一种胺基喹唑啉衍生物及其制备方法和用途转让专利
申请号 : CN201210111601.0
文献号 : CN102627632B
文献日 : 2014-06-18
发明人 : 张健存 , 陈超南 , 郑建龙
申请人 : 中国科学院广州生物医药与健康研究院
摘要 :
本发明提供一种胺基喹唑啉衍生物及其制备方法和用途，属于药物化学技术领域。涉及具有结构式I所示的一类化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的用途。这些具有喹唑啉结构的新型化合物具有非常高的抑制肿瘤细胞生长活性，尤其是对EGFR和HER2高表达的肿瘤细胞的生长具有显著的抑制效果。。
权利要求 :
1.一种胺基喹唑啉衍生物，其特征在于分子结构通式Ⅰ如下：
其中：
所述Ar-NH为下列通式（Ⅰd）或通式（Ⅰe）或通式（Ⅰf）所示基团：通式（Ⅰd）基团如下所示：
通式（Id）中R6选自：氢或者，3-氟，或者4-氟，或者2，4-二氟，或者3-溴，或者4-叔丁基；
A为氧；
R7为以下之一：2-氯，或者2-氟;
通式（Ⅰe）基团如下所示：
通式（Ie）中R8为以下之一：氢或者，3-氟，或者4-氟，或者2，4-二氟，或者3-氟甲基，或者3-溴，或者3-三氟甲基，或者4-叔丁基；
B为C；
Y为C-H；
Z为N或者C-H；
通式（Ⅰf）基团如下所示：
其中V为O或者-C(H2)-；R9为以下之一：氢或者，3-氟；
所述R为下列通式（Ⅰa）或通式（Ⅰb）或通式（Ⅰc）所示基团：通式（Ⅰa）基团如下所示：
其中，X选自以下之一：-O-、-CR10R11-、-NR10-、-CH(NR10R11)-；
R1、R2选自：氢、C1-6的直链烷基；
R10、R11选自：氢、C1-6的饱和以及不饱和烷基；
通式（Ⅰb）基团如下所示：
其中，R3、R4选自：C1-6烷基、含有O取代的C1-6烷基；
通式（Ⅰc）基团如下所示：
其中，R5为C1-6羟基、氨基取代的直链或支链饱和或不饱和烷基;或者，式I化合物选自如下化合物之一：
化合物8.N-(1-(3-氟苄氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-6-(4-((2-(甲砜基)乙胺基)-亚甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)基)-4-胺基喹唑啉；
化合物10.3-苯基-N-(6-(4-((2-甲砜乙胺基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)喹唑啉-4-基)3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-胺；
化 合 物31.N-(3- 氯-4-(3- 氟 苄 氧 基) 苯 基)-6-(4-( 吡 咯 啉)-N- 亚 甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
化合物41.N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(4-(2-砜基-5-氮二环[2.2.1]庚烷-5-N-亚甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
化合物42.N-(2-(3-氟苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-6-(4-(3-(甲砜基)丙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)胺基喹唑啉；
化合物43.N-(2-(3-氟苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-6-(4-(2,2’-二甲氧基乙基胺基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)胺基喹唑啉；
化合物53.N-(1-苄基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-6-(4-吗啡啉甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
化合物54.N-(1-苄基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-6-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
化合物55.N-(1-苄基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-6-(4-(N,N-二乙醇胺基)亚甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
化合物57.N-(1-苄基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-6-(4-(甲基肟基哌啶基)亚甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
化 合 物 66.N-(4-(4-叔 丁 基 苄 氧 基 )-3-氯 苯 基)-6-(4-(吡 咯 啉-1- 甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
化合物67.2-(4-甲氧基苄基-N-(6-(4-(吗啡啉甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)喹唑啉-4-基)苯并[d]噁唑-6-胺；
化合物68.N-(2-(3-氟苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-6-(4-(吗啡啉甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)胺基喹唑啉；
化合物69.N-(2-(3-氟苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)胺基喹唑啉；
化合物70.N-(4-(4-叔丁基苄氧基)-3-氯苯基)-6-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
化合物71.N-(2-(3-氟苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-6-(4-(二甲胺基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)胺基喹唑啉；
化合物72.N-(2-(3-氟苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-6-(4-(二乙胺基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)胺基喹唑啉；
化合物73.N-(2-(3-氟苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-6-(4-(二正丙胺基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)胺基喹唑啉；
化合物74.N-(2-(3-氟苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-6-(4-(二正丁胺基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)胺基喹唑啉；
化合物75.N-(2-(3-氟苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-6-(4-(吡咯啉-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)胺基喹唑啉；
化合物76.N-(2-(3-氟苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-6-(4-(哌啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)胺基喹唑啉；
化合物77.N-(2-(3-氟苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-6-(4-(4-羟基哌啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)胺基喹唑啉；
化合物78.N-(3-氯-4-(2,4-二氟苄氧基)苯基)-6-(4-((4-甲基哌嗪-1基-)亚甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
化合物79.N-(2-(3-氟苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-6-(4-((S)-3-羟基哌啶-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)胺基喹唑啉；
化合物80.N-(2-(3-氟苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-6-(4-(3-羟基丙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)胺基喹唑啉；
化合物81.2-(4-甲氧基苄基-N-(6-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)喹唑啉-4-基)苯并[d]噁唑-6-胺。
2.一种胺基喹唑啉衍生物，其特征在于，衍生物为
化合物1.N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(4-((2-(甲砜基)乙胺基)-亚甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
化合物2.N-(3-氯-4-(4-氟苄氧基)苯基)-6-(5-((2-(甲砜基)乙胺基)-亚甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)基)-4-胺基喹唑啉；
化合物3.N-(3-氯-4-(2,4-二氟苄氧基)苯基)-6-(5-((2-(甲砜基)乙胺基)-亚甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)基)-4-胺基喹唑啉；
化合物4.N-(3-氯-4-(3-溴苄氧基)苯基)-6-(5-((2-(甲砜基)乙胺基)-亚甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)基)-4-胺基喹唑啉；
化合物5.N-(3-氯-4-(3-三氟甲基苄氧基)苯基)-6-(5-((2-(甲砜基)乙胺基)-亚甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)基)-4-胺基喹唑啉；
化合物6.N-(3-氯-4-(4-叔丁基苄氧基)苯基)-6-(5-((2-(甲砜基)乙胺基)-亚甲基)--1H-1,2,3-三唑-1-基)基)-4-胺基喹唑啉；
化合物7.N-(1-(3-氟苄氧基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-6-(4-((2-(甲砜基)乙胺基)-亚甲基)--1H-1,2,3-三唑-1-基)基)-4-胺基喹唑啉；
化合物9.4-(3-氟苄基)-N-(6-(4-((2-甲砜乙胺基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)喹唑啉-4-基)3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-胺；
化合物11.N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-6-(4-((2-甲砜基)乙胺基)亚甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
化合物12.N-(1-苄基-1H-吲哚-5-基)-6-(4-((2-甲砜基)乙胺基)亚甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
化合物13.N-(1-苄基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-6-(4-((2-甲砜基)乙胺基)亚甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
化 合 物 14.2-(4-甲 氧 基 苄 基 )-N-(6-(4-((2-甲 砜 基) 乙 胺 基 )亚 甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)喹唑啉-4-基)苯并[d]噁唑-6-胺；
化合物15.N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(4-(N-乙酰基-(2-(甲砜基)乙胺基)-亚甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
化合物16.N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(4-(3-(甲砜基)丙基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
化合物17.N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(4-((3-(甲砜基)丙酰胺基)-N-亚甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
化 合 物 18.N-(3- 氯 -4-(3- 氟 苄 氧 基 ) 苯 基 )-6-(4-(N-Boc-N- 亚 甲基))-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
化合物19.N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(4-((3-羟丙基))-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
化合物20.N-(3-氯-4-(3-三氟甲基苄氧基)苯基)-6-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
化合物21.N-(3-氯-4-(3-三氟甲基苄氧基)苯基)-6-(4-((吡咯啉-1-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
化合物22.N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(4-(异丁胺基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
化 合 物23.N-(3- 氯 -4-(3-氟 苄 氧 基) 苯 基)-6-(4-( 丙 烯 酰 胺 -N- 甲基))-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
化合物24.N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(4-(胺甲基))-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
化合物25.N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(4-(N,N-二羟乙基)-N-亚甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
化合物26.N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(4-(N,N-二-(2-甲氧基乙基))-N-亚甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
化合物27.N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(4-(二正丁基胺)-N-亚甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
化合物28.N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(4-(二正丙基胺)-N-亚甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
化合 物29.N-(3-氯-4-(3-氟 苄氧 基)苯 基)-6-(4-(二 乙基 胺)-N-亚 甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
化合 物30.N-(3-氯-4-(3-氟 苄氧 基)苯 基)-6-(4-(二 甲基 胺)-N-亚 甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
化合物32.N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(4-(哌啶)-N-亚甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
化合物33.N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(4-吗啡啉甲基-)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
化合物34.N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(4-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啡啉)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
化合物35.N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(4-((4-甲基哌嗪-1基-)亚甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
化合物36.N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(4-(4-甲基肟基哌啶基)亚甲)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
化合物37.N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(4-(4-肟基哌啶基)亚甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
化合物38.N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(4-(4-羟基哌啶)-N-亚甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
化合物39.(S)-N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(4-(3-羟基哌啶)-N-亚甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
化合物40.N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(4-(4-(N,N-二甲基胺基哌啶))-N-亚甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
化合物44.N-(1-(3-溴苄基)-1H-吲哚-5基)-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
化合物45.N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-5基)-6-(4-吗啡啉甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
化合物46.N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-6-(4-((4-甲基哌嗪-1基-)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
化合物47.N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-6-(4-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啡啉)亚甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
化合物48.N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-6-(4-(N-2-炔丙基二乙醇胺基)亚甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
化合物49.N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-6-(4-(甲基肟基哌啶基)亚甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
化合物50.N-(1-苄 基-1H-吲哚-5-基)-6-(4-吗 啡啉甲基)-1H-1,2,3- 三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
化 合 物 51.N-(1-苄 基-1H-吲 哚 -5-基)-6-(4-((4- 甲 基 哌 嗪-1- 基) 甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
化合物52.N-(1-苄基-1H-吲哚-5-基)-6-(4-(N-2-炔丙基二乙醇胺基)亚甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
化合物56.N-(1-苄基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-6-(4-(((2S,6R)-2,6-二甲基吗啡啉)亚甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
化合物58.N-(1,2,3,4-四氢喹啉-6-yl)-6-(4-(吗啡啉甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
化合物59.4-(3-氟苄基)-N-(6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)喹唑啉-4-基)3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-胺；
