2-(2-氧代吡咯烷基）丁酰胺的制备方法

摘要

2-(2-氧代吡咯烷基）丁酰胺的制备方法，属于精细化工合成技术领域。它以2-吡咯烷酮为原料，分别与乙醇钠、α-溴代丁酸乙酯、液碱、酰化试剂、氨气等依次经过取代、水解、酰化、氨化等反应，得到目标产物2-(2-氧代吡咯烷基）丁酰胺。本发明通过采用上述技术，原料简单易得、反应条件温和、设备要求低且操作方便，反应路线短，反应条件温和，反应收率高，产物2-(2-氧代吡咯烷基）丁酰胺纯度高，总收率高达68.1%以上，纯度为99.2%以上，适于工业化生产。

权利要求

1.2-(2-氧代吡咯烷基）丁酰胺的制备方法，其特征在于所述的制备方法包括如下步骤：

1）在氮气保护下，向溶有2-吡咯烷酮的有机溶剂中加入乙醇钠，在30-45℃下反应1-4小时，得到含2-吡咯烷酮金属盐的溶液，再向该溶液中加入α-溴代丁酸乙酯，在70-90℃下反应4-6小时，经后处理得中间体2-（2-氧代吡咯烷-1-基）丁酸乙酯，所述的2-吡咯烷酮、乙醇钠、α-溴代丁酸乙酯投料摩尔比为1:1：1，所述的有机溶剂为甲苯、氯苯、二氯苯、四氢呋喃、乙酸乙酯中的任意一种或多种混合物；

2）向步骤1）得到的中间体2-（2-氧代吡咯烷-1-基）丁酸乙酯中滴加浓度为30-32%的氢氧化钠溶液，升温回流反应2-6小时，冷却至-5-10℃，慢慢用酸调到酸性pH至1-2，析出固体，过滤，得到水解产物2-（2-氧代吡咯烷-1-基）丁酸，所述的氢氧化钠与2-（2-氧代吡咯烷-1-基）丁酸乙酯投料摩尔比为1-1.4:1；

3）将步骤2）得到的水解产物2-（2-氧代吡咯烷-1-基）丁酸加入有机溶剂中，所述的有机溶剂为甲醇，所述的有机溶剂用量为2-（2-氧代吡咯烷-1-基）丁酸质量的1-7倍，在-20～-5℃温度下与酰化试剂进行酰化反应2-4小时，所述的酰化试剂为氯化亚砜，氯乙酸乙酯、乙酰氯或光气，所述的酰化试剂与2-（2-氧代吡咯烷-1-基）丁酸的投料摩尔比为

1-1.2：1，得到酰化产物2-（2-氧代吡咯烷-1-基）丁酰氯溶液，再向该溶液中通入氨气，在室温下反应4-6小时，反应完毕过滤，滤饼待处理，所述的氨气与2-（2-氧代吡咯烷-1-基）丁酰氯的摩尔比为1-5：1；

4）将步骤3）得到的滤饼用甲醇洗涤，并用乙醇重结晶，得到目标产品2-(2-氧代吡咯烷基）丁酰胺。

2.根据权利要求1所述的2-(2-氧代吡咯烷基）丁酰胺的制备方法，其特征在于步骤

1)所述的后处理的方法为将得到的反应液加水搅拌，分层，有机层进行减压蒸干得到中间体2-（2-氧代吡咯烷-1-基）丁酸乙酯。

3.根据权利要求1所述的2-(2-氧代吡咯烷基）丁酰胺的制备方法，其特征在于步骤

3)中所述的甲醇可替换成二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酸乙酯、丙酸甲酯或乙醇中的一种。

说明书

2-(2-氧代吡咯烷基）丁酰胺的制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于精细化工合成技术领域，具体涉及一种2-(2-氧代吡咯烷基）丁酰胺的合成方法。技术背景

[0002] 乙拉西坦（Levetiracetam）化学名为（s）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，2-(2-氧代吡咯烷基）丁酰胺的S-对映异构体。它是由比利时联合化学公司（UCB）研制的促智药，于2000年4月首次在美国上市，是一种有效的抗癫痫药物。

