一种促代谢型谷氨酸受体增强剂类似物及其制备方法转让专利
申请号 : CN201210063585.2
文献号 : CN102617444B
文献日 : 2014-04-16
发明人 : 韩超 , 沈阳 , 徐方曦 , 吕萍 , 王彦广
申请人 : 浙江大学
摘要 :
本发明公开了一种合成促代谢型谷氨酸受体增强剂类似物及其方法。即在CO氛围下将取代或无取代的邻溴苯甲醛与肼以及取代的肼及其盐酸盐在有机溶剂中按比例1～2:1混合，加入0.5%～5%的Pd(OAc)2,0.5%~5%的磷配体混合搅拌后，加入2.0～5.0当量的碱。在1atm的一氧化碳条件下，100~120℃反应4~24小时。停止反应冷却后加入乙酸乙酯和饱和食盐水分液萃取，再用无水硫酸钠干燥有机相，过滤后将滤液浓缩，柱层析得到目标化合物。相对于原有的合成途径，本方法原料易得，常压反应，钯催化剂用量小，操作简便，产率高，易纯化，只需一步反应即可将易得的醛，肼，一氧化碳等原料合成异吲哚酮这一类杂环化合物且催化剂可循环利用。
权利要求 :
1.一种促代谢型谷氨酸受体增强剂类似物的制备方法，其特征在于在充满CO的Schlenk烧瓶中，将取代或无取代的邻溴苯甲醛与肼以及取代的肼及其盐酸盐在有机溶剂中按摩尔比为1：1～2:1混合，加入摩尔比0.5%～5%的Pd(OAc)2和磷配体混合搅拌后，再加入2.0～5.0当量的碱，在1atm的一氧化碳条件下，100～120℃反应4～24小时，停止反应冷却后加入乙酸乙酯和饱和食盐水分液萃取，再用无水硫酸钠干燥有机相，过滤后将滤液浓缩，柱层析得到促代谢型谷氨酸受体增强剂类似物；其分子结构通式为：其中R1为氢、芳基、C1～C4的烃基、C1～C4的烃氧基、C1～C4的全氟烷基或硝基取代的芳基或酰基；R2、R3、R4、R5为氢、芳基、卤素、C1～C4的烃基、C1～C4的烃氧基、C1～C4的全氟烷基或硝基取代的芳基、硝基、氟或氯，芳基为苯基、萘基、蒽基、菲基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、喹啉基或吲哚基。
2.如权利要求1所述的一种促代谢型谷氨酸受体增强剂类似物的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为：四氢呋喃、甲苯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的一种促代谢型谷氨酸受体增强剂类似物的制备方法，其特征在于所述的碱为：三乙胺、吡啶、DBU、二异丙胺、碳酸钾、碳酸铯中的一种或多种。
说明书 :
一种促代谢型谷氨酸受体增强剂类似物及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种促代谢型谷氨酸受体增强剂类似物及其制备方法
背景技术
[0002] 以一氧化碳为原料在钯(Pd)催化的条件下进行原料的羰基化反应已被证明是一种廉价高效可循环的合成杂环类化合物的方法，被广泛应用于药物分子的合成及制备。[R.F.Heck，Palladium Reactions in Organic Syntheses，Academic Press，London，
1985，pp 341-400；H.M.Colquhoun，H.M.Tompson and M.V.Twigg，Carbonylation：
Direct Synthesis of Carbonyl Compounds，Plenum Press；New York，1991；M.Iwasaki，Y.Ishii and M.Hidai，J.Synth.Org.Chem.，Japan，49，909(1991)；C.Thebtaranonth and Y.Thebtaranonth，Cyclization Reaction，CRC Press，London，1994，pp255-330]韩 国的Sang Chul Shim小组先后报道了在加压条件下(3-13atm)以一氧化碳为羰基官能团来源合成异吲哚酮衍生物。[C.S.Cho，J.W.Lee，D.Y.Lee，S.C.Shim and T.J.Kim，Chem.Commun.，1996，2115-2116；C.S.Cho，L.H.Jiang，D.Y.Lee，S.C.Shim，H.S.Lee，S.D.Cho，j.Heterocyclic Chem，34，1371(1997)]。
