一种Aldol反应催化剂及其制备方法与应用转让专利
申请号 : CN201210082078.3
文献号 : CN102626655B
文献日 : 2013-07-31
发明人 : 纪红兵 , 沈海民
申请人 : 中山大学
摘要 :
本发明公开了一种Aldol反应催化剂及其制备方法与应用。该Aldol反应催化剂为(S)-2-氨甲基吡咯烷修饰的β-环糊精，(R)-2-氨甲基吡咯烷修饰的β-环糊精，(S)-2-氨甲基哌啶修饰的β-环糊精和(R)-2-氨甲基哌啶修饰的β-环糊精。该Aldol反应催化剂可通过单(6-O-p-甲苯磺酰基)-β-环糊精与相应的氨基化合物在极性非质子溶剂中进行亲核取代反应而制得。该合成方法具有操作简单、反应条件温和、产率高等优点。该Aldol反应催化剂作为人工合成Aldol酶催化水相Aldol反应，可取得优异的对映选择性。
权利要求 :
1.一种Aldol反应催化剂，其特征在于是(S)-2-氨甲基吡咯烷修饰的β-环糊精，(R)-2-氨甲基吡咯烷修饰的β-环糊精，(S)-2-氨甲基哌啶修饰的β-环糊精或(R)-2-氨甲基哌啶修饰的β-环糊精，其修饰位置均为环糊精C-6位置，修饰基团为(S)-2-氨甲基吡咯烷，(R)-2-氨甲基吡咯烷, (S)-2-氨甲基哌啶或(R)-2-氨甲基哌啶，其结构式如下所示：
其中：
。
2.一种权利要求1所述Aldol反应催化剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：将单(6-O-p-甲苯磺酰基)-β-环糊精和相应的氨基化合物溶于无水极性非质子溶剂中，于氮气气氛下，在反应温度下进行反应，将所得反应混合物冷却到室温后，缓慢滴加到丙酮中，抽滤，用无水乙醇洗涤所得固体，并在纯水中进行重结晶，分别经丙酮、水洗，真空干燥后制得产物；所述单(6-O-p-甲苯磺酰基)-β-环糊精与相应氨基化合物的摩尔比为
1:1~1:500；所述无水极性非质子溶剂为乙腈、环丁砜、六甲基磷酰胺、N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的一种；反应温度为50~160℃，反应时间为6.0h~96.0h。
3.权利要求1所述Aldol反应催化剂在水相不对称Aldol加成反应中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于包括以下步骤：将Aldol反应催化剂和芳香醛溶于CH3COONa-HCl缓冲液中，室温下搅拌，然后加入丙酮，将反应混合物搅拌反应适当的时间，乙酸乙酯萃取并合并有机层，饱和NaCl水溶液洗所得有机层，无水Na2SO4干燥，减压脱溶，得浅黄色油状液体。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的芳香醛为具有如下通式结构的化合物：其中，R选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔丁基、苯基，1-萘基、2-萘基、甲氧基、乙氧基、羟基、巯基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、1-羟基乙基、硝基、氰基、羧基、氯、溴和碘。
说明书 :
一种Aldol反应催化剂及其制备方法与应用
技术领域
[0001] 本发明涉及催化有机合成领域，具体地说，涉及一种Aldol反应催化剂及其制备方法和应用。
背景技术