化合物60.N-(1-(3-氟苄氧基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-6-(4-吗啡啉甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)基)-4-胺基喹唑啉；
化合物61.N-(1-(3-氟苄氧基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-6-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)基)-4-胺基喹唑啉；
化合物62.N-(1-(3-氟苄氧基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-6-(4-(N-2-炔丙基二乙醇胺基)亚甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)基)-4-胺基喹唑啉；
化合物63.N-(1-(3-氟苄氧基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-6-(4-(N,N-二乙胺基)-甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)基)-4-胺基喹唑啉；
化合物64.N-(1-(3-氟苄氧基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-6-(4-(N,N-二丁胺基)-甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)基)-4-胺基喹唑啉；
化合物65.N-(1-(3-氟苄氧基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-6-(4-(4-羟基哌啶-1-基)-甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)基)-4-胺基喹唑啉。
3.权利要求1-2任一项所述的胺基喹唑啉衍生物的药学上可接受的盐。
4.根据权利要求3所述的胺基喹唑啉衍生物的药学上可接受的盐，其特征在于所述的胺基喹唑啉衍生物的药学上可接受的盐为所述氨基喹唑啉衍生物与无机酸或有机酸的单或二酸加成的盐。
5.权利要求1所述的胺基喹唑啉衍生物的制备方法，其特征在于采用以下路线：其中：R’-CH2-对应于权利要求1中的R。
6.权利要求1-2任一项所述的氨基喹唑啉衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
说明书 :
一种胺基喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
技术领域
[0001] 本发明涉及药物化学技术领域，尤其是涉及一种具有抗肿瘤活性的胺基喹唑啉衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
[0002] 正常情况下，细胞从静止状态到增殖状态需要获得生长信号。这些生长信号通过特定的信号分子与细胞膜上的受体结合转入细胞。EGF是其中最重要的生长信号分子之一。EGF受体是广泛分布于人体各组织细胞上的多功能跨膜糖蛋白，属于ErbB家族成员之一，这个家族共有四个成员，分别为EGFR(HER1/erbB-1)，HER2(erbB-2/neu)，HER3(erbB-3)，
5 5
HER4(erbB-4)。它们均为单一多肽链，相对分子质量约1.7×1O ～1.85×1O，分别由位于不同染色体上的基因所编码。在多种人类肿瘤细胞中经常出现EGFR和HER2两种受体过表达现象，这种过表达现象与肿瘤的发生、发展过程有着密切关系。
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HER4(erbB-4)。它们均为单一多肽链，相对分子质量约1.7×1O ～1.85×1O，分别由位于不同染色体上的基因所编码。在多种人类肿瘤细胞中经常出现EGFR和HER2两种受体过表达现象，这种过表达现象与肿瘤的发生、发展过程有着密切关系。
[0003] 正常细胞增殖有着高度精密的调控机制。细胞的有丝分裂受到生长因子信号的严格调节，生长因子与其受体的数量均受到严格的调控，以维持生物体的自平衡。肿瘤细胞的增殖调控存在缺陷。具体表现在：自给自足的生长信号和对生长抑制信号不敏感使肿瘤细胞无限增殖；细胞生长抑制机制紊乱使肿瘤细胞逃避凋亡。ErbB激酶介导的细胞生长因子信号异常与这些过程都有着密切的关系。在多种肿瘤细胞中存在ErbB受体的过表达，这种过表达使肿瘤细胞对在正常情况下不能启动增殖的低浓度生长因子高度敏感，ErbB激酶的持续激活引起肿瘤细胞的无限增殖。激酶介导的信号通过PI3K-PKB信号通路能够阻止BAD蛋白与凋亡蛋白的结合从而抑制细胞凋亡。
[0004] 肿瘤临床研究中发现，已知70％的恶性肿瘤都会出现一种或几种ErbB受体的过表达现象。在乳腺癌、膀胱癌、肺癌、前列腺癌等多种肿瘤细胞中发现EGFR的表达量超过正常细胞水平的100倍；在乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、鼻咽癌等多种肿瘤细胞中发现HER2的扩增或过表达现象。这种过表达的现象通常预示肿瘤患者预后不良，表现为生存期短、肿瘤易复发、易发生远端转移等，并对化疗或激素治疗不敏感。
[0005] 由于ErbB酪氨酸激酶介导的细胞生长信号在肿瘤的发生、发展中起着非常重要的作用，阻断ErbB细胞信号网络可以达到抑制肿瘤的目的。阻断ErbB受体信号通路的方法主要有四种：1.用ErbB受体单克隆抗体(Monoclonal antibodies，MAbs)竞争性结合于受体的胞外配体结合区，阻碍内源性配体(如：EGF等)与受体的结合，从而阻断细胞增殖信号发生；2.用小分子ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine kinase inhibitors，TKIs)，与ATP竞争性结合于ErbB受体酪氨酸激酶的ATP结合区，抑制激酶的催化活性，从而阻断细胞增殖信号的传导；3.用免疫毒素轭合物，通过靶向ErbB受体传递毒物，杀伤肿瘤细胞；4.抑制适配蛋白，阻止下游信号传导。[13]前两种方法是最具有临床开发前景的策略，也是目前研究最多，最广泛采用的方法，其中小分子抑制剂由于稳定性好，制备和使用方便而备受青睐。
[0006] 在脑瘤、乳腺癌、口腔癌等多种肿瘤细胞中经常同时出现EGFR和HER2等ErbB受体的过表达。由于HER2胞外结构特殊，使它成为ErbB家族其他异源二聚的优先选择。含有HER2的异源二聚体往往具有较高的配体亲和力和信号转导活性，而且解离速度较慢，从而延长下游信号通路的活化时间。整体说来，HER2被普遍认为是整个信号转导网络中的主要参与者，HER2的异源二聚体在介导细胞增殖、分化、迁移等信号传递中起着主要作用。临床表现为EGFR和HER2两种受体共表达的肿瘤恶性程度比任何单一受体过表达要高。
[0007] 发展靶向性EGFR和HER2酪氨酸激酶的双重抑制剂具有以下优势：1.同时抑制EGFR和HER2两种酪氨酸激酶，更易于克服在使用单一酪氨酸激酶抑制剂时EGFR家族其他成员上调引起的细胞生长信号冗余从而产生的抗药性；2.由于EGFR和HER2异源二聚体活性最高，EGFR和HER2酪氨酸激酶的双重抑制剂对更多数的癌症患者有效。3.与单一抑制剂相比，双重抑制剂对肿瘤细胞抑制效果具有叠加效应。
[0008] 大量的体外和体内试验也表明，对EGFR和HER2酪氨酸激酶双重抑制的抗癌效果大于对单一受体的抑制。
[0009] 另外与同时使用两个分别作用于单一靶点的药物相比，作用于两个靶点的药物患者使用起来比较方便，还可以避免药物与药物的相互作用。
[0010] 综上所述，开发靶向EGFR和HER2酪氨酸激酶的双重抑制剂是理性的选择。
发明内容
[0011] 本发明的第一个目的是提供下述结构通式I所述的一类全新的胺基喹唑啉类化合物。
[0012] 本发明提供通式I所示的一类化合物：
[0013]
[0014] 其中：
[0015] R为取代的环状或者链状烷基及不饱和烷基，含有氧、氮、硫、羰基、胺基、酰胺、磺胺基团环状或者链状烷基；
[0016] Ar-NH为芳香胺基；
[0017] 优选的，上述结构通式I中：
[0018] 所述R包括下列通式(I a)或通式(I b)或通式(I c)所示基团：
[0019] 通式(I a)基团如下所示：
[0020]
[0021] 其中，X选自以下之一：-O-、-CO-、-CR10R11-、-NR10-、-CNOR1-、-S-、-S(O2)-、-CH(NR10R11)-；
[0022] R1、R2可以单独或分别为：氢、C1-6的直链或支链烷基、C1-6的直链或支链烯基、C1-6的直链或支链炔基、C1-6羟基取代的直链或支链烷基、C1-6烷氧羰基、肟基或烷基肟基。
[0023] R10、R11可以单独或分别为：氢、C1-6的饱和以及不饱和烷基和杂原子取代的烷基。
[0024] 通式(I b)基团如下所示：
[0025]
[0026] 其中，R3、R4可以单独或分别为氢、芳香基、C1-6烷基、C1-6烯基，C1-6炔基以及含有O、S、OH、N、CO、SO2、F、Cl取代的C1-6烷基、C1-C6烯基，C1-C6炔基，YR12。
[0027] Y为CO，SO2；
[0028] R12为氢、C1-6烷基、C2-C6烯基、炔基以及含有O、S、OH、NR、CO、SO2、F、Cl取代的C1-6烷基、烯基，炔基.
[0029] 通式(I c)基团如下所示：
[0030]
[0031] 其中，R5为C1-6羟基、氨基、琉基、亚砜基、羰基、肟基取代的直链或支链饱和和不饱和烷基。
[0032] 所述R也可优选为下表所示基团：
[0033]
[0034] 所述Ar-NH包括下列通式(I d)或通式(I e)或通式(I f)所示基团：
[0035] 通式(I d)基团如下所示：
[0036]
[0037] 通式(Id)中R6可以分别为：氢或者，3-氟，或者4-氟，或者2，4-二氟，或者3-氟甲基，或者3-溴，或者3-三氟甲基，或者4-叔丁基；
[0038] A为氧或者硫；
[0039] R7为以下之一：2-氯，或者2-氟，或者2，6-二氟，或者2，6-二氯。
[0040] 通式(I e)基团如下所示：
[0041]
[0042] 通式(Id)中R8为以下之一：氢或者，3-氟，或者4-氟，或者2，4-二氟，或者3-氟甲基，或者3-溴，或者3-三氟甲基，或者4-叔丁基；
[0043] B为C，或者N；
[0044] Y为C-H，或者C-F；
[0045] Z为N或者C-H。
[0046] 通式(I f)基团如下所示：
[0047]
[0048] 其中V为O或者-C(H2)-或者CO、S、SO2、CONR12、SO2NR12、NR12CO、NR12SO2、CF2、CR12R13；
[0049] R9为以下之一：氢或者，3-氟，或者4-氟，或者2，4-二氟，或者3-氟甲基，或者3-溴，或者3-三氟甲基，或者4-叔丁基。
[0050] R12、R13可以单独或分别为：氢、C1-6的饱和以及不饱和烷基和杂原子取代的烷基。
[0051] 更加优选的，所述Ar-NH包括下表所示基团：
[0052]
[0053] 进一步优选的，所述化合物具体为：
[0054] 化合物1.N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(4-((2-(甲砜基)乙胺基)-亚甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
[0055] 化合物2.N-(3-氯-4-(4-氟苄氧基)苯基)-6-(5-((2-(甲砜基)乙胺基)-亚甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)基)-4-胺基喹唑啉；
[0056] 化合物3.N-(3-氯-4-(2，4-二氟苄氧基)苯基)-6-(5-((2-(甲砜基)乙胺基)-亚甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)基)-4-胺基喹唑啉；
[0057] 化合物4.N-(3-氯-4-(3-溴苄氧基)苯基)-6-(5-((2-(甲砜基)乙胺基)-亚甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)基)-4-胺基喹唑啉；
[0058] 化合物5.N-(3-氯-4-(3-三氟甲基苄氧基)苯基)-6-(5-((2-(甲砜基)乙胺基)-亚甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)基)-4-胺基喹唑啉；
[0059] 化合物6.N-(3-氯-4-(4-叔丁基苄氧基)苯基)-6-(5-((2-(甲砜基)乙胺基)-亚甲基)--1H-1，2，3-三唑-1-基)基)-4-胺基喹唑啉；
[0060] 化合物7.N-(1-(3-氟苄氧基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-6-(4-((2-(甲砜基)乙胺基)-亚甲基)--1H-1，2，3-三唑-1-基)基)-4-胺基喹唑啉；
[0061] 化合物8.N-(1-(3-氟苄氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-6-(4-((2-(甲砜基)乙胺基)-亚甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)基)-4-胺基喹唑啉；
[0062] 化合物9.4-(3-氟苄基)-N-(6-(4-((2-甲砜乙胺基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)喹唑啉-4-基)3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-7-胺；
[0063] 化合物10.3-苯基-N-(6-(4-((2-甲砜乙胺基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)喹唑啉-4-基)3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-7-胺；
[0064] 化合物11.N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-6-(4-((2-甲砜基)乙胺基)亚甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
[0065] 化合物12.N-(1-苄基-1H-吲哚-5-基)-6-(4-((2-甲砜基)乙胺基)亚甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
[0066] 化合物13.N-(1-苄基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-6-(4-((2-甲砜基)乙胺基)亚甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
[0067] 化合物14.2-(4-甲氧基苄基)-N-(6-(4-((2-甲砜基)乙胺基)亚甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)喹唑啉-4-基)苯并[d]噁唑-6-胺；
[0068] 化合物15.N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(4-(N-乙酰基-(2-(甲砜基)乙胺基)-亚甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
[0069] 化合物16.N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(4-(3-(甲砜基)丙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
[0070] 化合物17.N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(4-((3-(甲砜基)丙酰胺基)-N-亚甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
[0071] 化合物18.N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(4-(N-Boc-N-亚甲基))-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
[0072] 化合物19.N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(4-((3-羟丙基))-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
[0073] 化合物20.N-(3-氯-4-(3-三氟甲基苄氧基)苯基)-6-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
[0074] 化合物21.N-(3-氯-4-(3-三氟甲基苄氧基)苯基)-6-(4-((吡咯啉-1-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
[0075] 化合物22.N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(4-(异丁胺基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
[0076] 化合物23.N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(4-(丙烯酰胺-N-甲基))-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
[0077] 化合物24.N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(4-(胺甲基))-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
[0078] 化合物25.N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(4-(N，N-二羟乙基)-N-亚甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
[0079] 化合物26.N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(4-(N，N-二-(2-甲氧基乙基))-N-亚甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
[0080] 化合物27.N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(4-(二正丁基胺)-N-亚甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
[0081] 化合物28.N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(4-(二正丙基胺)-N-亚甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
[0082] 化合物29.N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(4-(二乙基胺)-N-亚甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
[0083] 化合物30.N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(4-(二甲基胺)-N-亚甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
[0084] 化合物31.N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(4-(吡咯啉)-N-亚甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
[0085] 化合物32.N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(4-(哌啶)-N-亚甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
[0086] 化合物33.N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(4-吗啡啉甲基-)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
[0087] 化合物34.N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(4-(((2S，6R)-2，6-二甲基吗啡啉)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
[0088] 化合物35.N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(4-((4-甲基哌嗪-1基-)亚甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
[0089] 化合物36.N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(4-(4-甲基肟基哌啶基)亚甲)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
[0090] 化合物37.N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(4-(4-肟基哌啶基)亚甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
[0091] 化合物38.N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(4-(4-羟基哌啶)-N-亚甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
[0092] 化合物39.(S)-N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(4-(3-羟基哌啶)-N-亚甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
[0093] 化合物40.N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(4-(4-(N，N-二甲基胺基哌啶))-N-亚甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