1985，pp 341-400；H.M.Colquhoun，H.M.Tompson and M.V.Twigg，Carbonylation：
Direct Synthesis of Carbonyl Compounds，Plenum Press；New York，1991；M.Iwasaki，Y.Ishii and M.Hidai，J.Synth.Org.Chem.，Japan，49，909(1991)；C.Thebtaranonth and Y.Thebtaranonth，Cyclization Reaction，CRC Press，London，1994，pp255-330]韩 国的Sang Chul Shim小组先后报道了在加压条件下(3-13atm)以一氧化碳为羰基官能团来源合成异吲哚酮衍生物。[C.S.Cho，J.W.Lee，D.Y.Lee，S.C.Shim and T.J.Kim，Chem.Commun.，1996，2115-2116；C.S.Cho，L.H.Jiang，D.Y.Lee，S.C.Shim，H.S.Lee，S.D.Cho，j.Heterocyclic Chem，34，1371(1997)]。
[0003] 以异吲哚酮为母核的多种化合物已被报道具有良好的生物活性，但不同位置、不同原子取代的化合物显示出不同的药物药理活性。据PCT/US2008/059858WO 2008/130853专利中报道异吲哚酮3号位被含氮的基团取代后的一系列化合物是良好的谷氨酸受体的增强剂，专利中所报道的药理实验已经证明该药物适用于多种与谷氨酸受体调节相关的症状，作用机理以调节MGluR的功能达到对与谷氨酸代谢有关的神经与精神紊乱病症的治疗效果。
发明内容
[0004] 本发明的目的是克服现有的制备方法步骤繁琐、条件苛刻、原料不易得、分离纯化复杂、产品产率低这些不足，提供一种简易快捷、温和高效、原料易得、易操作、易纯化的谷氨酸受体增强剂类似物及其制备方法。
[0005] 促代谢型谷氨酸受体增强剂类似物分子结构通式为：
[0006]
[0007] 其中R1为氢、芳基、C1～C4的烃基、C1～C4的烃氧基、C1～C4的全氟烷基或硝基取代的芳基、烃基或酰基；R2、R3、R4、R5为氢、芳基、氢、卤素、C1～C4的烃基、C1～C4的烃氧基、C1～C4的全氟烷基或硝基取代的芳基、烃基、酰基、全氟的烃基、硝基、氟或氯，芳基为苯基、萘基、蒽基、菲基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、喹啉基或吲哚基。
[0008] 促代谢型谷氨酸受体增强剂类似物的制备方法是：在充满CO的Schlenk烧瓶中，将取代或无取代的邻溴苯甲醛与肼以及取代的肼及其盐酸盐在有机溶剂中按摩尔比为1∶1～2∶1混合，加入摩尔比0.5％～5％的Pd(OAc)2和磷配体混合搅拌后，再加入
2.0～5.0当量的碱，在1atm的一氧化碳条件下，100～120℃反应4～24小时，停止反应冷却后加入乙酸乙酯和饱和食盐水分液萃取，再用无水硫酸钠干燥有机相，过滤后将滤液浓缩，柱层析得到促代谢型谷氨酸受体增强剂类似物。
2.0～5.0当量的碱，在1atm的一氧化碳条件下，100～120℃反应4～24小时，停止反应冷却后加入乙酸乙酯和饱和食盐水分液萃取，再用无水硫酸钠干燥有机相，过滤后将滤液浓缩，柱层析得到促代谢型谷氨酸受体增强剂类似物。
[0009] 所述的有机溶剂为：四氢呋喃、甲苯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。所述的碱为：三乙胺、吡啶、DBU、二异丙胺、碳酸钾、碳酸铯中的一种或多种。所述的取代或无取代的邻溴苯甲醛为：邻溴苯甲醛，苯环上有取代的邻溴苯甲醛，取代基为烷基、芳基或酰基。所述的肼以及取代的肼及其盐酸盐为：肼、苯肼、苯环上有取代基的肼及其盐酸盐，取代基为烷基、芳基或酰基，烷基取代的肼及其盐酸盐，酰基取代的肼。