[0002] 环糊精（cyclodextrin，简称CD）是由D-(+)-吡喃葡萄糖单元通过α-1,4-糖苷键连接而成的环状低聚糖，呈截顶圆锥状，具有“内腔疏水，外壁亲水”的特殊结构和性质。但在环糊精母体分子中只有羟基一种官能团，羟基间易形成分子内氢键，因而环糊精分子结构具有很强的刚性，在与具有各种形状和官能团的客体分子相互作用时，环糊精的结构很难发生相应的拓扑变化。同时，环糊精仅溶于水和少数强极性有机溶剂，限制了其在有机溶剂中的应用(Chem. Rev.2003, 103, 4147)。为了改变环糊精的物理和化学性质，可以选择性地对环糊精的羟基进行化学修饰，将羟基转化成目标官能团，进而构筑成各种人工合成酶或人工合成金属酶。
[0003] 环糊精特殊的结构和性质使其逐渐成为构筑人工合成酶的优良结构单元。基于环糊精构筑的人工合成酶，主要是以适当的具有催化活性的有机分子修饰环糊精，形成环糊精衍生物。借助环糊精空腔与底物的包结作用，将有机合成反应从有机相转移到水相，绿色环保。同时包结作用也相对拉近了底物和催化活性中心的距离并固定了二者的相对位置，往往可以显著提高有机合成反应的反应速率、区域选择性及对映选择性。
[0004] Aldol反应是一类重要的形成C-C键的有机合成方法，目前该类反应中，效果比较好的催化剂为脯氨酸衍生物及其类似物，但该类催化剂大多需要在有机溶剂中使用。基于环糊精构筑类似的Aldol反应催化剂作为人工合成酶，不仅可以将有机合成反应从有机相转移到水相，绿色环保，而且由于环糊精空腔对底物的包结作用，往往可以取得优秀的对映选择性，并且表现出一定的底物选择性，具有很好的仿生催化效果。因此，开发合成基于环糊精的Aldol反应催化剂作为人工合成酶具有较强的理论研究价值和应用价值。
发明内容
[0005] 本发明的目的在于提供一种Aldol反应催化剂及其制备方法和应用。
[0006] 本发明提供的Aldol反应催化剂为(S)-2-氨甲基吡咯烷修饰的β-环糊精，(R)-2-氨甲基吡咯烷修饰的β-环糊精，(S)-2-氨甲基哌啶修饰的β-环糊精和(R)-2-氨甲基哌啶修饰的β-环糊精，其修饰位置均为环糊精C-6位置，修饰基团为(S)-2-氨甲基吡咯烷，(R)-2-氨甲基吡咯烷，(S)-2-氨甲基哌啶和(R)-2-氨甲基哌啶，其结构式如下所示：
[0007]
[0008] 其中：
[0009]
[0010] 为β-环糊精母体部分。
[0011] 本发明还提供所述Aldol反应催化剂的制备方法，所述方法包括以下步骤：将单(6-O-p-甲苯磺酰基)-β-环糊精和相应的氨基化合物溶于无水极性非质子溶剂中，于氮气气氛下，在反应温度下进行反应，将所得反应混合物冷却到室温后，缓慢滴加到丙酮中，抽滤，用无水乙醇洗涤所得固体，并在纯水中进行重结晶，分别经丙酮、水洗，真空干燥后制得产物。
[0012] 在上述Aldol反应催化剂的制备方法中，所述的单(6-O-p-甲苯磺酰基)-β-环糊精与相应的氨基化合物的摩尔比为1:1~1:500；所述无水极性非质子溶剂为乙腈、环丁砜、六甲基磷酰胺、N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的一种；反应温度为50 ~160℃；反应时间为6.0h~96.0h。
[0013] 本发明还提供了所述Aldol反应催化剂的应用，该Aldol反应催化剂可作为人工合成酶应用于水相不对称Aldol加成反应。
[0014] 在上述的应用中，将该Aldol反应催化剂应用于水相不对称Aldol加成反应，其特征在于包括以下步骤：将Aldol反应催化剂和芳香醛溶于CH3COONa-HCl缓冲液中，室温下搅拌，然后加入丙酮，将反应混合物搅拌反应适当的时间，乙酸乙酯萃取并合并有机层，饱和NaCl水溶液洗所得有机层，无水Na2SO4干燥，减压脱溶，得浅黄色油状液体。所述的芳香醛为具有如下通式结构的化合物：
[0015]
[0016] 其中，R选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔丁基、苯基，1-萘基、2-萘基、甲氧基、乙氧基、羟基、巯基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、1-羟基乙基、硝基、氰基、羧基、氯、溴和碘。
