胺培南、比阿培南、美罗培南等。多尼培南(式VI)是日本盐野义制药股份有限公司研发的一种新型β-甲基碳青霉烯抗生素。

[0003]

[0004] 多尼培南对厌氧或需氧的革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌以及对头孢菌素和青霉素类的耐药菌都有强大的抗菌活性。它对金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌PBP2及其他敏感菌PBP具有极高的亲和力。多尼培南对肾脱氢肽酶(DHP-1)也稳定，它在人体内不会被DHP-1水解，可以单独使用。

[0005] 目前(2S，4R)-1-对硝基苄氧羰基-4-甲磺酰基吡咯烷-2-甲醇的制备已经发展出多种方法，其中，具有代表性的合成路线主要有以下两条：

[0006] 其一是公开在Organic Process Research & Development 2003，7(5)：649-654： [0007]

[0008] 第一条路线的缺点是低温反应多，反应时间长，增加工业成本；所用的二氯甲烷溶剂，相对毒性大，很难完全回收。

[0009] 第二条路线的缺点是各步中间体都纯化结晶，导致收率不是很高，且增加了各中间体的储存问题，带来了不必要的麻烦。

发明内容

[0010] 本发明所要解决的技术问题是：提供一种(2S，4R)-1-对硝基苄氧羰基-4-甲磺酰基吡咯烷-2-甲醇的制备方法，简化了工艺步骤，工艺连续性更强，中间体不需要精制，收率高。

[0011] 为此，本发明采用以下技术方案：它由以下四步反应制得(2S，4R)-1-对硝基苄氧羰基-4-甲磺酰基吡咯烷-2-甲醇：

[0012]

[0013] 本发明的制备方法所制得的最终产物(2S，4R)-1-对硝基苄氧羰基-4-甲磺酰基吡咯烷-2-甲醇具有式(V)的结构：

[0014]

[0015] 其中，PNZ为对硝基苄氧羰基，Ms为甲基磺酰基(CH3SO2-)；

[0016] 所述第一步反应的反应温度为-20～50℃，较佳温度为-10～10℃，最佳温度为20～50℃，反应时间为5～10小时，优选反应时间为7～9小时。化合物羟基脯氨酸(I)∶浓硫酸的摩尔比＝1∶1～1∶2.5，优选摩尔比为1∶1.5～1∶2.5，反应溶剂为甲醇(MeOH)，化合物羟基脯氨酸(I)∶甲醇的摩尔比＝1∶1～1∶20，优选摩尔比为1∶3～
1∶15，反应完毕，将体系降温至-20℃，加入水，然后用碳酸钾调节PH至7～12，优选PH值调节至7～9。

[0017] 所述第二步反应在第一步反应后的体系中直接加入对硝基氯甲酸苄酯，化合物羟基脯氨酸(I)∶对硝基氯甲酸苄酯的摩尔比＝1∶0.8～1∶2.0，优选摩尔比为1∶1～1∶1.5，更优摩尔比为1∶1.2～1∶1.4。反应温度为-10～20℃，较佳温度为-10～
10℃，更佳温度为-5～0℃。反应时间为1～8小时，优选反应时间为2～7小时，更优反应时间为3～6小时。反应完毕，用甲基叔丁基醚萃取产物，经硫酸钠干燥后，过滤掉硫酸钠，得到中间体(III)的甲基叔丁基醚溶液；

[0018] 所述第三步反应直接将第二步反应所得中间体(III)的甲基叔丁基醚溶液降温至-20～15℃，较优温度为-15～10℃，更优温度为10～0℃。加入三乙胺， 然后滴加甲基磺酰氯，化合物羟基脯氨酸(I)∶三乙胺∶甲基磺酰氯的摩尔比＝1∶0.8∶0.8～1∶2.0∶1.5，优选摩尔比为1∶0.9∶0.8～1∶1.8∶1.4，更优摩尔比为
1∶1.0∶1.0～1∶1.5∶1.3。反应温度为-10～15℃，反应温度优选-8～12℃，更优反应温度为-5～5℃。反应时间为5～15小时，反应时间优选7～12小时，更优反应时间为10～11小时。反应完毕，先用稀盐酸洗涤反应体系一次，然后用纯化水洗涤反应体系一次，再以饱和氯化钠洗涤反应体系两次，得到中间体(IV)的甲基叔丁基醚溶液。 [0019] 所述第四步反应直接将第三步反应所得中间体(IV)的甲基叔丁基醚的溶液降温至-20～15℃，优选温度为-15～15℃，更优温度为-10～5℃。加入硼氢化钠，滴加甲醇，反应温度为-10～15℃，化合物羟基脯氨酸(I)∶硼氢化钠的摩尔比＝1∶1～1∶5，摩尔比优选1∶1.5～1∶5，更优摩尔比为1∶3～1∶5。反应时间为5～15小时，优选反应时间为6～13小时，更优反应时间为8～11小时。反应完毕，先用稀盐酸洗涤反应体系一次，再饱和氯化钠溶液洗涤反应体系两次，得到最终产品(V)的甲基叔丁基醚溶液。 [0020] 在四步反映完成后进行最终产品的纯化，将第四步反应得到的最终产品(V)的甲基叔丁基醚的溶液浓缩至过饱和，室温下缓慢析晶，再降温至-10～5℃，以便析晶相对完全，然后过滤，用冰的甲基叔丁基醚洗涤，于40～60℃下真空干燥得到白色或类白色固体化合物，即为纯化后的最终产物(2S，4R)-1-对硝基苄氧羰基-4-甲磺酰基吡咯烷-2-甲醇。

