一种噻唑衍生物及其制备方法与用途

摘要

本发明公开了一种噻唑衍生物及其制备方法与用途，属于化学合成技术领域。将四卤代邻苯二甲酰亚胺与10倍物质的量的噻唑溶于溶剂中，在通氮条件下用λ>300nm的光照射下反应8-48小时，反应后的混合物分离后即得产物噻唑衍生物。本发明制备的化合物具有较强的抗菌活性，在抗菌药物的制备中具有广泛的应用前景。

权利要求

1.一种噻唑衍生物，其结构通式如式1所示：1

式1中：R 为Cl、Br或F；

1 2 3 4

当R 为Br或F时；R 为H、Me、Et，Pr或(CH2)nOH n=1～4；R 为H、Me或Ph；R 为H、Me、OMe或N(Me)2；

1 2 3 4

当R 为Cl时；R 为H、Me、Et，Pr；R 为H或Ph；R 为H、OMe或N(Me)2。

2.根据权利要求1所述的一种噻唑衍生物，其特征在于：所述噻唑衍生物结构式如下：

3.根据权利要求1所述的一种噻唑衍生物，其特征在于：所述噻唑衍生物结构式如下：

4.一种权利要求1所述噻唑衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将四卤代邻苯二甲酰亚胺与10倍物质的量的噻唑溶于溶剂中，在通氮条件下用λ>300nm的光照射下反应8-48小时，反应后的混合物分离后即得产物噻唑衍生物。

5.根据权利要求4所述的一种噻唑衍生物的制备方法，其特征在于：所述的溶剂为苯、二氯甲烷、乙腈、正己烷或丙酮。

6.根据权利要求4所述的一种噻唑衍生物的制备方法，其特征在于：光催化反应的时间为12小时。

7.根据权利要求4所述的一种噻唑衍生物的制备方法，其特征在于：光催化反应后的混合物，浓缩后用硅胶柱层析分离出产物，然后用石油醚b.p.60-90℃-乙酸乙酯为淋洗剂做梯度洗脱，得到噻唑衍生物。

8.一种权利要求1-3之一所述噻唑衍生物在制备抗菌药物中的应用。

说明书

一种噻唑衍生物及其制备方法与用途

[0001] 技术领域：

[0002] 本发明涉及一种噻唑衍生物及其制备方法与用途，属于化学合成技术领域。

[0003] 背景技术：

[0004] 许多天然产物都含有取代噻唑环结构单元，这列化合物一般都具有强的抗菌、抗肿瘤和抗艾滋病毒等生理活性，近几年从海洋中也分离出许多含有噻唑环结构并具有多种强烈生理活性的天然产物。

[0005] 专利WO2006/051270报导了5-杂芳基噻唑或者它的盐的合成，以及作为磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的用途，而现在有相当力度证据表明，PI3K酶（如类型Ia酶和类型Ib PI3K酶）和mTOR激酶直接或间接地在各种人类癌症中有致肿瘤性。

[0006] 是最近报道的首例C型肝炎病毒 NS3的蛋白抑制剂，并在受感染者中表现出抗病毒性，其主要结构是喹诺酮取代的噻唑环。

[0007]

[0008] 目前报导的多取代噻唑的比较成功的合成方法主要是，在金属催化下卤代芳基和噻唑环的交叉偶联反应。例如Heck反应、Suzuki反应、Stille反应等。2000年，Thorsten Bach等报道了Pd(0)催化2-(o-羟基芳基)-4-芳基噻唑的合成，其方法是以2,4-二溴噻唑为原料，先经过Negishi偶联得到2位芳基取代产物，产率为50–62%，再经过Suzuki偶联得到目标产物，产率为76-97%。2005年，Mathieu Parisien课题组报道了Pd(OH)2/C催化下的芳基化反应，其中噻唑和溴苯的偶联反应产率为82%。2006年，Pat Forgione课题组报道+ -了Pd催化杂芳基羧酸化合物的芳基化反应， Pd[P(t-Bu)3]2作为催化剂，在n-Bu4NCl•H2O，Cs2CO3，DMF，μW和170℃条件下，4-甲基噻唑-5-甲酸和溴苯偶联得到4-甲基-5-苯基噻唑，产率为74%。