[0017] 本发明的有益效果主要体现在：涉及的Aldol反应催化剂结构新颖，其合成路线简单，收率高，应用性广，可以催化多种底物的水相不对称Aldol加成反应。在催化有机不对称合成反应中表现出优异的对映选择性，产物ee%值高，并且具有底物识别性能，且很容易进行回收，重复使用。
具体实施方式
[0018] 下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
[0019] 实施例1-4说明的是所述Aldol反应催化剂的合成。
[0020] 实施例5-6说明的是所述Aldol反应催化剂在水相不对称Aldol加成反应中的应用。
[0021] 实施例1
[0022] 在500mL单口圆底烧瓶中，将4.5660g (40mmol)L-脯氨酰胺溶于120mL无水THF（四氢呋喃）中，于室温下搅拌10min后，将反应混合物置于0℃冷却浴中搅拌10min。然后缓慢加入LiAlH4 9.1080g (240mmol)，于0℃冷却浴中搅拌反应1.0h后，缓慢升温到室温，约需4.0h。回流反应48.0h，冷却到室温，向反应混合物中缓慢加入100mL THF稀释，缓慢加入20mL水和100mL THF的混合液淬灭未反应的LiAlH4。抽滤，2×100mL 热THF洗残留固体，合并所得滤液，50℃下减压脱溶，得橙黄色油状液体(L-2-氨甲基吡咯烷)2.4030g，粗产品收率59.98%。
[0023] 在100mL茄形反应瓶中，将6.4459g (5.0mmol) 单(6-O-p-甲苯磺酰基)-β-环糊精和2.5040g (25mmol) L-2-氨甲基吡咯烷溶于20mL无水六甲基磷酰胺（HMPA）中，于N2气氛下，120℃搅拌反应48.0h。将所得反应混合物冷却到室温后，缓慢滴加到800mL丙酮中，静置，抽滤，并将所得固体于120℃下真空干燥8.0h 后于30mL+20 mL水中重结晶两次，抽滤，将所得固体于120℃下真空干燥8.0h，得白色固体粉末((S)-2-氨甲基吡咯烷修饰β-环糊精)5.2336g，收率86.00%。
[0024] (S)-2-氨甲基吡咯烷修饰β-环糊精: [α]25 D= +120.15°(c = 1.0, DMF);1
m.p. > 250℃(decomp.); H NMR(400MHz, D2O): δ = 5.14-4.99(m, 7H), 3.97-3.66(m,
24H), 3.59-3.30(m, 15H), 3.11-3.00(m, 3H), 2.78-2.37(m, 5H), 1.92-1.43ppm(m,
13
5H); C NMR(400MHz, DMSO): δ=164.93, 161.20, 101.96-101.28(m), 84.13, 83.95,
81.61-80.90(m), 72.75-71.75(m), 65.97, 63.27, 59.59, 56.28- 54.93(m), 44.41, + +
27.44, 27.12, 23.32, 22.99ppm; MS (ESI): m/z: 1245.4 [M+CH3CH2], 1217.5[M+H].[0025] 实施例2
m.p. > 250℃(decomp.); H NMR(400MHz, D2O): δ = 5.14-4.99(m, 7H), 3.97-3.66(m,
24H), 3.59-3.30(m, 15H), 3.11-3.00(m, 3H), 2.78-2.37(m, 5H), 1.92-1.43ppm(m,
13
5H); C NMR(400MHz, DMSO): δ=164.93, 161.20, 101.96-101.28(m), 84.13, 83.95,