[0021] 由于采用本发明的技术方案，本发明简化了工艺操作步骤，工艺连续性更强，中间体不需要精制，易于工业化生产，降低生产成本，大大减少了有机溶剂种类和用量，便于单一溶剂的回收套用，使得该新工艺环境更加友好，同时本发明可 以得到更高的收率，以化合物I羟基脯氨酸为标准，摩尔总收率≥75％，最终产品纯度≥98.0％。 具体实施方式

[0022] 以下结合实施例来进一步说明本发明工艺方法。

[0023] 实施例1。

[0024] 3kg羟基脯氨酸(I)中加入3.8kg甲醇，加入2.3kg浓硫酸，反应温度为45℃，保持该温度反应为6小时，反应完毕，将体系降温至-20℃，加入水，用碳酸钾调pH至8。在-5℃加入4.9kg对硝基氯甲酸苄酯，保持该温度反应4～5小时，反应结束，直接用甲基叔丁基醚萃取产物，经无水硫酸钠干燥后，过滤掉硫酸钠，得到中间体III的甲基叔丁基醚溶液。降温至0℃，加入2.3kg三乙胺，然后滴加2.6kg甲磺酰氯，反应6～8小时反应完毕，先用
5％稀盐酸洗涤反应体系一次，然后用纯化水洗涤反应体系一次，再以饱和氯化钠洗涤反应体系两次，得到中间体IV的甲基叔丁基醚的溶液。将中间体IV的甲基叔丁基醚的溶液降温至-5℃，加入11kg硼氢化钠，滴加1.3kg甲醇，反应温度为-5℃，反应6～8小时反应结束，先用5％稀盐酸洗涤反应体系一次，再用饱和氯化钠洗涤反应体系两次，得到最终产品V的甲基叔丁基醚溶液。将最终产品V的甲基叔丁基醚的溶液浓缩至过饱和，室温下缓慢析晶，再降温至-10～5℃，然后过滤，用冰的甲基叔丁基醚洗涤，于40～60℃下真空干燥
5h，得到6.5kg白色固体化合物。以化合物I羟基脯氨酸为标准，总摩尔收率75.4％，产品纯度98.3％。

[0025] 实施例2。

[0026] 30kg羟基脯氨酸(I)中加入38kg甲醇，加入50kg浓硫酸，反应温度为 50℃，保持该温度反应为8小时，反应完毕，将体系降温至-20℃，加入水，用碳酸钾调pH至8。在-2℃加入55kg对硝基氯甲酸苄酯，保持该温度反应4～5小时，反应结束，直接用甲基叔丁基醚萃取产物，经无水硫酸钠干燥后，过滤掉硫酸钠，得到中间体III的甲基叔丁基醚溶液。降温至0℃，加入25kg三乙胺，然后滴加30kg甲磺酰氯，反应7小时反应完毕，用稀盐酸洗涤反应体系一次，纯化水洗涤反应体系一次，饱和氯化钠洗涤反应体系两次，得到中间体IV的甲基叔丁基醚的溶液。将中间体IV的甲基叔丁基醚的溶液降温至-5℃，加入12kg硼氢化钠，滴加20kg甲醇，反应温度为0℃，反应8小时反应结束，用5％稀盐酸洗涤反应体系一次，饱和氯化钠洗涤反应体系两次，得到最终产品V的甲基叔丁基醚的溶液。将最终产品V的甲基叔丁基醚的溶液浓缩至过饱和，室温下缓慢析晶，再降温至-10～5℃，然后过滤，用冰的甲基叔丁基醚洗涤，于40～60℃下真空干燥5h，得到64.9kg白色固体化合物。以化合物I羟基脯氨酸为标准，总摩尔收率76.4％，产品纯度98.2％。

[0027] 实施例3。

[0028] 30kg羟基脯氨酸(I)中加入38kg甲醇，加入56kg浓硫酸，反应温度为50℃，保持该温度反应为9小时，反应完毕，将体系降温至-20℃，加入水，用碳酸钾调pH至7。在0℃加入69kg对硝基氯甲酸苄酯，保持该温度反应6小时，反应结束，直接用甲基叔丁基醚萃取产物，经硫酸钠干燥后，过滤掉硫酸钠，得到中间体III的甲基叔丁基醚的溶液。降温至-5℃，加入32.4kg三乙胺，然后滴加40kg甲磺酰氯，反应9小时反应完毕，用稀盐酸洗涤反应体系一次，纯化水洗涤反应体系一次，饱和氯化钠洗涤反应体系两次，得到中间体IV的甲基