[0009] 本发明的目的在于对多取代噻唑的合成途径进行研究，提供一种新的噻唑衍生物，该噻唑衍生物在抗菌方面具有广泛的应用。

[0010] 发明内容：

[0011] 如前所述，本发明的第一方面的目的是提供一种噻唑衍生物，其结构通式如式1所示：

[0012]

[0013] 式1。

[0014] 式1中：R1 为 Cl、Br或F；R2 为H、Me、Et，Pr或(CH2)nOH (n=1～4)；R3为H、Me4
或Ph；R 为H、Me、Ome或N(Me)2。

[0015] 基于本发明上述通式获得的化合物的结构式、物化参数与核磁共振检测如下：

[0016] 化合物一：

[0017] 。–1 1

[0018] 熔点：mp 170 °C; IR (KBr) ν 1777, 1712, 1385, 1015 cm ; H NMR+
(CDCl3) δ2.31 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 3.26 (s, 3H); MS m/z (%) 374 (M , 100),
335 (58), 298 (65), 241 (5), 213 (9), 103 (3), 71(4), 41 (3); EA Found: C
44.69, H 2.44, N 7.49. C14H9Cl3N2O2S requires C 44.76, H 2.41, N 7.46。

[0019] 化合物二：

[0020] 。

[0021] 熔点：mp 191-193 °C；; IR(KBr) ν 3432, 2913，2707， 1773, 1726, 1335, –1 11072, 762cm ; HNMR(CDCl3) δ2.17(s, 3H), 2.76(s, 3H), 3.91(dd, 4H, J = 7.6, +
3.6); MSm/z(%) 405.8 (M, 3), 292.8(100), 263(31), 133(10), 55(40); EA Found: C 44.37, H 2.96, N 6.79 C15H11Cl3N2O3S requires C 44.41, H 2.73, N 6.91。

[0022] 化合物三：

[0023] 。

[0024] 熔 点：mp 225-229 °C；IR(KBr) ν 2923，1772, 1711, 1382, 1174, 745,680cm–1; 1H NMR(CDCl3, 400M) δ2.22(s, 3H), 2.87(s, 3H), 3.24(s, 3H); 13C NMR(CDCl3, 100M) δ15， 25， 29， 121.3， 121.7， 129， 130， 132， 138， 142， 150，
164， 164.3， 166；MSm/z(%) 509.7(78.6), 507.7(M+, 100), 387.8(57), 143(5),
57(3); EA Found: C 33.00, H 1.83, N 5.46 C14H9Br3N2O2S requires C 33.03, H 1.78, N 5.50。

[0025] 本发明的第二方面目的是提供一种上述噻唑衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将四卤代邻苯二甲酰亚胺与10倍物质的量的噻唑溶于溶剂中，在通氮条件下用λ>300nm的光照射下反应8-48小时，反应后的混合物分离后即得产物噻唑衍生物。

[0026] 本发明涉及的反应方程式如下：

[0027]1 2 3

[0028] 式中：R 为 Cl、Br或F，R 为H、Me、Et，Pr或(CH2)nOH (n=1～4)。R 为，H、Me4
或Ph，R 为H、Me、OMe或N(Me)2。

[0029] 进一步地设置在于：

[0030] 所述的溶剂为苯、二氯甲烷、乙腈、正己烷或丙酮，优选二氯甲烷。

[0031] 光催化反应的时间为优选12小时。

[0032] 光催化反应后的混合物，浓缩后用硅胶柱层析分离出产物，然后用石油醚（b.p.60-90℃）-乙酸乙酯为淋洗剂做梯度洗脱，得到噻唑衍生物。

[0033] 本发明的第三方面目的是提供一种噻唑衍生物制备抗菌药物中的应用。

[0034] 本发明的有益效果如下：

[0035] 本发明是通过一种新的反应途径—光催化方法合成一系列多取代的噻唑衍生物，由于不使用贵金属催化剂，从而避免了药物合成中痕量金属残留的问题。光催化的反应同时也降低了反应的温度，可以在室温的条件下进行，本发明通过在噻唑环引入具有生物活性的其它杂环基团，获得新的噻唑衍生物，经检测，对枯草杆菌(B.subtilis)、金黄色葡萄球菌(S.aureus)、大肠埃希氏菌(E.coli)、荧光假单胞菌(P. fluorescens)等具有较好的抗菌活性，本发明的噻唑衍生物在制备抗菌药物方面具有广泛的应用。