[0010] 本发明的优点在于反应原料易得，常压反应，无需高压装置，钯催化剂用量小，操作简便，产率高，易纯化，采用这种三组分一锅法的反应只需一步反应即可将易得的醛，肼，一氧化碳等原料合成异吲哚酮这一类杂环化合物且催化剂可循环利用。
附图说明
[0011] 图1是实施例1中2-((4-氯苯基)氨基)异吲哚-1-酮的1HNMR谱图；
[0012] 图2是实施例1中2-((4-氯苯基)氨基)异吲哚-1-酮的13CNMR谱图。
具体实施方式
[0013] 促代谢型谷氨酸受体增强剂类似物分子结构通式为：
[0014]
[0015] 其中R1为氢、芳基、C1～C4的烃基、C1～C4的烃氧基、C1～C4的全氟烷基或硝基取代的芳基、烃基或酰基；R2、R3、R4、R5为氢、芳基、氢、卤素、C1～C4的烃基、C1～C4的烃氧基、C1～C4的全氟烷基或硝基取代的芳基、烃基、酰基、全氟的烃基、硝基、氟或氯，芳基为苯基、萘基、蒽基、菲基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、喹啉基或吲哚基。
[0016] 促代谢型谷氨酸受体增强剂类似物的制备方法是：在充满CO的Schlenk烧瓶中，将取代或无取代的邻溴苯甲醛与肼以及取代的肼及其盐酸盐在有机溶剂中按摩尔比为1∶1～2∶1混合，加入摩尔比0.5％～5％的Pd(OAc)2和磷配体混合搅拌后，再加入
2.0～5.0当量的碱，在1atm的一氧化碳条件下，100～120℃反应4～24小时，停止反应冷却后加入乙酸乙酯和饱和食盐水分液萃取，再用无水硫酸钠干燥有机相，过滤后将滤液浓缩，柱层析得到促代谢型谷氨酸受体增强剂类似物。
2.0～5.0当量的碱，在1atm的一氧化碳条件下，100～120℃反应4～24小时，停止反应冷却后加入乙酸乙酯和饱和食盐水分液萃取，再用无水硫酸钠干燥有机相，过滤后将滤液浓缩，柱层析得到促代谢型谷氨酸受体增强剂类似物。
[0017] 所述的有机溶剂为：四氢呋喃、甲苯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。所述的碱为：三乙胺、吡啶、DBU、二异丙胺、碳酸钾、碳酸铯中的一种或多种。所述的取代或无取代的邻溴苯甲醛为：邻溴苯甲醛，苯环上有取代的邻溴苯甲醛，取代基为烷基、芳基或酰基。所述的肼以及取代的肼及其盐酸盐为：肼、苯肼、苯环上有取代基的肼及其盐酸盐，取代基为烷基、芳基或酰基，烷基取代的肼及其盐酸盐，酰基取代的肼。
[0018] 以下实施例将有助于理解本发明，但不限于本发明的内容
[0019] 实施例1
[0020] 2-((4-氯苯基)氨基)异吲哚-1-酮的制备：
[0021]
[0022] 将10毫摩尔的对氯苯肼的盐酸盐，0.05毫摩尔的醋酸钯、0.05毫摩尔的1，4-双二苯基膦丁烷称入Schlenk烧瓶，用一氧化碳气球切换3次一氧化碳气体使烧瓶内处于CO气氛下，加入11毫摩尔的邻溴苯甲醛、22毫摩尔的三乙胺，50ml的DMF，搅拌下在30分钟内升温到100摄氏度，反应4小时后停止反应，加入饱和食盐水，乙酸乙酯各100ml，萃取三次，将萃取液用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，柱层析后得到目标化合物9.5毫摩尔，产率95％。1
[0023] HNMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)4.56(s，2H)，6.62(d，J ＝ 8.5Hz，2H)，7.08(t，J＝8.0Hz，3H)，7.44(d，J＝7.5Hz，1H)，7.49(t，J＝7.0Hz，1H)，7.60(t，J＝7.5Hz，1H)，13
7.86(d，J＝7.5Hz，1H)见图1；CNMR(125MHz，CDCl3)δ(ppm)51.2，114.5，123.1，124.1，
125.7，128.4，129.1，130.9，132.3，139.8，145.3，167.9 见 图 2；HRMS(EI)Calc.Mass：
258.0560，Found：258.0563.