[0094] 化合物41.N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(4-(2-砜基-5-氮二环[2.2.1]庚烷-5-N-亚甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
[0095] 化合物42.N-(2-(3-氟苄基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-6-(4-(3-(甲砜基)丙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)胺基喹唑啉；
[0096] 化合物43.N-(2-(3-氟苄基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-6-(4-(2，2’-二甲氧基乙基胺基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)胺基喹唑啉；
[0097] 化合物44.N-(1-(3-溴苄基)-1H-吲哚-5基)-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
[0098] 化合物45.N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-5基)-6-(4-吗啡啉甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
[0099] 化合物46.N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-6-(4-((4-甲基哌嗪-1基-)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
[0100] 化合物47.N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-6-(4-(((2S，6R)-2，6-二甲基吗啡啉)亚甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
[0101] 化合物48.N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-6-(4-(N-2-炔丙基二乙醇胺基)亚甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
[0102] 化合物49.N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-6-(4-(甲基肟基哌啶基)亚甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
[0103] 化合物50.N-(1-苄基-1H-吲哚-5-基)-6-(4-吗啡啉甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
[0104] 化合物51.N-(1-苄基-1H-吲哚-5-基)-6-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
[0105] 化合物52.N-(1-苄基-1H-吲哚-5-基)-6-(4-(N-2-炔丙基二乙醇胺基)亚甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
[0106] 化合物53.N-(1-苄基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-6-(4-吗啡啉甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
[0107] 化合物54.N-(1-苄基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-6-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
[0108] 化合物55.N-(1-苄基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-6-(4-(N，N-二乙醇胺基)亚甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
[0109] 化合物56.N-(1-苄基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-6-(4-(((2S，6R)-2，6-二甲基吗啡啉)亚甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
[0110] 化合物57.N-(1-苄基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-6-(4-(甲基肟基哌啶基)亚甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
[0111] 化合物58.N-(1，2，3，4-四氢喹啉-6-yl)-6-(4-(吗啡啉甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
[0112] 化合物59.4-(3-氟 苄基)-N-(6-(4-(4-甲 基哌嗪-1-基)-1H-1，2，3- 三唑-1-基)喹唑啉-4-基)3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-7-胺；
[0113] 化合物60.N-(1-(3-氟苄氧基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-6-(4-吗啡啉甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)基)-4-胺基喹唑啉；
[0114] 化合物61.N-(1-(3-氟苄氧基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-6-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)基)-4-胺基喹唑啉；
[0115] 化合物62.N-(1-(3-氟苄氧基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-6-(4-(N-2-炔丙基二乙醇胺基)亚甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)基)-4-胺基喹唑啉；
[0116] 化合物63.N-(1-(3-氟苄氧基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-6-(4-(N，N-二乙胺基)-甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)基)-4-胺基喹唑啉；
[0117] 化合物64.N-(1-(3-氟苄氧基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-6-(4-(N，N-二丁胺基)-甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)基)-4-胺基喹唑啉；
[0118] 化合物65.N-(1-(3-氟苄氧基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-6-(4-(4-羟基哌啶-1-基)-甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)基)-4-胺基喹唑啉；
[0119] 化合物66.N-(4-(4-叔丁基苄氧基)-3-氯苯基)-6-(4-(吡咯啉-1-甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
[0120] 化合物67.2-(4-甲氧基苄基-N-(6-(4-(吗啡啉甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)喹唑啉-4-基)苯并[d]噁唑-6-胺；
[0121] 化合物68.N-(2-(3-氟苄基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-6-(4-(吗啡啉甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)胺基喹唑啉；
[0122] 化合物69.N-(2-(3-氟苄基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)胺基喹唑啉；
[0123] 化合物70.N-(4-(4-叔丁基苄氧基)-3-氯苯基)-6-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
[0124] 化合物71.N-(2-(3-氟苄基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-6-(4-(二甲胺基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)胺基喹唑啉；
[0125] 化合物72.N-(2-(3-氟苄基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-6-(4-(二乙胺基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)胺基喹唑啉；
[0126] 化合物73.N-(2-(3-氟苄基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-6-(4-(二正丙胺基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)胺基喹唑啉；
[0127] 化合物74.N-(2-(3-氟苄基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-6-(4-(二正丁胺基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)胺基喹唑啉；
[0128] 化合物75.N-(2-(3-氟苄基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-6-(4-(吡咯啉-1-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)胺基喹唑啉；
[0129] 化合物76.N-(2-(3-氟苄基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-6-(4-(哌啶-1-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)胺基喹唑啉；
[0130] 化合物77.N-(2-(3-氟苄基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-6-(4-(4-羟基哌啶-1-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)胺基喹唑啉；
[0131] 化合物78.N-(3-氯-4-(2，4-二氟苄氧基)苯基)-6-(4-((4-甲基哌嗪-1基-)亚甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉；
[0132] 化合物79.N-(2-(3-氟苄基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-6-(4-((S)-3-羟基哌啶-1-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)胺基喹唑啉；
[0133] 化合物80.N-(2-(3-氟苄基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-6-(4-(3-羟基丙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)胺基喹唑啉；
[0134] 化合物81.2-(4-甲氧基苄基-N-(6-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)喹唑啉-4-基)苯并[d]噁唑-6-胺；
[0135] 本发明的第二个目的是提供上述胺基喹唑啉类化合物药学上可接受的盐。
[0136] 优选的，所述的胺基喹唑啉衍生物的药学上可接受的盐为所述氨基喹唑啉衍生物与无机酸或有机酸的单或二酸加成的盐。
[0137] 更加优选的，所述无机酸或有机酸选自如下之一：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、三氟乙酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、4-甲苯磺酸盐。
[0138] 本发明的第三个目的是提供上述胺基喹唑啉类化合物的制备方法，采用以下路线：
[0139]
[0140] 具体地说，本发明的化合物是以邻胺基苯甲酸甲酯为起始原料，与单质碘反应，得到5-碘-2-胺基苯甲酸甲酯；然后进行Niementowski反应，得到6-碘喹唑啉-4(3H)酮；经卤化反应，得到4-氯-6-碘喹唑啉；再与各种取代的芳胺反应，得到系列6-碘-4-苯胺基喹唑啉化合物；最后与丙-2-炔衍生物进行click反应，得到目标产物。
[0141] 本发明的第四个目的是提供上述胺基喹唑啉类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0142] 与现有技术相比，本发明具有的有益效果为：
[0143] 本发明所提供的胺基喹唑啉类化合物显示了很高的抗肿瘤活性，它是针对EGFR和HER2酪氨酸激酶的靶向双重抑制剂，它可以同时抑制EGFR和HER2两种酪氨酸激酶，更易于克服在使用单一酪氨酸激酶抑制剂时EGFR家族其他成员上调引起的细胞生长信号冗余从而产生的抗药性；同时由于EGFR和HER2异源二聚体活性最高，EGFR和HER2酪氨酸激酶的双重抑制剂对更多数的癌症患者有效；并且与单一抑制剂相比，双重抑制剂对肿瘤细胞抑制效果具有叠加效应，具有更好的治疗效果。
具体实施方式
[0144] 下面结合实施例对本发明做进一步说明，但并不对本发明造成任何限制。
[0145] 实施例1
[0146] 化合物1.N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(4-((2-(甲砜基)乙胺基)-亚甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉的制备。
[0147] 在带回流冷凝管的25mL的两口烧瓶中加入N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-碘-4-胺基喹唑啉(101mg，0.20mmol)，N-(2-(甲砜基)乙基)-丙-2-炔基-1-胺(57.4mg，0.22mmol)，叠氮钠(15.6mg，0.24mmol)，无水硫酸铜(3.2mg，0.04mmol)维c钠盐(7.9mg，0.04mmol)，L-脯胺酸(4.6mg，0.04mmol)，无水碳酸钠(4.2mg，0.04mmol)，氮气保护，然后用注射器加入9mL DMSO，1mL水，于油浴中60℃搅拌过夜。质谱监控反应。反应结束后，反应体系冷却至室温，加入30mL乙酸乙酯，搅匀，用水洗涤三次，然后用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，旋干，得到浅黄色固体。将黄色固体中溶于10mL DCM，然后加入
0.5mL的TFA，搅拌2h。质谱监控。反应结束后，旋蒸除去溶剂和残余酸，加入30mLDCM，5mL饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌30min，分液，有机相用10mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得到黄色固体粉末。200-300目中性氧化铝柱层析(DCM∶MeOH＝50∶1)，得到浅灰色固体粉末56mg，收率为48％。
0.5mL的TFA，搅拌2h。质谱监控。反应结束后，旋蒸除去溶剂和残余酸，加入30mLDCM，5mL饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌30min，分液，有机相用10mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得到黄色固体粉末。200-300目中性氧化铝柱层析(DCM∶MeOH＝50∶1)，得到浅灰色固体粉末56mg，收率为48％。
[0148] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.02(s，1H)，9.06(s，1H)，8.72(s，1H)，8.65(s，1H)，8.37(dd，J ＝ 8.8，2.0Hz，1H)，8.03(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，7.99(d，J ＝ 9.2Hz，1H)，
7.76(dd，J ＝ 8.8，2.4Hz，1H)，7.50-7.45(m，1H)，7.35-7.29(m，3H)，7.19(dt，J ＝ 8.0，
2.0Hz，1H)，5.27(s，3H)，3.92(s，2H)，3.28(t，J ＝ 6.4Hz，2H)，3.04(s，3H)，3.02(t，J ＝
6.4Hz，2H).
7.76(dd，J ＝ 8.8，2.4Hz，1H)，7.50-7.45(m，1H)，7.35-7.29(m，3H)，7.19(dt，J ＝ 8.0，
2.0Hz，1H)，5.27(s，3H)，3.92(s，2H)，3.28(t，J ＝ 6.4Hz，2H)，3.04(s，3H)，3.02(t，J ＝
6.4Hz，2H).
[0149] ESI-MS m/z：582.1(M+H)+.
[0150] 实施例2
[0151] 化合物2.N-(3-氯-4-(4-氟苄氧基)苯基)-6-(5-((2-(甲砜基)乙胺基)-亚甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)基)-4-胺基喹唑啉的制备。
[0152] 制备方法同化合物1，得浅黄色固体32mg，收率66％。
[0153] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.3(s，1H)，9.07(d，J ＝ 2.0Hz，1H)，8.73(s，1H)，8.65(s，1H)，8.37(dd，J ＝ 8.8，2.4Hz，1H)，8.02(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，7.98(d，J ＝
8.8Hz，1H)，7.76(dd，J ＝8.8，2.4Hz，1H)，7.54-7.43(m，1H)，7.35-7.29(m，3H)，7.19(t，J＝8.0Hz，1H)，5.22(s，3H)，3.92(s，2H)，3.30(t，J＝6.4Hz，2H)，3.04(s，3H)，3.02(t，J＝
6.4Hz，2H).
8.8Hz，1H)，7.76(dd，J ＝8.8，2.4Hz，1H)，7.54-7.43(m，1H)，7.35-7.29(m，3H)，7.19(t，J＝8.0Hz，1H)，5.22(s，3H)，3.92(s，2H)，3.30(t，J＝6.4Hz，2H)，3.04(s，3H)，3.02(t，J＝
6.4Hz，2H).
[0154] ESI-MS m/z：582.1(M+H)+，580.1(M-H)-
[0155] 实施例3
[0156] 化合物3.N-(3-氯-4-(2，4-二氟苄氧基)苯基)-6-(5-((2-(甲砜基)乙胺基)-亚甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)基)-4-胺基喹唑啉的制备。
[0157] 制备方法同化合物1，得浅黄色固体30mg，收率61％。
[0158] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.3(s，1H)，9.07(d，J＝2.0Hz，1H)，8.73(s，1H)，8.65(s，1H)，8.37(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，8.03(d，J＝2.4Hz，1H)，7.98(d，J＝8.8Hz，
1H)，7.76(dt，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.37(d，J＝5.6Hz，1H)，7.36-7.31(m，1H)，7.11(dt，J＝8.8，2.4Hz，1H)，5.23(s，2H)，3.92(s，2H)，3.30(t，J＝6.4Hz，2H)，3.04(s，3H)，3.02(t，J＝6.4Hz，2H).
1H)，7.76(dt，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.37(d，J＝5.6Hz，1H)，7.36-7.31(m，1H)，7.11(dt，J＝8.8，2.4Hz，1H)，5.23(s，2H)，3.92(s，2H)，3.30(t，J＝6.4Hz，2H)，3.04(s，3H)，3.02(t，J＝6.4Hz，2H).
[0159] ESI-MS m/z：600.1(M+H)+，598.1(M-H)-
[0160] 实施例4
[0161] 化合物4.N-(3-氯-4-(3-溴苄氧基)苯基)-6-(5-((2-(甲砜基)乙胺基)-亚甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)基)-4-胺基喹唑啉的制备。
[0162] 制备方法同化合物1，得浅黄色固体31mg，收率58％。
[0163] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm，9.08(d，J ＝ 2.0Hz，1H)，8.74(s，1H)，8.65(s，1H)，8.37(dd，J ＝ 8.8，2.0Hz，1H)，8.04(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，7.99(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，
7.77-7.74(m，1H)，7.70(s，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，740(t，J＝8.0Hz，1H)，7.30(d，J＝8.8Hz，1H)，5.26(s，2H)，3.92(s，1H)，3.30(d，J＝6.8Hz，2H)，
3.04(s，2H)，3.02(d，J＝6.8Hz，2H).
7.77-7.74(m，1H)，7.70(s，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，740(t，J＝8.0Hz，1H)，7.30(d，J＝8.8Hz，1H)，5.26(s，2H)，3.92(s，1H)，3.30(d，J＝6.8Hz，2H)，
3.04(s，2H)，3.02(d，J＝6.8Hz，2H).