81.61-80.90(m), 72.75-71.75(m), 65.97, 63.27, 59.59, 56.28- 54.93(m), 44.41, + +
27.44, 27.12, 23.32, 22.99ppm; MS (ESI): m/z: 1245.4 [M+CH3CH2], 1217.5[M+H].[0025] 实施例2
[0026] 在500mL单口圆底烧瓶中，将4.5660g (40mmol)D-脯氨酰胺溶于120mL无水THF中，于室温下搅拌10min后，将反应混合物置于0℃冷却浴中搅拌10min。然后缓慢加入LiAlH4 9.1080g (240mmol)，于0℃冷却浴中搅拌反应1.0h后，缓慢升温到室温，约需4.0h。回流反应48.0h，冷却到室温，向反应混合物中缓慢加入100mL THF稀释，缓慢加入20mL水和100mL THF的混合液淬灭未反应的LiAlH4。抽滤，2×100mL 热THF洗残留固体，合并所得滤液，50℃下减压脱溶，得橙黄色油状液体(D-2-氨甲基吡咯烷)2.5593g，粗产品收率
63.88%。
63.88%。
[0027] 在100mL茄形反应瓶中，将6.4459g (5.0mmol) 单(6-O-p-甲苯磺酰基)-β-环糊精和2.5040g (25mmol) D-2-氨甲基吡咯烷溶于20mL无水HMPA中，于N2气氛下，120℃搅拌反应48.0h。将所得反应混合物冷却到室温后，缓慢滴加到800mL丙酮中，静置，抽滤，并将所得固体于120℃下真空干燥8.0h 后于30mL+20 mL水中重结晶两次，抽滤，将所得固体于120℃下真空干燥8.0h，得白色固体粉末((R)-2-氨甲基吡咯烷修饰β-环糊精)5.0128g，收率82.37%。
[0028] (R)-2-氨甲基吡咯烷修饰β-环糊精: [α]25 D= +144.01°(c = 1.0, DMF);1
m.p. > 250℃(decomp.); H NMR(400MHz, D2O):δ = 5.03-4.93(m, 7H), 3.90-3.68(m,
23H), 3.57-3.30(m, 15H), 3.05-2.53(m, 7H), 2.26-2.13(m, 1H), 1.96-1.37ppm(m,
13
6H); C NMR(400MHz, DMSO):δ = 165.57, 161.34, 101.77-101.49(m), 84.13, 83.98,
81.54-80.79(m), 72.77-71.69(m), 69.17, 62.13, 59.71- 59.08(m), 53.86, 53.71, + +
42.72, 27.03, 22.51ppm; MS (ESI): m/z: 1245.5 [M+CH3CH2], 1217.6[M+H].
m.p. > 250℃(decomp.); H NMR(400MHz, D2O):δ = 5.03-4.93(m, 7H), 3.90-3.68(m,
23H), 3.57-3.30(m, 15H), 3.05-2.53(m, 7H), 2.26-2.13(m, 1H), 1.96-1.37ppm(m,
13
6H); C NMR(400MHz, DMSO):δ = 165.57, 161.34, 101.77-101.49(m), 84.13, 83.98,
81.54-80.79(m), 72.77-71.69(m), 69.17, 62.13, 59.71- 59.08(m), 53.86, 53.71, + +
42.72, 27.03, 22.51ppm; MS (ESI): m/z: 1245.5 [M+CH3CH2], 1217.6[M+H].