7.86(d，J＝7.5Hz，1H)见图1；CNMR(125MHz，CDCl3)δ(ppm)51.2，114.5，123.1，124.1，
125.7，128.4，129.1，130.9，132.3，139.8，145.3，167.9 见 图 2；HRMS(EI)Calc.Mass：
258.0560，Found：258.0563.
[0024] 实施例2
[0025] 化合物的制备：
[0026]
[0027] 将10毫摩尔的苯甲酰肼，0.05毫摩尔的醋酸钯、0.05毫摩尔的1，4-双二苯基膦丁烷称入Schlenk烧瓶，用一氧化碳气球切换3次一氧化碳气体使烧瓶内处于CO气氛下，加入11毫摩尔的邻溴苯甲醛、11毫摩尔的三乙胺，50ml的DMF，搅拌下在30分钟内升温到100摄氏度，反应24小时后停止反应，加入饱和食盐水，乙酸乙酯各100ml，萃取三次，将萃取液用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，柱层析后得到目标化合物6.5毫摩尔，产率65％。
[0028] 1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)4.69(s，2H)，7.56(m，3H)，7.64(m，2H)，7.71(t，J＝7.5Hz，1H)，7.81(d，J＝7.5Hz，1H)，7.97(t，J＝8.0Hz，2H)；13CNMR(125MHz，DMSO-d6)δ(ppm)51.2，123.3，123.8，127.6，128.2，128.7，130.4，131.7，132.4，140.8，165.6，166.5；HRMS(EI)Calc.Mass：252.0899，Found：252.0895
[0029] 实施例3
[0030] 化合物的制备：
[0031]
[0032] 将10毫摩尔的苯肼，0.05毫摩尔的醋酸钯、0.05毫摩尔的1，4-双二苯基膦丁烷称入Schlenk烧瓶，用一氧化碳气球切换3次一氧化碳气体使烧瓶内处于CO气氛下，加入11毫摩尔的邻溴苯甲醛、11毫摩尔的三乙胺，50ml的DMF，搅拌下在30分钟内升温到100摄氏度，反12小时后停止反应，加入饱和食盐水，乙酸乙酯各100ml，萃取三次，将萃取液用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，柱层析后得到目标化合物8.3毫摩尔，产率83％。
[0033] 1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)4.64(s，2H)，6.64(d，J ＝ 8.0Hz，2H)，6.77(t，J＝7.5Hz，1H)，7.18(t，J＝7.5Hz，2H)，7.55(t，J＝7.0Hz，1H)，7.62(d，J＝7.5Hz，1H)，13
7.68(t，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.78(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，8.35(s，1H)；CNMR(125MHz，DMSO-d6)δ(ppm)50.6，112.1，119.1，123.1，123.8，128.0，129.1，131.0，131.9，140.3，147.5，
166.3；HRMS(EI)Calc.Mass：224.0950，Found：224.0948.
7.68(t，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.78(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，8.35(s，1H)；CNMR(125MHz，DMSO-d6)δ(ppm)50.6，112.1，119.1，123.1，123.8，128.0，129.1，131.0，131.9，140.3，147.5，
166.3；HRMS(EI)Calc.Mass：224.0950，Found：224.0948.