[0164] ESI-MS m/z：642.1(M+H)+，640.1(M-H)-
[0165] 实施例5
[0166] 化合物5.N-(3-氯-4-(3-三氟甲基苄氧基)苯基)-6-(5-((2-(甲砜基)乙胺基)-亚甲基)--1H-1，2，3-三唑-1-基)基)-4-胺基喹唑啉的制备。
[0167] 制备方法同化合物1，得浅黄色固体29mg，收率65％。
[0168] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm，10.04(s，1H)，9.07(d，J ＝ 2.0Hz，1H)，8.73(s，1H)，8.66(s，1H)，8.37(dd，J ＝ 8.8，2.0Hz，1H)，8.05(d，J ＝ 2.8Hz，1H)，7.90(d，J ＝
8.8Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.81(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，7.80-7.68(m，4H)，7.33(d，J ＝ 7.2Hz，
1H)，5.36(s，2H)，3.92(s，1H)，3.30(d，J ＝ 6.8Hz，2H)，3.04(s，2H)，3.02(d，J ＝ 6.8Hz，
2H).
8.8Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.81(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，7.80-7.68(m，4H)，7.33(d，J ＝ 7.2Hz，
1H)，5.36(s，2H)，3.92(s，1H)，3.30(d，J ＝ 6.8Hz，2H)，3.04(s，2H)，3.02(d，J ＝ 6.8Hz，
2H).
[0169] ESI-MS m/z：632.0(M+H)+，630.0(M-H)-
[0170] 实施例6
[0171] 化合物6.N-(3-氯-4-(4-叔丁基苄氧基)苯基)-6-(5-((2-(甲砜基)乙胺基)-亚甲基)--1H-1，2，3-三唑-1-基)基)-4-胺基喹唑啉的制备。
[0172] 制备方法同化合物1，得浅黄色固体34mg，收率62％。
[0173] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.93(s，1H)，8.72(s，1H)，8.70(s，1H)，7.96(d，J＝8.8Hz，1H)，7.83(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，7.64(dd，J ＝ 8.8，2.4Hz，1H)，7.40(s，4H)，7.37(s，
1H)，7.00(d，J＝8.8Hz，1H)，5.11(s，2H)，4.62(s，2H)，3.84(t，J＝6.0Hz，2H)，3.38(t，J＝6.0Hz，2H)，2.95(s，3H)，1.33(s，9H).
1H)，7.00(d，J＝8.8Hz，1H)，5.11(s，2H)，4.62(s，2H)，3.84(t，J＝6.0Hz，2H)，3.38(t，J＝6.0Hz，2H)，2.95(s，3H)，1.33(s，9H).
[0174] ESI-MS m/z：620.2(M+H)+，618.2(M-H)-
[0175] 实施例7
[0176] 化合物7.N-(1-(3-氟苄氧基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-6-(4-((2-(甲砜基)乙胺基)-亚甲基)--1H-1，2，3-三唑-1-基)基)-4-胺基喹唑啉的制备.
[0177] 制备方法同化合物1，得浅黄色固体30mg，收率56％。
[0178] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.76(s，1H)，9.00(s，1H)，8.69(s，1H)，8.51(s，1H)，8.31(d，J＝7.2Hz，1H)，7.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.38(d，J＝7.2Hz，2H)，7.30(d，J＝7.2Hz，2H)，7.13(d，J＝8.0Hz，2H)，7.05(d，J＝9.6Hz，3H)，6.48(d，J＝9.2Hz，1H)，
4.53(s，2H)，3.91(s，1H)，3.39(t，J ＝ 5.6Hz，2H)，3.30(t，J ＝ 6.4Hz，2H)，3.04(s，3H)，
3.02(t，J＝6.4Hz，2H)，2.78(t，J＝6.4Hz，2H)，1.98(m，2H)
4.53(s，2H)，3.91(s，1H)，3.39(t，J ＝ 5.6Hz，2H)，3.30(t，J ＝ 6.4Hz，2H)，3.04(s，3H)，
3.02(t，J＝6.4Hz，2H)，2.78(t，J＝6.4Hz，2H)，1.98(m，2H)
[0179] ESI-MS m/z：587.2(M+H)+.
[0180] 实施例8
[0181] 化合物8.N-(1-(3-氟苄氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-6-(4-((2-(甲砜基)乙胺基)-亚甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)基)-4-胺基喹唑啉的制备。
[0182] 制备方法同化合物1，得浅黄色固体33mg，收率65％。
[0183] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.57(s，1H)，7.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.38(d，J＝8.8Hz，1H)，7.29(d，J＝6.0Hz，1H)，7.21-7.13(m，4H)，7.06(s，1H)，6.96(t，J＝7.2Hz，1H)，6.91(s，1H)，4.03(s，2H)，3.69(s，2H)，3.67(s，2H)，3.30(t，J＝6.4Hz，2H)，
3.04(s，3H)，3.02(t，J＝6.4Hz，2H)，2.90(t，J＝5.6Hz，2H)，2.77(t，J＝5.6Hz，2H).[0184] ESI-MS m/z：587.2(M+H)+，585.2(M-H)-.
3.04(s，3H)，3.02(t，J＝6.4Hz，2H)，2.90(t，J＝5.6Hz，2H)，2.77(t，J＝5.6Hz，2H).[0184] ESI-MS m/z：587.2(M+H)+，585.2(M-H)-.
[0185] 实施例9
[0186] 化合物9.4-(3-氟苄基)-N-(6-(4-((2-甲砜乙胺基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)喹唑啉-4-基)3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-7-胺的制备。
[0187] 制备方法同化合物1，得浅黄色固体26mg，收率46％。
[0188] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm，8.68(s，1H)，8.26(s，1H)，7.96(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.57(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，7.28(dt，J ＝ 8.0，2.0Hz，1H)，7.17(d，J ＝
2.8Hz，1H)，7.07(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，7.02-6.93(m，1H)，6.56(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，4.39(s，
2H)，4.28(t，J＝4.4Hz，2H)，3.92(s，1H)，3.35(t，J＝4.4Hz，2H)，3.30(t，J＝6.4Hz，2H)，
3.04(s，3H)，3.02(t，J＝6.4Hz，2H).
2.8Hz，1H)，7.07(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，7.02-6.93(m，1H)，6.56(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，4.39(s，
2H)，4.28(t，J＝4.4Hz，2H)，3.92(s，1H)，3.35(t，J＝4.4Hz，2H)，3.30(t，J＝6.4Hz，2H)，
3.04(s，3H)，3.02(t，J＝6.4Hz，2H).
[0189] ESI-MS m/z：589.2(M+H)+，587.2(M-H)-
[0190] 实施例10
[0191] 化合物10.3-苯基-N-(6-(4-((2-甲砜乙胺基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)喹唑啉-4-基)3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-7-胺的制备。
[0192] 制备方法同化合物1，得浅黄色固体26mg，收率45％。
[0193] 1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm，8.68(s，1H)，8.29(d，J ＝ 1.6Hz，1H)，8.15(d，J ＝8.4Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，7.57(d，J＝8.8Hz，1H)，7.44(d，J＝7.2Hz，2H)，
7.39-7.31(m，2H)，6.42(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，6.39(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，5.15(dd，J ＝ 8.0，
4.0Hz，1H)，4.22(dt，J ＝ 8.0，4.0Hz，2H)，3.92(s，1H)，3.30(t，J ＝ 6.4Hz，2H)，3.04(s，
3H)，3.02(t，J＝6.4Hz，2H).
7.39-7.31(m，2H)，6.42(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，6.39(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，5.15(dd，J ＝ 8.0，
4.0Hz，1H)，4.22(dt，J ＝ 8.0，4.0Hz，2H)，3.92(s，1H)，3.30(t，J ＝ 6.4Hz，2H)，3.04(s，
3H)，3.02(t，J＝6.4Hz，2H).
[0194] ESI-MS m/z：557.2(M+H)+，555.2(M-H)-
[0195] 实施例11
[0196] 化合物11.N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-6-(4-((2-甲砜基)乙胺基)亚甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉的制备。
[0197] 制备方法同化合物1，得到浅灰色固体粉末56mg，两步收率为48％。
[0198] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.96(s，1H)，9.00(s，1H)，8.56(s，1H)，8.24(s，1H)，8.16(s，1H)，8.10(dd，J＝8.8，1.2Hz，1H)，7.71(td，J＝10.0，5.6Hz，2H)，7.55(d，J＝8.8Hz，1H)，7.36(dd，J＝7.20，1.2Hz，1H)，7.12(dt，J＝8.8，1.20，1H)，7.05(d，J＝
8.0Hz，2H)，5.70(s，2H)，3.92(s，2H)，3.30(t，J ＝ 6.4Hz，2H)，3.04(s，3H)，3.02(t，J ＝
6.4Hz，2H).
8.0Hz，2H)，5.70(s，2H)，3.92(s，2H)，3.30(t，J ＝ 6.4Hz，2H)，3.04(s，3H)，3.02(t，J ＝
6.4Hz，2H).
[0199] ESI-MS m/z：572.2(M+H)+，570.2(M-H)-.
[0200] 实施例12
[0201] 化合物12.N-(1-苄基-1H-吲哚-5-基)-6-(4-((2-甲砜基)乙胺基)亚甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉的制备。
[0202] 制备方法同化合物1，得到浅灰色固体粉末39mg，收率为52％。
[0203] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.13(s，1H)，9.10(d，J ＝ 2.0Hz，1H)，8.74(s，1H)，8.59(s，1H)，8.36(dd，J ＝ 9.2，2.0Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.15(s，1H)，7.97(d，J ＝
9.2Hz，1H)，7.75(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，7.70(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，7.32(t，J ＝ 7.2Hz，2H)，
7.28-7.24(m，3H)，5.68(s，2H)，3.92(s，2H)，3.30(t，J＝6.4Hz，2H)，3.04(s，3H)，3.02(t，J＝6.4Hz，2H).
9.2Hz，1H)，7.75(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，7.70(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，7.32(t，J ＝ 7.2Hz，2H)，
7.28-7.24(m，3H)，5.68(s，2H)，3.92(s，2H)，3.30(t，J＝6.4Hz，2H)，3.04(s，3H)，3.02(t，J＝6.4Hz，2H).
[0204] ESI-MS m/z：572.2(M+H)+，570.2(M-H)-.
[0205] 实施例13
[0206] 化合物13.N-(1-苄基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-6-(4-((2-甲砜基)乙胺基)亚甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉的制备。
[0207] 制备方法同化合物1，得到浅灰色固体粉末26mg，两步收率为45％。
[0208] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.91(s，1H)，9.00(s，1H)，8.54(s，1H)，8.41(d，J＝8.4Hz，1H)，8.11(d，J＝8.0Hz，1H)，8.06(d，J＝8.0Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34-7.29(m，3H)，5.50(s，2H)，3.92(s，1H)，3.30(d，J＝6.8Hz，2H)，3.04(s，2H)，3.02(d，J＝6.8Hz，2H).
[0209] ESI-MS m/z：554.2(M+H)+，552.2(M-H)-
[0210] 实施例14
[0211] 化合物14.2-(4-甲氧基苄基)-N-(6-(4-((2-甲砜基)乙胺基)亚甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)喹唑啉-4-基)苯并[d]噁唑-6-胺的制备。
[0212] 制备方法同化合物1，得到浅灰色固体粉末27mg，收率为49％。
[0213] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.20(s，1H)，9.13(d，J ＝ 4.8Hz，1H)，8.66(s，1H)，8.41-8.34(m，1H)，8.00(d，J＝8.8，1H)，7.72-7.67(m，2H)，7.31(d，J＝8.4Hz，1H)，
6.92(d，J ＝ 8.4Hz，2H)，4.27(s，2H)，3.92(s，1H)，3.74(s，3H)，3.30(d，J ＝ 6.8Hz，2H)，
3.04(s，2H)，2.91(s，4H).
6.92(d，J ＝ 8.4Hz，2H)，4.27(s，2H)，3.92(s，1H)，3.74(s，3H)，3.30(d，J ＝ 6.8Hz，2H)，
3.04(s，2H)，2.91(s，4H).
[0214] ESI-MS m/z：585.2(M+H)+.
[0215] 实施例15
[0216] 化合物15.N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(4-(N-乙酰基-(2-(甲砜基)乙胺基)-亚甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉的制备。
[0217] 在带回流冷凝管的15mL的两口烧瓶中加入N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-碘-4-胺基喹唑啉(55mg，0.11mmol)，N-(2-(甲砜基)乙基))-N-(丙-2-炔基)乙酰胺(57.4mg，0.12mmol)，叠氮钠(7.8mg，0.13mmol)，五水合硫酸铜(3.2mg，0.022mmol)，维c钠盐(7.9mg，0.022mmol)，L-脯氨酸(4.6mg，0.022mmol)，无水碳酸钠(4.2mg，
0.022mmol)，氮气保护，然后用注射器加入5mL DMSO，0.5mL水，于油浴中60℃搅拌过夜。质谱监控反应。反应结束后，反应体系冷却至室温，反应液倒入30mL乙酸乙酯中，搅匀，过滤，滤液用30mL水洗涤三次，30mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，旋干，得到浅黄色固体。200-300目中性氧化铝柱层析(DCM∶MeOH＝50∶1)，得到浅灰色固体粉末34mg，收率为64％。
0.022mmol)，氮气保护，然后用注射器加入5mL DMSO，0.5mL水，于油浴中60℃搅拌过夜。质谱监控反应。反应结束后，反应体系冷却至室温，反应液倒入30mL乙酸乙酯中，搅匀，过滤，滤液用30mL水洗涤三次，30mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，旋干，得到浅黄色固体。200-300目中性氧化铝柱层析(DCM∶MeOH＝50∶1)，得到浅灰色固体粉末34mg，收率为64％。
[0218] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.00(s，1H)，9.06(s，1H)，8.72(s，1H)，8.65(s，1H)，8.37(dd，J ＝ 8.8，2.0Hz，1H)，8.03(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，7.99(d，J ＝ 9.2Hz，1H)，
7.76(dd，J ＝ 8.8，2.4Hz，1H)，7.54-7.43(m，1H)，7.35-7.29(m，3H)，7.19(t，J ＝ 8.0Hz，
1H)，5.27(s，3H)，3.92(s，2H)，3.28(t，J ＝ 6.4Hz，2H)，3.04(s，3H)，3.02(t，J ＝ 6.4Hz，
2H)，2.32(s，3H).