[0036] 以下结合附图和具体实施方式对本发明作进一步说明。

[0037] 附图说明：1

[0038] 图1为本发明实施例1制备的产物的核磁共振图谱（H NMR，400M,溶剂CDCl3）；

[0039] 图2为本发明实施例2制备的产物核磁共振图谱（1H NMR，400M, 溶剂CDCl3）；

[0040] 图3为本发明实施例3制备的产物核磁共振图谱（1H NMR，400M, 溶剂CDCl3）。

[0041] 具体实施方式：

[0042] 一、制备实施例。

[0043] 根据本发明的制备方法制备如式1所示的化合物，得实施例1-3。

[0044] 实施例1：3-甲基-4,5,6,7- 四氯邻苯二甲酰亚胺与2,4-二甲基噻唑的光催化反应。

[0045] 将3-甲基-4,5,6,7-四氯邻苯二甲酰亚胺（2.0 mmol）与10倍当量的2,4-二甲基噻唑（20 mmol）溶于100 ml苯中，在通氮条件下用λ>300 nm的光照射30小时。反应混合物浓缩后用硅胶柱层析分离产物，石油醚（b.p. 60–90 °C）－乙酸乙酯为淋洗剂做梯度洗脱，得到产物1，产率为75%。熔点：mp 170 °C; IR (KBr) ν 1777, 1712, 1385, –1 11015 cm ; H NMR (CDCl3) δ2.31 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 3.26 (s, 3H); MS m/z (%)
+
374 (M , 100), 335 (58), 298 (65), 241 (5), 213 (9), 103 (3), 71(4), 41 (3); EA Found: C 44.69, H 2.44, N 7.49. C14H9Cl3N2O2S requires C 44.76, H 2.41, N 7.46。

[0046]

[0047] 产物1。

[0048] 实施例2：3-羟乙基-4,5,6,7-四氯邻苯二甲酰亚胺与2,4-二甲基噻唑的光催化反应。

[0049] 将3-羟乙基-4,5,6,7- 四氯邻苯二甲酰亚胺（2.0 mmol）与10倍当量的2,4-二甲基噻唑（20 mmol）溶于100 ml二氯甲烷中，在通氮条件下用λ>300 nm的光照射12小时。反应混合物浓缩后用硅胶柱层析分离产物，石油醚（b.p. 60–90 °C）－乙酸乙酯为淋洗剂做梯度洗脱。得到产物2，产率为86%。熔点：mp 191-193 °C；; IR(KBr) ν –1 13432, 2913，2707， 1773, 1726, 1335, 1072, 762cm ; HNMR(CDCl3) δ2.17(s, 3H), +
2.76(s, 3H), 3.91(dd, 4H, J = 7.6, 3.6); MSm/z(%) 405.8 (M, 3), 292.8(100),
263(31), 133(10), 55(40); EA Found: C 44.37, H 2.96, N 6.79 C15H11Cl3N2O3S requires C 44.41, H 2.73, N 6.91。

[0050]

[0051] 产物2。

[0052] 实施例3：3-甲基-4,5,6,7-四溴邻苯二甲酰亚胺与2,4-二甲基噻唑的光催化反应。

[0053] 将3-羟乙基-4,5,6,7-四溴邻苯二甲酰亚胺（2.0 mmol）与5倍当量的2,4-二甲基噻唑（20 mmol）溶于100 ml乙腈中，在通氮条件下用λ>300 nm的光照射12小时。反应混合物浓缩后用硅胶柱层析分离产物，石油醚（b.p. 60–90 °C）－乙酸乙酯为淋洗剂做梯度洗脱。得到产物3，产率为78%。熔点：mp 225-229 °C；IR(KBr) ν –1 12923，1772, 1711, 1382, 1174, 745, 680cm ; H NMR(CDCl3, 400M) δ2.22(s, 3H),
13
2.87(s, 3H), 3.24(s, 3H); C NMR(CDCl3, 100M) δ15， 25， 29， 121.3， 121.7， +
129， 130， 132， 138， 142， 150， 164， 164.3， 166；MSm/z(%) 509.7(78.6), 507.7(M,
100), 387.8(57), 143(5), 57(3); EA Found: C 33.00, H 1.83, N 5.46 C14H9Br3N2O2S requires C 33.03, H 1.78, N 5.50。