[0034] 实施例4
[0035] 2-((4-甲基苯基)氨基)异吲哚-1-酮
[0036]
[0037] 将10毫摩尔的对甲基苯肼的盐酸盐，0.05毫摩尔的醋酸钯、0.05毫摩尔的1，4-双二苯基膦丁烷称入Schlenk烧瓶，用一氧化碳气球切换3次一氧化碳气体使烧瓶内处于CO气氛下，加入11毫摩尔的邻溴苯甲醛、22毫摩尔的三乙胺，50ml的DMF，搅拌下在30分钟内升温到100摄氏度，反应4小时后停止反应，加入饱和食盐水，乙酸乙酯各100ml，萃取三次，将萃取液用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，柱层析后得到目标化合物。
[0038] 产率：55％
[0039] 1HNMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)2.23(s，3H)，4.57(s，2H)，6.54(s，1H)，6.65(d，J＝8.0Hz，2H)，6.98(d，J＝8.0Hz，2H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48(t，J＝7.5Hz，1H)，7.58(t，J＝7.5Hz，1H)，7.88(d，J＝7.0Hz，1H)；13CNMR(125MHz，CDCl3)δ(ppm)20.7，51.3，
113.9，123.2，124.2，128.4，129.9，130.8，131.4，132.2，140.0，144.3，167.8；HRMS(EI)Calc.Mass：238.1106，Found：238.1107.
113.9，123.2，124.2，128.4，129.9，130.8，131.4，132.2，140.0，144.3，167.8；HRMS(EI)Calc.Mass：238.1106，Found：238.1107.
[0040] 实施例5
[0041] 将10毫摩尔的对氟苯肼的盐酸盐，0.05毫摩尔的醋酸钯、0.05毫摩尔的1，4-双二苯基膦丁烷称入Schlenk烧瓶，用一氧化碳气球切换3次一氧化碳气体使烧瓶内处于CO气氛下，加入11毫摩尔的邻溴苯甲醛、22毫摩尔的三乙胺，50ml的DMF，搅拌下在30分钟内升温到100摄氏度，反应4小时后停止反应，加入饱和食盐水，乙酸乙酯各100ml，萃取三次，将萃取液用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，柱层析后得到目标化合物。
[0042] 2-((4-氟苯基)氨基)异吲哚-1-酮
[0043]
[0044] 产率：68％1
[0045] HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)4.60(s，2H)，6.70(m，3H)，6.88(m，2H)，7.48(m，2H)，13
7.60(m，1H)，7.88(d，J ＝ 8.0Hz，1H)；CNMR(100MHz，CDCl3)δ(ppm)51.4，115.0(d，J ＝
7.8Hz)，116.0(d，J＝23.1Hz)，123.2，124.3，128.5，131.1，132.3，139.9，142.8，158.1(d，
159.266，156.885，J＝238.1Hz)，167.9；HRMS(EI)Calc.Mass：242.0855，Found：242.0857.[0046] 实施例6
7.60(m，1H)，7.88(d，J ＝ 8.0Hz，1H)；CNMR(100MHz，CDCl3)δ(ppm)51.4，115.0(d，J ＝
7.8Hz)，116.0(d，J＝23.1Hz)，123.2，124.3，128.5，131.1，132.3，139.9，142.8，158.1(d，
159.266，156.885，J＝238.1Hz)，167.9；HRMS(EI)Calc.Mass：242.0855，Found：242.0857.[0046] 实施例6
[0047] 将10毫摩尔的对硝基苯肼的盐酸盐，0.05毫摩尔的醋酸钯、0.05毫摩尔的1，4-双二苯基膦丁烷称入Schlenk烧瓶，用一氧化碳气球切换3次一氧化碳气体使烧瓶内处于CO气氛下，加入11毫摩尔的邻溴苯甲醛、22毫摩尔的三乙胺，50ml的DMF，搅拌下在30分钟内升温到100摄氏度，反应4小时后停止反应，加入饱和食盐水，乙酸乙酯各100ml，萃取三次，将萃取液用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，柱层析后得到目标化合物。
[0048] 2-((4-硝基苯基)氨基)异吲哚-1-酮
[0049]
[0050] 产率38％
[0051] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)4.71(s，2H)，6.78(d，J ＝ 8.5Hz，2H)，7.56(t，J＝7.5Hz，1H)，7.65(d，J＝7.5Hz，1H)，7.71(t，J＝8.0Hz，1H)，7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，13
8.09(d，J＝8.5Hz，1H)，9.52(s，1H)；CNMR(100MHz，DMSO-d6)δ(ppm)51.1，111.4，123.7，
124.2，126.4，128.6，130.6，132.8，139.2，140.9，153.9，166.6.HRMS(EI)Calc.Mass：
269.0800，Found：269.0802.