[0029] 实施例3
[0030] 在100mL茄形反应瓶中，将6.4459g (5.0mmol) 单(6-O-p-甲苯磺酰基)-β-环糊精和2.8548g (25mmol) L-2-氨甲基哌啶溶于20mL无水HMPA中，于N2气氛下，120℃搅拌反应48.0h。将所得反应混合物冷却到室温后，缓慢滴加到800mL丙酮中，静置，抽滤，并将所得固体于120℃下真空干燥8.0h 后于30mL+20 mL水中重结晶两次，抽滤，将所得固体于120℃下真空干燥8.0h，得白色固体粉末((S)-2-氨甲基哌啶修饰β-环糊精)5.1162g，收率83.11%。
[0031] (S)-2-氨甲基哌啶修饰β-环糊精: [α]25 D= +128.06°(c = 1.0, DMF);1
m.p. > 250℃(decomp.); H NMR(400MHz, D2O):δ = 5.06-4.92(m, 7H), 3.89-3.66(m,
23H), 3.67-3.32(m, 15H), 3.08-2.63(m, 7H), 2.28-2.15(m, 1H), 1.99-1.31ppm(m,
13
8H); C NMR(400MHz, DMSO):δ = 168.57, 163.34, 102.77-102.49(m), 85.13, 84.98,
82.54-81.79(m), 71.77-70.69(m), 68.17, 61.13, 58.71- 58.08(m), 52.86, 52.71, + +
41.72, 26.03, 26.51ppm; MS (ESI): m/z: 1259.5 [M+CH3CH2], 1231.6[M+H].
m.p. > 250℃(decomp.); H NMR(400MHz, D2O):δ = 5.06-4.92(m, 7H), 3.89-3.66(m,
23H), 3.67-3.32(m, 15H), 3.08-2.63(m, 7H), 2.28-2.15(m, 1H), 1.99-1.31ppm(m,
13
8H); C NMR(400MHz, DMSO):δ = 168.57, 163.34, 102.77-102.49(m), 85.13, 84.98,
82.54-81.79(m), 71.77-70.69(m), 68.17, 61.13, 58.71- 58.08(m), 52.86, 52.71, + +
41.72, 26.03, 26.51ppm; MS (ESI): m/z: 1259.5 [M+CH3CH2], 1231.6[M+H].
[0032] 实施例4
[0033] 在100mL茄形反应瓶中，将6.4459g (5.0mmol) 单(6-O-p-甲苯磺酰基)-β-环糊精和2.8548g (25mmol) D-2-氨甲基哌啶溶于20mL无水HMPA中，于N2气氛下，120℃搅拌反应48.0h。将所得反应混合物冷却到室温后，缓慢滴加到800mL丙酮中，静置，抽滤，并将所得固体于120℃下真空干燥8.0h 后于30mL+20 mL水中重结晶两次，抽滤，将所得固体于120℃下真空干燥8.0h，得白色固体粉末((R)-2-氨甲基哌啶修饰β-环糊精)4.8695g，收率79.10%。
[0034] (R)-2-氨甲基哌啶修饰β-环糊精: [α]25 D= +144.02°(c = 1.0, DMF);1
m.p. > 250℃(decomp.); H NMR(400MHz, D2O):δ = 5.06-4.92(m, 7H), 3.89-3.64(m,
23H), 3.67-3.34(m, 15H), 3.06-2.65(m, 7H), 2.28-2.18(m, 1H), 1.96-1.30ppm(m,
13
8H); C NMR(400MHz, DMSO):δ = 167.57, 164.34, 102.97-102.69(m), 85.25, 84.99,
82.56-81.80(m), 71.78-70.70(m), 68.18, 62.13, 59.71-58.08(m), 52.86, 52.71, + +
42.72, 26.03, 26.81ppm; MS (ESI): m/z: 1259.4 [M+CH3CH2], 1231.4[M+H].
m.p. > 250℃(decomp.); H NMR(400MHz, D2O):δ = 5.06-4.92(m, 7H), 3.89-3.64(m,
23H), 3.67-3.34(m, 15H), 3.06-2.65(m, 7H), 2.28-2.18(m, 1H), 1.96-1.30ppm(m,
13
8H); C NMR(400MHz, DMSO):δ = 167.57, 164.34, 102.97-102.69(m), 85.25, 84.99,
82.56-81.80(m), 71.78-70.70(m), 68.18, 62.13, 59.71-58.08(m), 52.86, 52.71, + +
42.72, 26.03, 26.81ppm; MS (ESI): m/z: 1259.4 [M+CH3CH2], 1231.4[M+H].
[0035] 实施例5