7.76(dd，J ＝ 8.8，2.4Hz，1H)，7.54-7.43(m，1H)，7.35-7.29(m，3H)，7.19(t，J ＝ 8.0Hz，
1H)，5.27(s，3H)，3.92(s，2H)，3.28(t，J ＝ 6.4Hz，2H)，3.04(s，3H)，3.02(t，J ＝ 6.4Hz，
2H)，2.32(s，3H).
[0219] ESI-MS m/z：624.2(M+H)+，622.2(M-H)-
[0220] 实施例16
[0221] 化合物16.N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(4-(3-(甲砜基)丙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉的制备。
[0222] 制备方法同化合物15，得到黄色固体粉末25mg，收率41％。。
[0223] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.78(s，1H)，8.54(s，1H)，8.72(s，1H)，8.65(s，1H)，8.37(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，8.03(d，J＝2.4Hz，1H)，7.99(d，J＝9.2Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.54-7.43(m，1H)，7.35-7.29(m，3H)，7.19(t，J＝8.0Hz，1H)，5.16(s，
3H)，4.44(t，J＝6.0Hz，2H)，3.28(s，2H)，3.01(s，3H)，1.95(pent，J＝6.0Hz，2H)[0224] ESI-MS m/z：530.1(M+H)+，528.2(M-H)-
3H)，4.44(t，J＝6.0Hz，2H)，3.28(s，2H)，3.01(s，3H)，1.95(pent，J＝6.0Hz，2H)[0224] ESI-MS m/z：530.1(M+H)+，528.2(M-H)-
[0225] 实施例17
[0226] 化合物17.N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(4-((3-(甲砜基)丙酰胺基)-N-亚甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉的制备。
[0227] 制备方法同化合物15，得到黄色固体粉末30mg，收率50％。
[0228] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.05(s，1H)，9.06(d，J ＝ 2.0Hz，1H)，8.76(t，J ＝ 5.6Hz，1H)，8.71(s，1H)，8.65(s，1H)，8.36(dd，J ＝ 8.8，2.4Hz，1H)，8.03(d，J ＝2.4Hz，1H)，7.99(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，7.75(dd，J ＝ 8.8，2.4Hz，1H)，7.49-7.45(m，1H)，
7.34-7.29(m，3H)，7.19(dt，J ＝ 8.0，2.4Hz，1H)，5.27(s，2H)，4.47(d，J ＝ 5.6Hz，2H)，
3.74(t，J＝7.6Hz，2H)，2.99(s，3H)，2.64(t，J＝7.6Hz，2H)
7.34-7.29(m，3H)，7.19(dt，J ＝ 8.0，2.4Hz，1H)，5.27(s，2H)，4.47(d，J ＝ 5.6Hz，2H)，
3.74(t，J＝7.6Hz，2H)，2.99(s，3H)，2.64(t，J＝7.6Hz，2H)
[0229] ESI-MS m/z：610.2(M+H)+，608.2(M-H)-
[0230] 实施例18
[0231] 化合物18.N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(4-(N-Boc-N-亚甲基))-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉的制备。
[0232] 制备方法同化合物15，得到黄色固体粉末93mg，收率82％。
[0233] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.0(s，1H)，9.04(s，1H)，8.66(s，2H)，8.64(s，1H)，8.38(dd，J ＝ 8.8，2.0Hz，1H)，8.02(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，7.96(d，J ＝ 9.2Hz，1H)，
7.74(dd，J ＝ 9.2，2.4Hz，1H)，7.50-7.46(m，1H)，7.34-7.21(m，3H)，7.19(t，J ＝ 6.8Hz，
1H)，5.26(s，3H)，4.32(d，J＝6.8Hz，2H)，1.40(s，9H)
7.74(dd，J ＝ 9.2，2.4Hz，1H)，7.50-7.46(m，1H)，7.34-7.21(m，3H)，7.19(t，J ＝ 6.8Hz，
1H)，5.26(s，3H)，4.32(d，J＝6.8Hz，2H)，1.40(s，9H)
[0234] ESI-MS m/z：576.2(M+H)+，574.2(M-H)-
[0235] 实施例19
[0236] 化合物19.N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(4-((3-羟丙基))-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉的制备。
[0237] 制备方法同化合物15，得到黄色固体粉末39mg，收率78％。
[0238] 1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 10.0(s，1H)，9.06(s，1H)，8.72(s，1H)，8.65(s，1H)，8.37(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，8.03(d，J＝2.4Hz，1H)，7.99(d，J＝9.2Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.54-7.43(m，1H)，7.35-7.29(m，3H)，7.19(t，J＝8.0Hz，1H)，5.10(s，
2H)，3.60(t，J＝6.0Hz，2H)，2.85(t，J＝7.2Hz，2H)，1.95(pent，J＝6.0Hz，2H).[0239] ESI-MS m/z：505.2(M+H)+，503.2(M-H)-
2H)，3.60(t，J＝6.0Hz，2H)，2.85(t，J＝7.2Hz，2H)，1.95(pent，J＝6.0Hz，2H).[0239] ESI-MS m/z：505.2(M+H)+，503.2(M-H)-
[0240] 实施例20
[0241] 化合物20.N-(3-氯-4-(3-三氟甲基苄氧基)苯基)-6-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉的制备。
[0242] 制备方法同化合物15，得到黄色固体粉末26mg，收率52％。
[0243] 1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.76(s，1H)，8.63(d，J ＝ 1.6Hz，1H)，8.56(d，J ＝6.0Hz，1H)，8.03-7.99(m，2H)，7.88(d，J＝2.8Hz，1H)，7.78(d，J＝2.4Hz，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.59(t，J＝8.0Hz，2H)，7.52(t，J＝6.8Hz，2H)，6.98(d，J＝8.8Hz，1H)，
5.18(s，2H)，3.68(s，2H)，2.52(br，4H)，2.41(br，4H)，2.24(s，3H).
5.18(s，2H)，3.68(s，2H)，2.52(br，4H)，2.41(br，4H)，2.24(s，3H).
[0244] ESI-MS m/z：609.2(M+H)+，607.2(M-H)-
[0245] 实施例21
[0246] 化合物21.N-(3-氯-4-(3-三氟甲基苄氧基)苯基)-6-(4-((吡咯啉-1-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉的制备。
[0247] 制备方法同化合物15，得到黄色固体粉末29mg，收率58％。
[0248] 1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.77(s，1H)，8.67(s，1H)，8.08(s，1H)，8.02-7.98(m，2H)，7.87(d，J＝2.4Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.68(d，J＝7.6Hz，1H)，7.58(t，J＝8.0Hz，2H)，
7.54(t，J＝6.8Hz，2H)，6.95(d，J＝8.8Hz，1H)，5.17(s，2H)，3.77(s，2H)，2.53(br，4H)，
1.73(br，4H).
7.54(t，J＝6.8Hz，2H)，6.95(d，J＝8.8Hz，1H)，5.17(s，2H)，3.77(s，2H)，2.53(br，4H)，
1.73(br，4H).
[0249] ESI-MS m/z：580.2(M+H)+，578.2(M-H)-
[0250] 实施例22
[0251] 化合物22.N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(4-(异丁胺基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉的制备。
[0252] 在25mL的干燥的烧瓶中加入N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(4-胺甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉(50mg，0.10mmol)，异丁醛(7.6mg，0.11mmol)，
6.6mL醋酸，10mL二氯甲烷，室温搅拌30min，然后加入三乙酰基硼氢化钠(25.8mg，
0.16mmol)。室温搅拌4h，质谱监控反应。反应结束后，反应体系中加入5mL 10％氢氧化钠水溶液，摇匀，分液，水相用10mL二氯甲烷萃取两次，合并有机相，用10mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得灰褐色固体粉末。200-300目中性氧化铝柱层析，DCM∶MeOH＝
50∶1，得浅黄色固体粉末25mg，收率45％。
6.6mL醋酸，10mL二氯甲烷，室温搅拌30min，然后加入三乙酰基硼氢化钠(25.8mg，
0.16mmol)。室温搅拌4h，质谱监控反应。反应结束后，反应体系中加入5mL 10％氢氧化钠水溶液，摇匀，分液，水相用10mL二氯甲烷萃取两次，合并有机相，用10mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得灰褐色固体粉末。200-300目中性氧化铝柱层析，DCM∶MeOH＝
50∶1，得浅黄色固体粉末25mg，收率45％。
[0253] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.2(s，1H)，9.06(s，1H)，8.72(s，1H)，8.65(s，1H)，8.37(dd，J ＝ 8.8，2.0Hz，1H)，8.03(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，7.99(d，J ＝ 9.2Hz，1H)，
7.76(dd，J ＝ 8.8，2.4Hz，1H)，7.54-7.43(m，1H)，7.35-7.29(m，3H)，7.19(t，J ＝ 8.0Hz，
1H)，6.29(dd，J＝17.2，10.0Hz，1H)，6.15(dd，J＝17.2，2.4Hz，1H)，5.24(s，2H)，4.09(s，
2H)，2.62(d，J＝6.8Hz，2H)，1.90-1.72(m，1H)，0.91(d，J＝6.4Hz，6H)
7.76(dd，J ＝ 8.8，2.4Hz，1H)，7.54-7.43(m，1H)，7.35-7.29(m，3H)，7.19(t，J ＝ 8.0Hz，
1H)，6.29(dd，J＝17.2，10.0Hz，1H)，6.15(dd，J＝17.2，2.4Hz，1H)，5.24(s，2H)，4.09(s，
2H)，2.62(d，J＝6.8Hz，2H)，1.90-1.72(m，1H)，0.91(d，J＝6.4Hz，6H)
[0254] ESI-MS m/z：531.3(M+H)+.