8.09(d，J＝8.5Hz，1H)，9.52(s，1H)；CNMR(100MHz，DMSO-d6)δ(ppm)51.1，111.4，123.7，
124.2，126.4，128.6，130.6，132.8，139.2，140.9，153.9，166.6.HRMS(EI)Calc.Mass：
269.0800，Found：269.0802.
[0052] 实施例7
[0053] 将10毫摩尔的对甲氧基苯肼的盐酸盐，0.05毫摩尔的醋酸钯、0.05毫摩尔的1，4-双二苯基膦丁烷称入Schlenk烧瓶，用一氧化碳气球切换3次一氧化碳气体使烧瓶内处于CO气氛下，加入11毫摩尔的邻溴苯甲醛、22毫摩尔的三乙胺，50ml的DMF，搅拌下在30分钟内升温到100摄氏度，反应4小时后停止反应，加入饱和食盐水，乙酸乙酯各100ml，萃取三次，将萃取液用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，柱层析后得到目标化合物。
[0054] 2-((4-甲氧基苯基)氨基)异吲哚-1-酮
[0055]
[0056] 产率：47％
[0057] 1HNMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)3.71(s，3H)，4.55(s，2H)，6.61(m，1H)，6.72(m，4H)，7.42(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.47(t，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.57(t，J＝ 7.5Hz，1H)，7.87(d，
13
J ＝ 7.5Hz，1H)；CNMR(125MHz，CDCl3)δ(ppm)51.0，55.6，114.7，115.5，123.0，124.0，
128.2，131.2，131.9，139.8，140.1，154.7，167.7；HRMS(EI)Calc.Mass：254.1055，Found：
254.1058.
13
J ＝ 7.5Hz，1H)；CNMR(125MHz，CDCl3)δ(ppm)51.0，55.6，114.7，115.5，123.0，124.0，
128.2，131.2，131.9，139.8，140.1，154.7，167.7；HRMS(EI)Calc.Mass：254.1055，Found：
254.1058.