[0003] 目前，乙拉西坦可由以下几种工艺合成：1）以2-吡咯烷酮为原料，在相转移催化剂三乙基苄基氯化铵（TEBA）作用下与NaH反应生成钠盐，再与α-溴代丁酸甲酯反应生成α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷丁酸甲酯，然后直接氨化得到目标产物{合成化学，2005（13），91-92}，此方法中使用了氢化钠，生产过程中生成氢气，对生产带来生产安全隐患；2）α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷丁酸与卤甲酸烷基酯在-30℃～-40℃的二氯甲烷中反应，再通氨气得目标产物，或由通式XCH2CH2CONHCH(CH2CH3)CONH2的化合物成环得到产品；
（US4943639），此方法中原料价格贵，成本高；3）以L-蛋氨酸为原料，经过酯化，氨解，再与
4-氯丁酸甲酯反应后用雷尼镍脱甲硫基得到产物（GB：2225322），此方法步骤长，收率低，不利于工业生产；4）以正丙醛、氰化钠为原料，经斯特雷克反应，水解、拆分、环合四步反应制得左乙拉西坦(CN1583721)，此方法中使用了剧毒品氰化钠，生产过程废水处理要求高。

[0004] 上述合成乙拉西坦工艺中，主要存在原料成本高，反应条件苛刻，设备要求高，总收率低等问题，不适于工业化应用。

发明内容

[0005] 针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种操作简单、成本低、收率高且具有广泛工业化前景的2-(2-氧代吡咯烷基）丁酰胺的制备方法。

[0006] 所述的2-(2-氧代吡咯烷基）丁酰胺的制备方法，其特征在于所述的制备方法包括如下步骤：

[0007] 1）所述的2-吡咯烷酮、中间体α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷丁酸乙酯、水解产物α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷丁酸、酰化产物α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷丁酰氯、目标产品2-(2-氧代吡咯烷基）丁酰胺和α-溴代丁酸乙酯的结构式分别如式（Ⅰ)、式(Ⅱ)、式（Ⅲ）、式（Ⅳ）、式（Ⅴ）和式（Ⅵ）所示：

[0008]

[0009] ；

[0010] 2）在氮气保护下，向溶有如式（Ⅰ)所示的 2-吡咯烷酮的有机溶剂中加入乙醇钠，在30-45℃下反应1-4小时，得到含2-吡咯烷酮金属盐的溶液，再向该溶液中加入如式（Ⅵ）所示的α-溴代丁酸乙酯，在70-90℃下反应4-6小时，经后处理得如式 (Ⅱ)所示的中间体α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷丁酸乙酯，所述的2-吡咯烷酮、乙醇钠、α-溴代丁酸乙酯投料摩尔比为1:1-1.3:1-1.3；

[0011] 3）向步骤2）得到的如式(Ⅱ)所示的中间体α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷丁酸乙酯中滴加浓度为30-32%的氢氧化钠溶液，升温回流反应2-6小时，冷却至－5-10℃，慢慢用酸调到酸性pH至1-2，析出固体，过滤，得到如式(Ⅲ)所示的水解产物α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷丁酸，所述的氢氧化钠与α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸乙酯投料摩尔比为1-1.4:1；

[0012] 4）将步骤3）得到的如式（Ⅲ）所示的水解产物α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷丁酸加入有机溶剂中，在-20～-5℃温度下与酰化试剂进行酰化反应2-4小时，得到如式（Ⅳ）所示的酰化产物α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷丁酰氯溶液，再向该溶液中通入氨气，在室温下反应4-6小时，反应完毕过滤，滤饼待处理；

[0013] 5）将步骤4）得到的滤饼用甲醇洗涤，并用乙醇重结晶，得到如式（Ⅴ）所示的目标产品2-(2-氧代吡咯烷基）丁酰胺。

[0014] 所述的2-(2-氧代吡咯烷基）丁酰胺的制备方法，其特征在于步骤2)所述的有机溶剂为甲苯、氯苯、二氯苯、四氢呋喃、乙酸乙酯中的任意一种或多种混合物，其加入体积为2-吡咯烷酮质量的2-5倍。

[0015] 所述的2-(2-氧代吡咯烷基）丁酰胺的制备方法，其特征在于步骤2)所述的后处理得方法为将得到的反应液加水搅拌，分层，有机层进行减压蒸干得到如式 (Ⅱ)所示的中间体α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷丁酸乙酯。

[0016] 所述的2-(2-氧代吡咯烷基）丁酰胺的制备方法，其特征在于步骤2)所述的2-吡咯烷酮、乙醇钠、α-溴代丁酸乙酯投料摩尔比为1:1-1.2：1-1.2。