[0255] 实施例23
[0256] 化合物23.N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(4-(丙烯酰胺-N-甲基))-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉的制备。
[0257] 制备方法同化合物15，得浅黄色固体22mg，收率为43％。
[0258] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.2(s，1H)，9.06(s，1H)，8.72(s，1H)，8.65(s，1H)，8.37(dd，J ＝ 8.8，2.0Hz，1H)，8.03(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，7.99(d，J ＝ 9.2Hz，1H)，
7.76(dd，J ＝ 8.8，2.4Hz，1H)，7.54-7.43(m，1H)，7.35-7.29(m，3H)，7.19(t，J ＝ 8.0Hz，
1H)，6.29(dd，J＝17.2，10.0Hz，1H)，6.15(dd，J＝17.2，2.4Hz，1H)，5.64(dd，J＝10.4，
2.4Hz，1H)，5.27(s，2H)，4.53(d，J＝6.4Hz，1H)，
7.76(dd，J ＝ 8.8，2.4Hz，1H)，7.54-7.43(m，1H)，7.35-7.29(m，3H)，7.19(t，J ＝ 8.0Hz，
1H)，6.29(dd，J＝17.2，10.0Hz，1H)，6.15(dd，J＝17.2，2.4Hz，1H)，5.64(dd，J＝10.4，
2.4Hz，1H)，5.27(s，2H)，4.53(d，J＝6.4Hz，1H)，
[0259] ESI-MS m/z：530.1(M+H)+，528.1(M-H)-
[0260] 实施例24
[0261] 化合物24.N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(4-(胺甲基))-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉的制备。
[0262] 在15mL的烧瓶中加入N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(4-(N-Boc-N-亚甲基))-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉(75mg，0.13mmol)，5mL二氯甲烷，搅拌下加入0.2mL三氟乙酸，室温搅拌2h。质谱监控反应。反应结束后，旋蒸除去溶剂和残余酸，加5mL饱和碳酸钠水溶液，搅拌15分钟，用3*10mL萃取，合并有机相，用10mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干。200-300目中性氧化铝柱层析，(DCM∶MeOH＝50∶1)，得浅黄色固体52mg，收率84％。
[0263] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.00(s，1H)，9.04(s，1H)，8.66(s，2H)，8.64(s，1H)，8.38(dd，J ＝ 8.8，2.0Hz，1H)，8.02(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，7.96(d，J ＝ 9.2Hz，1H)，
7.74(dd，J ＝ 9.2，2.4Hz，1H)，7.50-7.46(m，1H)，7.34-7.21(m，3H)，7.19(t，J ＝ 6.8Hz，
1H)，5.26(s，3H)，4.32(d，J＝6.8Hz，2H)，
7.74(dd，J ＝ 9.2，2.4Hz，1H)，7.50-7.46(m，1H)，7.34-7.21(m，3H)，7.19(t，J ＝ 6.8Hz，
1H)，5.26(s，3H)，4.32(d，J＝6.8Hz，2H)，
[0264] ESI-MS m/z：476.1(M+H)+，
[0265] 实施例25
[0266] 化合物25.N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(4-(N，N-二羟乙基)-N-亚甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉的制备。
[0267] 制备方法同化合物15，得到浅黄色固体86mg，收率39％。
[0268] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.01(s，1H)，9.04(s，1H)，8.75(s，1H)，8.64(s，1H)，8.36(d，J＝8.8Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.96(d，J＝8.8Hz，1H)，7.76(d，J＝8.8Hz，1H)，
7.46(dd，J ＝ 14.0，7.6Hz，1H)，7.37-7.24(m，4H)，7.18(t，J ＝ 8.0Hz，1H)，5.25(s，2H)，
4.43(s，2H)，3.91(s，2H)，3.53(t，J＝5.2Hz，4H)，2.54(t，J＝5.2Hz，4H)
7.46(dd，J ＝ 14.0，7.6Hz，1H)，7.37-7.24(m，4H)，7.18(t，J ＝ 8.0Hz，1H)，5.25(s，2H)，
4.43(s，2H)，3.91(s，2H)，3.53(t，J＝5.2Hz，4H)，2.54(t，J＝5.2Hz，4H)
[0269] ESI-MS m/z：564.3(M+H)+，562.3(M+H)-
[0270] 实施例26
[0271] 化合物26.N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(4-(N，N-二-(2-甲氧基乙基))-N-亚甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉的制备。
[0272] 制备方法同化合物15，得到浅黄色固体粉末25mg，收率43％。
[0273] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.87(s，1H)，8.75(s，1H)，8.01(s，1H)，7.98(s，2H)，7.84(d，J＝2.8Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.33(q，J＝8.0Hz，1H)，7.20(t，J＝7.6Hz，2H)，7.02(t，J＝8.4Hz，1H)，6.92(d，J＝8.8Hz，1H)，5.25(s，2H)，3.88(s，2H)，
3.46(t，J＝6.4Hz，4H)，3.29(s，6H)，2.69(t，J＝6.4Hz，4H)
3.46(t，J＝6.4Hz，4H)，3.29(s，6H)，2.69(t，J＝6.4Hz，4H)
[0274] ESI-MS m/z：592.2(M+H)+，590.2(M-H)-
[0275] 实施例27
[0276] 化合物27.N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(4-(二正丁基胺)-N-亚甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉的制备。
[0277] 制备方法同化合物15，得到浅黄色固体粉末29mg，收率50％。
[0278] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.76(s，1H)，8.73(s，1H)，8.05(s，1H)，8.0(s，2H)，7.84(d，J＝2.4Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，7.34(q，J＝6.Hz，1H)，7.21(t，J＝7.6Hz，2H)，7.01(t，J＝8.4Hz，1H)，6.92(d，J＝8.8Hz，1H)，5.12(s，2H)，3.73(s，2H)，
2.40(t，J＝7.6Hz，4H)，1.41(m，4H)，1.24(m，4H)，0.85(t，J＝7.2Hz，6H)
2.40(t，J＝7.6Hz，4H)，1.41(m，4H)，1.24(m，4H)，0.85(t，J＝7.2Hz，6H)
[0279] ESI-MS m/z：588.2(M+H)+，586.3(M-H)-
[0280] 实施例28
[0281] 化合物28.N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(4-(二正丙基胺)-N-亚甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉的制备。
[0282] 制备方法同化合物15，得到浅黄色固体粉末21mg，收率42％。
[0283] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.76(s，1H)，8.73(s，1H)，8.05(s，1H)，8.0(s，2H)，7.84(d，J＝2.4Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.34(q，J＝6.0Hz，1H)，7.21(t，J＝7.6Hz，2H)，7.01(t，J＝8.4Hz，1H)，6.92(d，J＝8.8Hz，1H)，5.12(s，2H)，3.73(s，2H)，
3.02(m，4H)，2.02(m，4H)，0.98(t，J＝7.2Hz，6H).
3.02(m，4H)，2.02(m，4H)，0.98(t，J＝7.2Hz，6H).
[0284] ESI-MS m/z：560.2(M+H)+，558.2(M-H)-
[0285] 实施例29
[0286] 化合物29.N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(4-(二乙基胺)-N-亚甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉的制备。
[0287] 制备方法同化合物15，得到浅黄色固体粉末28mg，收率51％。
[0288] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.76(s，1H)，8.73(s，1H)，8.05(s，1H)，8.0(s，2H)，7.84(d，J＝2.4Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.34(q，J＝6.0Hz，1H)，7.21(t，J＝7.6Hz，2H)，7.01(t，J＝8.4Hz，1H)，6.92(d，J＝8.8Hz，1H)，5.12(s，2H)，3.71(s，2H)，
2.90(q，J＝7.2Hz，4H)，0.98(t，J＝7.6Hz，6H)
2.90(q，J＝7.2Hz，4H)，0.98(t，J＝7.6Hz，6H)
[0289] ESI-MS m/z：532.2(M+H)+，530.2(M-H)-
[0290] 实施例30
[0291] 化合物30.N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(4-(二甲基胺)-N-亚甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉的制备。
[0292] 制备方法同化合物15，得到浅黄色固体粉末28mg，收率51％。
[0293] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.76(s，1H)，8.73(s，1H)，8.05(s，1H)，8.0(s，2H)，7.84(d，J＝2.4Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.34(q，J＝6.0Hz，1H)，7.21(t，J＝7.6Hz，2H)，7.01(t，J＝8.4Hz，1H)，6.92(d，J＝8.8Hz，1H)，5.12(s，2H)，3.60(s，2H)，
2.24(s，6H)，
2.24(s，6H)，
[0294] ESI-MS m/z：504.1(M+1)+，502.1(M-1)-
[0295] 实施例31
[0296] 化合物31.N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(4-(吡咯啉)-N-亚甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉的制备。
[0297] 制备方法同化合物15，得到浅黄色固体粉末31mg，收率58％。
[0298] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.4(s，1H)，9.38(s，1H)，9.25(s，1H)8.47(s，1H)，8.05(s，1H)，8.0(s，2H)，7.84(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，7.54(dd，J ＝ 8.8Hz，2.4Hz，1H)，
7.34(q，J＝ 6.0Hz，1H)，7.21(t，J ＝7.6Hz，2H)，7.01(t，J ＝ 8.4Hz，1H)，6.92(d，J＝
8.8Hz，1H)，5.26(s，2H)，4.56(s，2H)，325(s，4H)，1.94(s，4H)
7.34(q，J＝ 6.0Hz，1H)，7.21(t，J ＝7.6Hz，2H)，7.01(t，J ＝ 8.4Hz，1H)，6.92(d，J＝
8.8Hz，1H)，5.26(s，2H)，4.56(s，2H)，325(s，4H)，1.94(s，4H)
[0299] ESI-MS m/z：530.2(M+H)+，528.2(M-H)-
[0300] 实施例32
[0301] 化合物32.N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(4-(哌啶)-N-亚甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉的制备。
[0302] 制备方法同化合物15，得到浅黄色固体粉末34mg，收率63％。
[0303] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.4(s，1H)，9.38(s，1H)，9.25(s，1H)8.47(s，1H)，8.05(s，1H)，8.0(s，2H)，7.84(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，7.54(dd，J ＝ 8.8Hz，2.4Hz，1H)，
7.34(q，J＝6.Hz，1H)，7.21(t，J＝7.6Hz，2H)，7.01(t，J＝8.4Hz，1H)，6.92(d，J＝8.8Hz，
1H)，5.12(s，2H)，3.60(s，2H)，2.37(br，4H)，1.48(m，4H)，1.38(m，2H)，[0304] ESI-MS m/z：544.2(M+H)+，542.2(M-H)-
7.34(q，J＝6.Hz，1H)，7.21(t，J＝7.6Hz，2H)，7.01(t，J＝8.4Hz，1H)，6.92(d，J＝8.8Hz，
1H)，5.12(s，2H)，3.60(s，2H)，2.37(br，4H)，1.48(m，4H)，1.38(m，2H)，[0304] ESI-MS m/z：544.2(M+H)+，542.2(M-H)-
[0305] 实施例33
[0306] 化合物33.N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(4-吗啡啉甲基-)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉的制备。
[0307] 制备方法同化合物15，得到浅黄色固体109mg，收率54％。
[0308] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.94(s，1H)，9.02(s，1H)8.74(s，1H)，8.63(s，1H)，8.37(dd，J ＝ 8.8，2.0Hz，1H)，8.02(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，7.95(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，
7.75(dd，J ＝ 8.8，2.4Hz，1H)，7.47(td，J ＝ 14.00，6.4Hz，1H)，7.37-7.24(m，3H)，
7.22-7.13(m，1H)，5.25(s，2H)，3.69(s，2H)，3.60(t，J＝4.4Hz，4H)，2.48(t，J＝4.4Hz，
4H)
7.75(dd，J ＝ 8.8，2.4Hz，1H)，7.47(td，J ＝ 14.00，6.4Hz，1H)，7.37-7.24(m，3H)，
7.22-7.13(m，1H)，5.25(s，2H)，3.69(s，2H)，3.60(t，J＝4.4Hz，4H)，2.48(t，J＝4.4Hz，
4H)
[0309] ESI-MS m/z：546.2(M+H)+，544.2(M-H)-
[0310] 实施例34
[0311] 化合物34.N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(4-(((2S，6R)-2，6-二甲基吗啡啉)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉的制备。
[0312] 制备方法同化合物15，得到浅黄色固体粉末178mg，收率92％。
[0313] 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.05(s，1H)，8.77(s，1H)，8.71-8.55(m，1H)，8.38(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，8.03(s，1H)，8.0-7.88(m，1H)，7.75(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，7.46(d，J ＝ 6.4Hz，1H)，7.30(dd，J ＝ 19.8，10.4Hz，4H)，7.17(s，1H)，10.0(s，1H)，5.25(s，2H)，
3.66(s，2H)，3.56(s，2H)，2.78(d，J＝10.2Hz，2H)，1.74(dd，J＝14.0，5.2Hz，2H)，1.03(d，J＝4.8Hz，6H).
3.66(s，2H)，3.56(s，2H)，2.78(d，J＝10.2Hz，2H)，1.74(dd，J＝14.0，5.2Hz，2H)，1.03(d，J＝4.8Hz，6H).
[0314] ESI-MS m/z：574.0(M+H)+，572.0(M-H)-
[0315] 实施例35
[0316] 化合物35.N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(4-((4-甲基哌嗪-1基-)亚甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉的制备。
[0317] 制备方法同化合物15，得到浅黄色固体83mg，收率38％。
[0318] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.97(s，1H)，9.04(s，1H)，8.75(s，1H)，8.63(s，1H)，8.37(d，J＝8.8Hz，1H)，8.03(d，J＝2.4Hz，1H)，7.96(d，J＝8.8Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.46(dt，J＝14.0，7.6Hz，1H)，7.31-7.20(m，3H)，7.18(t，J＝6.8Hz，
1H)，5.26(s，2H)，3.67(s，2H)，2.49(br，4H)，2.33(br，4H)，2.15(s，3H)
1H)，5.26(s，2H)，3.67(s，2H)，2.49(br，4H)，2.33(br，4H)，2.15(s，3H)
[0319] ESI-MS m/z：559.2(M+H)+，557.2(M-H)-
[0320] 实施例36
[0321] 化合物36.N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(4-(4-甲基肟基哌啶基)亚甲)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉的制备。
[0322] 制备方法同化合物15，得到浅黄色固体56mg，收率46％。
[0323] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.97(s，1H)，9.04(s，1H)，8.77(s，1H)，8.64(s，1H)，8.38(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，8.03(d，J ＝ 2.0Hz，1H)，7.96(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，
7.81-7.69(m，1H)，7.47(dd，J＝14.0，7.6Hz，1H)，7.31(dd，J＝19.0，8.4Hz，3H)，7.18(dd，J＝12.2，4.8Hz，1H)，5.26(s，2H)，3.76(s，2H)，3.74-3.66(m，3H)，2.61(t，J＝5.2Hz，2H)，
2.53(d，J＝4.8Hz，2H)，2.26(t，J＝5.2Hz，2H)
7.81-7.69(m，1H)，7.47(dd，J＝14.0，7.6Hz，1H)，7.31(dd，J＝19.0，8.4Hz，3H)，7.18(dd，J＝12.2，4.8Hz，1H)，5.26(s，2H)，3.76(s，2H)，3.74-3.66(m，3H)，2.61(t，J＝5.2Hz，2H)，
2.53(d，J＝4.8Hz，2H)，2.26(t，J＝5.2Hz，2H)
[0324] ESI-MS m/z：587.2(M+H)+，585.2(M-H)-
[0325] 实施例37
[0326] 化合物37.N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(4-(4-肟基哌啶基)亚甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉的制备。
[0327] 制备方法同化合物15，得到浅黄色固体32mg，收率56％。
[0328] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.33(s，1H)，10.0(s，1H)，9.06(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，8.8(s，1H)，8.65(s，1H)，8.4(dd，J ＝ 8.8Hz，2.4Hz，1H)，8.03(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，
7.97(d，J＝8.8Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，7.47(t，J＝6.0Hz，1H)，7.31(d，J＝7.2Hz，1H)，7.29(d，J＝7.2Hz，2H)，7.20(dt，J＝7.20，2.4Hz，1H)，5.26(s，2H)，3.76(s，
2H)，2.59(t，J＝5.6Hz，4H)，2.26(t，J＝5.6Hz，4H)
7.97(d，J＝8.8Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，7.47(t，J＝6.0Hz，1H)，7.31(d，J＝7.2Hz，1H)，7.29(d，J＝7.2Hz，2H)，7.20(dt，J＝7.20，2.4Hz，1H)，5.26(s，2H)，3.76(s，
2H)，2.59(t，J＝5.6Hz，4H)，2.26(t，J＝5.6Hz，4H)
[0329] ESI-MS m/z：573.2(M+H)+，571.2(M-H)-
[0330] 实施例38
[0331] 化合物38.N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(4-(4-羟基哌啶)-N-亚甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉的制备。
[0332] 制备方法同化合物15，得到浅黄色固体粉末26mg，收率47％。
[0333] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 10.4(s，1H)，9.38(s，1H)，9.25(s，1H)8.47(s，1H)，8.05(s，1H)，8.0(s，2H)，7.84(d，J＝2.4Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.34(q，J＝6.0Hz，1H)，7.21(t，J＝7.6Hz，2H)，7.01(t，J＝8.4Hz，1H)，6.92(d，J＝8.8Hz，1H)，
5.12(s，2H)，3.60(s，2H)，2.37(br，4H)，1.48(m，4H)，1.38(m，2H).