[0058] 实施例8
[0059] 将10毫摩尔的乙酰肼，0.05毫摩尔的醋酸钯、0.05毫摩尔的1，4-双二苯基膦丁烷称入Schlenk烧瓶，用一氧化碳气球切换3次一氧化碳气体使烧瓶内处于CO气氛下，加入11毫摩尔的邻溴苯甲醛、22毫摩尔的三乙胺，50ml的DMF，搅拌下在30分钟内升温到100摄氏度，反应4小时后停止反应，加入饱和食盐水，乙酸乙酯各100ml，萃取三次，将萃取液用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，柱层析后得到目标化合物。
[0060] 2-(乙酰氨基)异吲哚-1-酮
[0061]
[0062] 产率：53％1
[0063] HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.97(s，3H)，4.56(s，2H)，7.53(t，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.59(d，J＝7.5Hz，1H)，7.66(t，J＝7.5Hz，1H)，7.75(t，J＝7.5Hz，1H)，10.38(s，
13
1H)；CNMR(125MHz，DMSO-d6)δ(ppm)20.5，51.0，123.3，123.7，128.1，130.4，132.2，
140.7，166.1，168.8；HRMS(EI)Calc.Mass：190.0742，Found：190.0746
13
1H)；CNMR(125MHz，DMSO-d6)δ(ppm)20.5，51.0，123.3，123.7，128.1，130.4，132.2，
140.7，166.1，168.8；HRMS(EI)Calc.Mass：190.0742，Found：190.0746
[0064] 实施例9
[0065] 将10毫摩尔的肼，0.05毫摩尔的醋酸钯、0.05毫摩尔的1，4-双二苯基膦丁烷称入Schlenk烧瓶，用一氧化碳气球切换3次一氧化碳气体使烧瓶内处于CO气氛下，加入11毫摩尔的4-甲基-2-溴苯甲醛、22毫摩尔的三乙胺，50ml的DMF，搅拌下在30分钟内升温到100摄氏度，反应4小时后停止反应，加入饱和食盐水，乙酸乙酯各100ml，萃取三次，将萃取液用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，柱层析后得到目标化合物。
[0066] 6-甲基-2-(苯基氨基)异吲哚-1-酮
[0067]
[0068] 产率：85％
[0069] 1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.42(s，3H)，4.57(s，2H)，6.61(m，2H)，6.76(m，13
1H)，7.16(m，2H)，7.48(s，2H)，7.57(s，1H)，8.33(s，1H)；CNMR(125MHz，DMSO-d6)δ(ppm)20.9，50.4，112.1，119.1，123.2，123.5，129.0，131.1，132.8，137.4，137.6，147.6，
166.4；HRMS(E1)Calc.Mass：238.1106，Found：238.1105
1H)，7.16(m，2H)，7.48(s，2H)，7.57(s，1H)，8.33(s，1H)；CNMR(125MHz，DMSO-d6)δ(ppm)20.9，50.4，112.1，119.1，123.2，123.5，129.0，131.1，132.8，137.4，137.6，147.6，
166.4；HRMS(E1)Calc.Mass：238.1106，Found：238.1105
[0070] 实施例10
[0071] 将10毫摩尔的苯肼，0.05毫摩尔的醋酸钯、0.05毫摩尔的1，4-双二苯基膦丁烷称入Schlenk烧瓶，用一氧化碳气球切换3次一氧化碳气体使烧瓶内处于CO气氛下，加入11毫摩尔的5-氟-2-溴苯甲醛、22毫摩尔的三乙胺，50ml的DMF，搅拌下在30分钟内升温到100摄氏度，反应4小时后停止反应，加入饱和食盐水，乙酸乙酯各100ml，萃取三次，将萃取液用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，柱层析后得到目标化合物。
[0072] 5-氟-2-(苯基氨基)异吲哚-1-酮
[0073]
[0074] 产率：90％
[0075] 1HNMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)4.56(s，2H)，6.70(m，3H)，6.87(t，J＝7.5Hz，1H)，13
7.18(m，4H)，7.86(m，1H)；CNMR(125MHz，CDCl3)δ(ppm)50.9(d，J ＝ 1.63Hz)，110.6(d，J ＝ 24.4Hz)，113.4，116.2(d，J ＝ 22.6Hz)，121.3，126.3(d，J ＝ 10Hz)，127.2(d，J ＝