[0017] 所述的2-(2-氧代吡咯烷基）丁酰胺的制备方法，其特征在于步骤2)所述的2-吡咯烷酮、乙醇钠、α-溴代丁酸乙酯投料摩尔比为1:1：1。

[0018] 所述的2-(2-氧代吡咯烷基）丁酰胺的制备方法，其特征在于步骤4)中所述的有机溶剂为甲苯，二甲苯或异丙醇，其用量为α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷丁酸质量的1-7倍。

[0019] 所述的2-(2-氧代吡咯烷基）丁酰胺的制备方法，其特征在于步骤4)中所述的酰化试剂为氯化亚砜，氯乙酸乙酯、乙酰氯、氯甲酸乙酯或光气，酰化试剂与α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷丁酰氯的投料摩尔比为1-1.2：1。

[0020] 所述的2-(2-氧代吡咯烷基）丁酰胺的制备方法，其特征在于步骤4)中所述的酰化试剂为氯化亚砜，氯甲酸乙酯。

[0021] 所述的2-(2-氧代吡咯烷基）丁酰胺的制备方法，其特征在于步骤4)中所述的氨气与α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷丁酰氯的摩尔比为1-5：1。

[0022] 所述的2-(2-氧代吡咯烷基）丁酰胺的制备方法，其特征在于步骤5)中所述的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酸乙酯、丙酸甲酯、甲醇或乙醇中的一种。

[0023] 通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明的有益效果如下：

[0024] 1）本发明所用的原料为2-吡咯烷酮、乙醇钠、α-溴代丁酸乙酯、液碱、酰化试剂、氨气及常规有机溶剂，原料简单易得、成本低、毒性低，环境污染少，而且对工作人员的身体健康及人身安全有保证；

[0025] 2）本发明以2-吡咯烷酮为原料，分别与乙醇钠、α-溴代丁酸乙酯、液碱、酰化试剂、氨气等依次经过取代、水解、酰化、氨化等反应，得到目标产物2-(2-氧代吡咯烷基）丁酰胺，原料简单易得、反应条件温和、设备要求低且操作方便；

[0026] 3）本发明在2-吡咯烷酮与乙醇钠反应得到2-吡咯烷酮金属盐后，不将中间体2-吡咯烷酮金属盐取出，直接向该反应液中加入α-溴代丁酸乙酯继续反应，而且在后面的酰化反应结束后，酰化产物不取出，直接通氨气进行氨化反应，这样缩短了反应时间，减少了操作步骤，提高了反应收率；

[0027] 4）本发明通过上述技术，制得目标产物2-(2-氧代吡咯烷基）丁酰胺，反应路线短，反应条件温和，反应收率高，产物2-(2-氧代吡咯烷基）丁酰胺纯度高，总收率高达68.1%以上，纯度为99.2%以上，适于工业化生产。

具体实施方式

[0028] 以下结合实施例对本发明作进一步的说明，具体实施方式有助于理解本发明：

[0029] 实例1

[0030] 将2-吡咯烷酮85克（1.0mol）溶于210ml甲苯中，通氮气保护下，加入乙醇钠68克（1.0mol），在33℃下搅拌2小时后加入α-溴代丁酸乙酯195克（1.0mol），升温80℃反应5小时，得到的反应液加水搅拌，分层，有机层进行减压蒸馏除去溶剂甲苯，得183.1克α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷丁酸乙酯，收率为92%。

[0031] 以上实施例中，用甲苯、氯苯、二氯苯、四氢呋喃、乙酸乙酯中的任意一种或多种混合物代替甲苯作为有机溶剂进行反应，均能取得同样的技术效果。

[0032] 实例2

[0033] 将2-吡咯烷酮85克（1.0mol）溶于425ml等体积的氯苯和二氯苯中，通氮气保护下，加入乙醇钠88.4克（1.3mol），在30℃下搅拌4小时后加入α-溴代丁酸乙酯253.5克（1.3mol），升温90℃反应4小时，得到的反应液加水搅拌，分层，有机层进行减压蒸馏除去溶剂甲苯，得179.1克α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷丁酸乙酯，收率为90%。

[0034] 实例3

[0035] 将2-吡咯烷酮85克（1.0mol）溶于170ml甲苯中，通入氮气保护下，加入乙醇钠81.6克（1.2mol），在45℃下搅拌1小时后加入α-溴代丁酸乙酯234克（1.2mol），升温70℃反应6小时，得到的反应液加水搅拌，分层，有机层进行减压蒸馏除去溶剂甲苯，得