[0054]

[0055] 产物3。

[0056] 二、抗菌活性的检测。

[0057] 将实施例1-3制备的化合物，分别按照以下方法进行抗菌活性的测定，同时对照卡那霉素B（Kanamycin B）、青霉素G（Penicillin G），结果如表1所示。

[0058] 实施例4：抗菌活性的检测。

[0059] （1）、培养液的配制：

[0060] RPMI1640培养液：RPMI1640 10g，NaHCO3 2.0g，MOPS 34.5g（0.165M），加三蒸水900mL溶解，1N NaOH调pH至7.0（25℃），定容至1000mL，滤过消毒，4℃保存。

[0061] 沙堡葡萄糖琼脂培养基（SDA）：蛋白胨10g，葡萄糖40g，琼脂18g，加三蒸水900mL溶解，加入2mg/mL氯霉素水溶液50mL，调整pH至7.0，定容至1000mL，高压灭菌后4℃保存。

[0062] YEPD培养液：酵母浸膏10g，蛋白胨20g，葡萄糖20g，加三蒸水900mL溶解，加入2mg/mL氯霉素水溶液50mL，定容至1000mL，高压灭菌后4℃保存。

[0063] （2）、菌液制备：

[0064] 实验前，用接种圈从4℃保存的SDA培养基上挑取枯草杆菌、大肠埃希氏菌、荧光假单胞菌和金黄色葡萄球菌，接种至1mL YEPD培养液，于35℃，250rpm振荡培养，活化16h，使真菌处于指数生长期后期。取该菌液至1mL YEPD培养液中，用上述方法再次活化，16h3 3
后，用血细胞计数板计数，以RPMI1640培养液调整菌液浓度至1×10 ～5×10cfu/mL。

[0065] （3）、药液配制：

[0066] 受试药物分别用DMSO配成1mg/mL溶液，-20℃保存，实验前，将药液取出置35℃温箱融化备用。测试时按四倍稀释法配成浓度梯度。配成最终测试浓度为50、12.5、3.125、0.781、0.195、0.049µg/mL。

[0067] （4）、药敏板的制备：

[0068] 细菌悬浮在RPMI1640培养基中，分散浓度大约为1×103～5×103cfu/mL，将培养基加入到96孔板的第一排，每孔100µL，作为空白对照（阴性对照）。第二排加菌液，每孔100µL，不加被测试样品，作为试剂空白。将被测样品配好的梯度溶液，以每孔11µL的量加入到96孔板的第3～12排，使最终浓度为50、12.5、3.125、0.781、0.195、0.049µg/mL。每个浓度梯度做三个平行实验。将96孔板放入37℃的培养箱中培养24小时，然后加入每孔
25µL含4mg MTT/mL的D-hanks溶液中，再在同样条件下培养4小时，加入每孔100µL SDS裂解液（90mL三蒸水＋10g SDS＋5mL异丙醇＋2mL浓盐酸）后培养12h。

[0069] （5）、MIC值判定：

[0070] 用酶标仪于570nm下测定OD值，按如下公式计算抑制率：

[0071] 抑制率＝[1-（测试样品OD值-空白OD值）/（阴性对照OD值-空白OD值）]×100。

[0072] 以抑制率不低于50％的最低浓度作为被测样品的MIC50（最低抑制浓度）。当药物的MIC值超过测定浓度范围时，按以下方法进行统计：MIC值高于最高浓度50μg/mL时，计为“>50μg/mL”；MIC值为最低浓度或在最低浓度以下时，不作区别，均计为“≤0.0049μg/mL”。上述实验均平行操作3次，取平均值作为该化合物的最终MIC。

[0073] 本工作采用采用MIC法对目标化合物对枯草杆菌(B.subtilis)、金黄色葡萄球菌(S.aureus)、大肠埃希氏菌(E.coli)、荧光假单胞菌(P. fluorescens)的体外抗菌活性。

[0074] 表1、各化合物的抗菌活性对照(MIC, mg/mL)。

[0075]