2.1Hz)，129.4，142.2(d，J ＝ 10.6Hz).146.4，165.5(d，J ＝ 250.1Hz)，166.9.HRMS(EI)Calc.Mass：242.0855，Found：242.0848
7.18(m，4H)，7.86(m，1H)；CNMR(125MHz，CDCl3)δ(ppm)50.9(d，J ＝ 1.63Hz)，110.6(d，J ＝ 24.4Hz)，113.4，116.2(d，J ＝ 22.6Hz)，121.3，126.3(d，J ＝ 10Hz)，127.2(d，J ＝
2.1Hz)，129.4，142.2(d，J ＝ 10.6Hz).146.4，165.5(d，J ＝ 250.1Hz)，166.9.HRMS(EI)Calc.Mass：242.0855，Found：242.0848
[0076] 实施例11
[0077] 将10毫摩尔的苯肼，0.05毫摩尔的醋酸钯、0.05毫摩尔的1，4-双二苯基膦丁烷称入Schlenk烧瓶，用一氧化碳气球切换3次一氧化碳气体使烧瓶内处于CO气氛下，加入11毫摩尔的5-甲氧基-2-溴苯甲醛、22毫摩尔的三乙胺，50ml的DMF，搅拌下在30分钟内升温到100摄氏度，反应4小时后停止反应，加入饱和食盐水，乙酸乙酯各100ml，萃取三次，将萃取液用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，柱层析后得到目标化合物。
[0078] 5-甲氧基-2-(苯基氨基)异吲哚-1-酮
[0079]
[0080] 产率：81％1
[0081] HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)3.85(s，3H)，4.57(s，2H)，6.61(d，J ＝ 8.0Hz，2H)，6.75(t，J＝7.5，1H)，7.09(m，1H)，7.16(m，3H)，7.67(d，J＝8.5Hz，1H)，8.26(s，1H)；
13
CNMR(125MHz，DMSO-d6)δ(ppm)50.4，55.6，108.3，112.0，115.1，119.0，123.3，124.6，
129.0，142.6，147.6，162.6，166.2.HRMS(EI)Calc.Mass：254.1055，Found：254.1054.[0082] 实施例12
13
CNMR(125MHz，DMSO-d6)δ(ppm)50.4，55.6，108.3，112.0，115.1，119.0，123.3，124.6，
129.0，142.6，147.6，162.6，166.2.HRMS(EI)Calc.Mass：254.1055，Found：254.1054.[0082] 实施例12
[0083] 将10毫摩尔的对三氟甲基苯肼的盐酸盐，0.05毫摩尔的醋酸钯、0.05毫摩尔的1，4-双二苯基膦丁烷称入Schlenk烧瓶，用一氧化碳气球切换3次一氧化碳气体使烧瓶内处于CO气氛下，加入11毫摩尔的2-溴苯甲醛、22毫摩尔的三乙胺，50ml的DMF，搅拌下在30分钟内升温到100摄氏度，反应4小时后停止反应，加入饱和食盐水，乙酸乙酯各100ml，萃取三次，将萃取液用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，柱层析后得到目标化合物。
[0084] 2-((4-三氟甲基苯基)氨基)异吲哚-1-酮
[0085]
[0086] 产率：84％
[0087] 1HNMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)4.63(s，2H)，6.76(m，2H)，6.97(t，J＝8.0Hz，1H)，13
7.36(t，J＝8.0Hz，1H)，7.54(m，3H)，7.63(m，1H)，7.92(d，J＝7.5Hz，1H)；CNMR(125MHz，CDCl3)δ(ppm)51.3，112.3，122.5(q，J＝32.4Hz)，123.2，124.2，124.5(q，J＝270.6Hz)，
126.6(q，J ＝ 3.4Hz)，128.5，130.7，132.5，139.8，149.5，168.1.HRMS(EI)Calc.Mass：
292.0823，Found：292.0820。
7.36(t，J＝8.0Hz，1H)，7.54(m，3H)，7.63(m，1H)，7.92(d，J＝7.5Hz，1H)；CNMR(125MHz，CDCl3)δ(ppm)51.3，112.3，122.5(q，J＝32.4Hz)，123.2，124.2，124.5(q，J＝270.6Hz)，
126.6(q，J ＝ 3.4Hz)，128.5，130.7，132.5，139.8，149.5，168.1.HRMS(EI)Calc.Mass：
292.0823，Found：292.0820。