5.12(s，2H)，3.60(s，2H)，2.37(br，4H)，1.48(m，4H)，1.38(m，2H).
[0334] ESI-MS m/z：560.2(M+H)+，558.2(M-H)-
[0335] 实施例39
[0336] 化合物39.(S)-N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(4-(3-羟基哌啶)-N-亚甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉的制备。
[0337] 制备方法同化合物15，得到浅黄色固体粉末28mg，收率46％。
[0338] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 10.4(s，1H)，9.38(s，1H)，9.25(s，1H)8.47(s，1H)，8.05(s，1H)，8.0(s，2H)，7.84(d，J＝2.4Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.34(q，J＝6.0Hz，1H)，7.21(t，J＝7.6Hz，2H)，7.01(t，J＝8.4Hz，1H)，6.92(d，J＝8.8Hz，1H)，
5.12(s，2H)，3.60(s，2H)，2.37(br，4H)，1.48(m，4H)，1.38(m，2H)，
5.12(s，2H)，3.60(s，2H)，2.37(br，4H)，1.48(m，4H)，1.38(m，2H)，
[0339] ESI-MS m/z：560.2(M+H)+，558.2(M-H)-
[0340] 实施例40
[0341] 化合物40.N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(4-(4-(N，N-二甲基胺基哌啶))-N-亚甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉的制备。
[0342] 制备方法同化合物27，得到浅黄色固体粉末28mg，收率46％。
[0343] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 10.4(s，1H)，9.38(s，1H)，9.25(s，1H)8.47(s，1H)，8.05(s，1H)，8.0(s，2H)，7.84(d，J＝2.4Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.34(q，J＝6.0Hz，1H)，7.21(t，J＝7.6Hz，2H)，7.01(t，J＝8.4Hz，1H)，6.92(d，J＝8.8Hz，1H)，
5.12(s，2H)，3.60(s，2H)，2.37(br，4H)，1.48(m，4H)，1.38(m，2H)，
5.12(s，2H)，3.60(s，2H)，2.37(br，4H)，1.48(m，4H)，1.38(m，2H)，
[0344] ESI-MS m/z：587.2(M+H)+，585.2(M-H)-
[0345] 实施例41
[0346] 化合物41.N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-(4-(2-砜基-5-氮二环[2.2.1]庚烷-5-N-亚甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉的制备。
[0347] 制备方法同化合物15，得到浅黄色固体粉末28mg，收率46％。
[0348] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 10.4(s，1H)，9.38(s，1H)，9.25(s，1H)8.47(s，1H)，8.05(s，1H)，8.0(s，2H)，7.84(d，J＝2.4Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.34(q，J＝6.0Hz，1H)，7.21(t，J＝7.6Hz，2H)，7.01(t，J＝8.4Hz，1H)，6.92(d，J＝8.8Hz，1H)，
5.12(s，2H)，3.60(s，2H)，2.37(br，4H)，1.48(m，4H)，1.38(m，2H)，
5.12(s，2H)，3.60(s，2H)，2.37(br，4H)，1.48(m，4H)，1.38(m，2H)，
[0349] ESI-MS m/z：605.1(M+H)+，603.1(M-H)-
[0350] 实施例42
[0351] 化合物42.N-(2-(3-氟苄基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-6-(4-(3-(甲砜基)丙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)胺基喹唑啉的制备。
[0352] 制备方法同化合物15，得浅黄色固体32mg，收率65％。
[0353] 1H NMR(100MHz，CDCl3)δppm 8.75(s，1H)，8.55(s，1H)，8.35(s，1H)，7.97(dd，J＝ 13.6，8.8Hz，2H)，7.85(s，1H)，7.36-7.27(m，31H)，7.15(d，J ＝ 7.6Hz，2H)，，7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，6.96(t，J＝8.0Hz，1H)，3.67(s，2H)，3.60(s，2H)，3.31(t，J＝6.4Hz，2H)，3.00(s，3H)，2.86(t，J ＝ 5.6Hz，2H)，2.81(t，J ＝ 6.4Hz，2H)，2.74(t，J ＝ 5.6Hz，6H)，
1.97(m，2H)，.
1.97(m，2H)，.
[0354] ESI-MS m/z：572.2(M+H)+
[0355] 实施例43
[0356] 化合物43.N-(2-(3-氟苄基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-6-(4-(2，2’-二甲氧基乙基胺基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)胺基喹唑啉的制备。
[0357] 制备方法同化合物15，得浅黄色固体29mg，收率55％。
[0358] 1HNMR(100MHz，CDCl3)δppm 8.71(s，1H)，8.64(s，1H)，8.58(d，J ＝ 1.6Hz，1H)，8.10(s，1H)，8.01(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.96(d，J＝9.2Hz，1H)，7.35(d，J＝6.4Hz，
1H)，7.29-7.24(m，2H)，7.13(d，J ＝ 8.0Hz，2H)，7.10-7.06(m，2H)，7.00(dt，J ＝ 8.8，
1.6Hz，1H)，3.90(s，2H)，3.65(s，2H)，3.59(s，2H)，3.47(t，J ＝ 5.6Hz，4H)，3.29(s，6H)，
2.82(t，J＝5.6Hz，2H)，2.71(t，J＝5.6Hz，6H)，.
1H)，7.29-7.24(m，2H)，7.13(d，J ＝ 8.0Hz，2H)，7.10-7.06(m，2H)，7.00(dt，J ＝ 8.8，
1.6Hz，1H)，3.90(s，2H)，3.65(s，2H)，3.59(s，2H)，3.47(t，J ＝ 5.6Hz，4H)，3.29(s，6H)，
2.82(t，J＝5.6Hz，2H)，2.71(t，J＝5.6Hz，6H)，.
[0359] ESI-MS m/z：597.3(M+H)+
[0360] 实施例44
[0361] 化合物44.N-(1-(3-溴苄基)-1H-吲哚-5基)-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉的制备。
[0362] 制备方法同化合物1，得浅黄色固体22mg，收率44％。
[0363] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.78(s，1H)，8.64(s，1H)，8.57(d，J＝8.8Hz，1H)，8.03(s，1H)，8.00(s，1H)，7.87(d，J＝2.4Hz，，1H)，7.62(s，1H)，7.55(dd，J＝8.0Hz，1H)，
7.50(dd，J ＝ 8.8，2.4Hz，1H)，7.45(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，7.28-7.24(m，2H)，6.94(d，J ＝
9.2Hz，1H)，5.10(s，2H)，3.68(s，2H)，2.53(br，4H)，2.42(br，4H)，2.26(s，3H).[0364] ESI-MS m/z：621.2(M+H)+，619.1(M-H)-
7.50(dd，J ＝ 8.8，2.4Hz，1H)，7.45(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，7.28-7.24(m，2H)，6.94(d，J ＝
9.2Hz，1H)，5.10(s，2H)，3.68(s，2H)，2.53(br，4H)，2.42(br，4H)，2.26(s，3H).[0364] ESI-MS m/z：621.2(M+H)+，619.1(M-H)-
[0365] 实施例45
[0366] 化合物45.N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-5基)-6-(4-吗啡啉甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉的制备。
[0367] 制备方法同化合物15，得到浅黄色固体87mg，收率55％。
[0368] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.8(s，1H)，8.74(s，1H)，8.68(s，1H)，8.07(s，1H)，8.02(d，J ＝ 5.2Hz，2H)，7.98(dd，J ＝ 8.8，2.4Hz，2H)，7.56(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，
7.30(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，7.26-7.21(m，1H)，6.97-6.91(m，2H)，6.84(d，J ＝ 9.2Hz，1H)，
5.55(s，2H)，3.61(s，6H)，2.42(s，4H).
7.30(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，7.26-7.21(m，1H)，6.97-6.91(m，2H)，6.84(d，J ＝ 9.2Hz，1H)，
5.55(s，2H)，3.61(s，6H)，2.42(s，4H).
[0369] ESI-MS m/z：536.2(M+H)+，534.2(M-H)-
[0370] 实施例46
[0371] 化合物46.N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-6-(4-((4-甲基哌嗪-1基-)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉的制备。
[0372] 制备方法同化合物15，得到浅黄色固体95mg，收率62％。
[0373] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.74(s，1H)，8.87(s，1H)，8.11(s，1H)，8.03(s，1H)，8.0(s，1H)，7.98(s，2H)，5.55(s，2H)，3.63(s，2H)，7.59(dd，J＝8.8，1.2Hz，1H)，7.32(d，J＝8.8Hz，1H)，6.99-6.89(m，2H)，6.84(d，J＝9.2Hz，1H)，7.26-7.21(m，1H)，2.58-2.25(m，
8H)，2.21(s，3H)
8H)，2.21(s，3H)
[0374] ESI-MS m/z：549.3(M+H)+，547.3(M-H)-
[0375] 实施例47
[0376] 化合物47.N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-6-(4-(((2S，6R)-2，6-二甲基吗啡啉)亚甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉的制备。
[0377] 制备方法同化合物15，得到浅黄色固体83mg，收率50％。
[0378] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.10(s，1H)，9.11(s，1H)，8.77(s，1H)，8.60(s，1H)，8.4(d，J＝ 8.8Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.18(s，1H)，7.97(d，J＝ 8.8Hz，1H)，7.77(d，J＝8.8Hz，1H)，7.72(d，J＝8.8Hz，1H)，7.37(d，J＝6.8Hz，1H)，7.10-7.05(m，3H)，5.71(s，
2H)，3.58(t，J＝6.8Hz，2H)，2.79(d，J＝11.2Hz，2H)，1.75(t，J＝10.4Hz，2H)，1.04(d，J＝6.0Hz，6H).
2H)，3.58(t，J＝6.8Hz，2H)，2.79(d，J＝11.2Hz，2H)，1.75(t，J＝10.4Hz，2H)，1.04(d，J＝6.0Hz，6H).
[0379] ESI-MS m/z：564.3(M+H)+，562.3(M-H)-
[0380] 实施例48
[0381] 化合物48.N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-6-(4-(N-2-炔丙基二乙醇胺基)亚甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉的制备。
[0382] 制备方法同化合物15，得到浅黄色固体105mg，收率74％。
[0383] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.14(s，1H)，9.10(d，J ＝ 2.0Hz，1H)，8.77(s，1H)，8.60(s，1H)，8.37(d，J ＝ 9.2，2.0Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.17(s，1H)，7.97(d，J ＝
8.8Hz，1H)，7.76(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，7.72(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，7.37(d，J ＝ 6.8Hz，1H)，
7.10-7.05(m，3H)，5.71(s，2H)，4.43(s，2H)，4.12(dd，J ＝ 10.0，5.2Hz，4H)，3.91(s，2H)，
3.53(d，J＝5.2Hz，4H)，2.62(t，J＝6.0Hz，4H).
8.8Hz，1H)，7.76(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，7.72(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，7.37(d，J ＝ 6.8Hz，1H)，
7.10-7.05(m，3H)，5.71(s，2H)，4.43(s，2H)，4.12(dd，J ＝ 10.0，5.2Hz，4H)，3.91(s，2H)，
3.53(d，J＝5.2Hz，4H)，2.62(t，J＝6.0Hz，4H).
[0384] ESI-MS m/z：554.2(M+H)+，552.2(M-H)-
[0385] 实施例49
[0386] 化合物49.N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-5-基)-6-(4-(甲基肟基哌啶基)亚甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉的制备。
[0387] 制备方法同化合物15，得到浅黄色固体70mg，收率63％。
[0388] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 10.09(s，1H)，9.10(d，J＝2.0Hz，1H)，8.79(s，1H)，8.60(s，1H)，8.39(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，8.24(d，J＝1.2Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.97(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，7.73(td，J ＝ 8.8，5.2Hz，2H)，7.42-7.33(m，1H)，7.14-7.09(m，1H)，
7.09-7.03(m，2H)，5.71(s，2H)，3.77(s，2H)，3.71(s，3H)，2.61(t，J＝5.6Hz，2H)，2.54(d，J＝5.2Hz，2H)，2.26(t，J＝5.6Hz，2H)，
7.09-7.03(m，2H)，5.71(s，2H)，3.77(s，2H)，3.71(s，3H)，2.61(t，J＝5.6Hz，2H)，2.54(d，J＝5.2Hz，2H)，2.26(t，J＝5.6Hz，2H)，
[0389] ESI-MS m/z：577.3(M+H)+，575.3(M-H)-
[0390] 实施例50
[0391] 化合物50.N-(1-苄基-1H-吲哚-5-基)-6-(4-吗啡啉甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉的制备。
[0392] 制备方法同化合物15，得到浅黄色固体126mg，收率91％。
[0393] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.08(s，1H)，9.09(d，J ＝ 1.6Hz，1H)，8.77(s，1H)，8.59(s，1H)，8.38(dd，J ＝ 8.8，2.0Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.15(s，1H)，7.95(d，J ＝
8.8Hz，1H)，7.73-7.71(m，2H)，7.35-7.29(m，2H)，7.26(t，J ＝ 7.6Hz，3H)，5.68(s，2H)，
3.70(s，2H)，3.60(t，J＝4.4Hz，4H)，2.48(t，J＝4.4Hz，4H)
8.8Hz，1H)，7.73-7.71(m，2H)，7.35-7.29(m，2H)，7.26(t，J ＝ 7.6Hz，3H)，5.68(s，2H)，
3.70(s，2H)，3.60(t，J＝4.4Hz，4H)，2.48(t，J＝4.4Hz，4H)
[0394] ESI-MS m/z：518.2(M+H)+，516.2(M-H)-
[0395] 实施例51
[0396] 化合物51.N-(1-苄基-1H-吲哚-5-基)-6-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉的制备。
[0397] 制备方法同化合物15，得到浅黄色固体98mg，收率78％。
[0398] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.08(s，1H)，9.09(d，J ＝ 1.6Hz，1H)，8.76(s，1H)，8.60(s，1H)，8.39(dd，J ＝ 8.8，2.0Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.14(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，
8.10(s，1H)，7.96(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，7.75-7.67(m，3H)，7.34-7.31(m，3H)，7.28-7.25m，
4H)，5.68(s，2H)，3.69(s，2H)，2.34(br，4H)，2.16(br，4H)
8.10(s，1H)，7.96(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，7.75-7.67(m，3H)，7.34-7.31(m，3H)，7.28-7.25m，
4H)，5.68(s，2H)，3.69(s，2H)，2.34(br，4H)，2.16(br，4H)
[0399] ESI-MS m/z：531.3(M+H)+，529.3(M-H)-
[0400] 实施例52
[0401] 化合物52.N-(1-苄基-1H-吲哚-5-基)-6-(4-(N-2-炔丙基二乙醇胺基)亚甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉的制备。
[0402] 制备方法同化合物15，得到浅黄色固体48mg，收率57％。
[0403] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.12(s，1H)，9.09(d，J ＝ 2.0Hz，1H)，8.76(s，1H)，8.59(s，1H)，8.37(d，J ＝ 8.8，2.0Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.14(d，J ＝ 6.4Hz，1H)，
7.96(d，J ＝8.8Hz，1H)，7.76(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，7.72(d，J ＝8.8Hz，1H)，7.37(d，J ＝
6.8Hz，1H)，7.10-7.05(m，3H)，5.68(s，2H)，4.44(s，2H)，3.91(s，2H)，3.54(t，J ＝ 6.0Hz，
4H)，2.63(t，J＝6.0Hz，4H).
7.96(d，J ＝8.8Hz，1H)，7.76(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，7.72(d，J ＝8.8Hz，1H)，7.37(d，J ＝
6.8Hz，1H)，7.10-7.05(m，3H)，5.68(s，2H)，4.44(s，2H)，3.91(s，2H)，3.54(t，J ＝ 6.0Hz，
4H)，2.63(t，J＝6.0Hz，4H).
[0404] ESI-MS m/z：536.2(M+H)+，534.2(M-H)-
[0405] 实施例53
[0406] 化合物53.N-(1-苄基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-6-(4-吗啡啉甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉的制备。
[0407] 制备方法同化合物化合物16a，得浅黄色固体66mg，收率58％。
[0408] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.04(s，1H)，9.09(s，1H)，8.78(s，1H)，8.58(s，1H)，8.38(dd，J ＝ 8.8，2.0Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.15(s，1H)，7.95(d，J ＝ 9.2Hz，1H)，
7.56(s，2H)，7.38-7.31(m，4H)，7.30(dd，J ＝ 5.60，2.0Hz，1H)，5.53(s，2H)，3.70(s，2H)，
3.60(t，J＝4.4Hz，4H)，2.48(t，J＝4.4Hz，4H)
7.56(s，2H)，7.38-7.31(m，4H)，7.30(dd，J ＝ 5.60，2.0Hz，1H)，5.53(s，2H)，3.70(s，2H)，
3.60(t，J＝4.4Hz，4H)，2.48(t，J＝4.4Hz，4H)
[0409] ESI-MS m/z：518.2(M+H)+，516.2(M-H)-
[0410] 实施例54
[0411] 化合物54.N-(1-苄基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-6-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉的制备。
[0412] 制备方法同化合物15，得到浅黄色固体35mg，收率42％。
[0413] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.03(s，1H)，9.08(s，1H)，8.76(s，1H)，8.58(s，1H)，8.39(dd，J ＝ 8.8，2.0Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.14(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，8.10(s，1H)，
7.96(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，7.75-7.67(m，3H)，7.34-7.31(m，3H)，7.28-7.25m，4H)，5.68(s，
2H)，3.69(s，2H)，2.34(br，4H)，2.16(br，4H)
7.96(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，7.75-7.67(m，3H)，7.34-7.31(m，3H)，7.28-7.25m，4H)，5.68(s，
2H)，3.69(s，2H)，2.34(br，4H)，2.16(br，4H)
[0414] ESI-MS m/z：531.3(M+H)+，529.3(M-H)-
[0415] 实施例55
[0416] 化合物55.N-(1-苄基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-6-(4-(N，N-二乙醇胺基)亚甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉的制备。
[0417] 制备方法同化合物15，得到浅黄色固体52mg，收率63％。
[0418] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.08(s，1H)，9.09(d，J ＝ 2.0Hz，1H)，8.76(s，1H)，8.59(s，1H)，8.37(d，J ＝ 8.8，2.0Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.14(d，J ＝ 6.4Hz，1H)，
7.96(d，J ＝8.8Hz，1H)，7.76(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，7.72(d，J ＝8.8Hz，1H)，7.37(d，J ＝
6.8Hz，1H)，7.10-7.05(m，3H)，5.68(s，2H)，4.44(s，2H)，3.91(s，2H)，3.54(t，J ＝ 6.0Hz，
4H)，2.63(t，J＝6.0Hz，4H).
7.96(d，J ＝8.8Hz，1H)，7.76(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，7.72(d，J ＝8.8Hz，1H)，7.37(d，J ＝
6.8Hz，1H)，7.10-7.05(m，3H)，5.68(s，2H)，4.44(s，2H)，3.91(s，2H)，3.54(t，J ＝ 6.0Hz，
4H)，2.63(t，J＝6.0Hz，4H).
[0419] ESI-MS m/z：536.2(M+H)+，534.2(M-H)-
[0420] 实施例56
[0421] 化合物56.N-(1-苄基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-6-(4-(((2S，6R)-2，6-二甲基吗啡啉)亚甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉的制备。
[0422] 制备方法同化合物15，得到浅黄色固体64mg，收率62％。
[0423] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.07(s，1H)，9.12(s，1H)，8.79(s，1H)，8.58(s，1H)，8.39(dd，J ＝ 8.8，2.0Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.96(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，7.57(s，2H)，
7.38-7.28(m，5H)，5.52(s，2H)，3.68(s，2H)，3.57(m，2H)，2.78(d，J ＝ 10.4Hz，2H)，
1.75(t，J＝10.4Hz，2H)，1.04(d，J＝6.4Hz，6H).
7.38-7.28(m，5H)，5.52(s，2H)，3.68(s，2H)，3.57(m，2H)，2.78(d，J ＝ 10.4Hz，2H)，
1.75(t，J＝10.4Hz，2H)，1.04(d，J＝6.4Hz，6H).
[0424] ESI-MS m/z：546.3(M+H)+，544.3(M-H)-
[0425] 实施例57
[0426] 化合物57.N-(1-苄基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-6-(4-(甲基肟基哌啶基)亚甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉的制备。
[0427] 制备方法同化合物15，得到浅黄色固体46mg，收率45％。
[0428] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.04(s，1H)，9.10(s，1H)，8.79(s，1H)，8.56(s，1H)，8.39(dd，J ＝ 8.8，2.0Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.96(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，7.57(s，2H)，
7.38-7.28(m，5H)，5.53(s，2H)，3.76(s，2H)，3.71(s，3H)，2.62(t，J＝5.6Hz，2H)，2.53(t，J＝4.4Hz，4H)，2.26(t，J＝5.6Hz，2H).
7.38-7.28(m，5H)，5.53(s，2H)，3.76(s，2H)，3.71(s，3H)，2.62(t，J＝5.6Hz，2H)，2.53(t，J＝4.4Hz，4H)，2.26(t，J＝5.6Hz，2H).
[0429] ESI-MS m/z：559.3(M+H)+，557.3(M-H)-
[0430] 实施例58
[0431] 化合物58.N-(1，2，3，4-四氢喹啉-6-yl)-6-(4-(吗啡啉甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉的制备。
[0432] 制备方法同化合物15，得浅黄色固体32mg，收率42％。
[0433] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm，9.67(s，1H)，8.99(s，1H)，8.74(s，1H)，8.50(s，1H)，8.34(d，J＝9.2Hz，1H)，7.89(d，J＝8.8Hz，1H)，7.23(d，J＝8.8Hz，1H)，7.21(s，1H)，
6.47(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，5.64(s，1H)，3.69(s，2H)，3.65(s，4H)，3.34(t，J ＝ 5.6Hz，2H)，
2.70(t，J＝5.6Hz，2H)，2.54(s，4H)，1.82(t，J＝5.6Hz，2H)，.
6.47(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，5.64(s，1H)，3.69(s，2H)，3.65(s，4H)，3.34(t，J ＝ 5.6Hz，2H)，
2.70(t，J＝5.6Hz，2H)，2.54(s，4H)，1.82(t，J＝5.6Hz，2H)，.
[0434] ESI-MS m/z：443.2(M+H)+，441.1(M-H)-
[0435] 实施例59
[0436] 化合物59.4-(3-氟 苄基)-N-(6-(4-(4-甲 基哌嗪-1-基)-1H-1，2，3- 三唑-1-基)喹唑啉-4-基)3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-7-胺的制备。
[0437] 制备方法同化合物15，得浅黄色固体35mg，收率65％。
[0438] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm，8.72(s，1H)，8.49(s，1H)，8.07(s，1H)，8.03(s，1H)，7.96(dd，J ＝ 8.8，2.0Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.57(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，7.28(dt，J ＝ 8.0，
2.0Hz，1H)，7.17(d，J＝2.8Hz，1H)，7.07(d，J＝7.6Hz，1H)，7.02-6.93(m，1H)，6.58(d，J＝8.8Hz，1H)，4.39(s，2H)，4.41(s，2H)，4.30(t，J＝4.4Hz，2H)，3.72(s，1H)，3.37(t，J＝
4.4Hz，4H)，2.56(br，4H)，2.42(br，4H)，2.26(s，3H).
2.0Hz，1H)，7.17(d，J＝2.8Hz，1H)，7.07(d，J＝7.6Hz，1H)，7.02-6.93(m，1H)，6.58(d，J＝8.8Hz，1H)，4.39(s，2H)，4.41(s，2H)，4.30(t，J＝4.4Hz，2H)，3.72(s，1H)，3.37(t，J＝
4.4Hz，4H)，2.56(br，4H)，2.42(br，4H)，2.26(s，3H).
[0439] ESI-MS m/z：566.3(M+H)+，564.3(M-H)-
[0440] 实施例60
[0441] 化合物60.N-(1-(3-氟苄氧基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-6-(4-吗啡啉甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)基)-4-胺基喹唑啉的制备。
[0442] 制备方法同化合物15，得浅黄色固体35mg，收率65％。
[0443] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.59(s，1H)，8.90(d，J ＝ 1.6Hz，1H)，8.46(s，1H)，8.05(dd，J ＝ 8.8，1.6Hz，1H)，7.48(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，7.37(t，J ＝ 8.8Hz，1H)，
7.29(s，1H)，7.27(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，7.13(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，7.06(t，J ＝ 8.0Hz，2H)，
6.46(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，4.52(s，2H)，3.92(s，1H)，3.65(t，J＝ 6.4Hz，4H)，3.39(t，J ＝
5.6Hz，2H)，3.30(t，J ＝ 6.4Hz，2H)，3.02(t，J ＝ 6.4Hz，2H)，2.50(t，J ＝ 6.4Hz，4H)，
1.96(m，2H)
7.29(s，1H)，7.27(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，7.13(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，7.06(t，J ＝ 8.0Hz，2H)，
6.46(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，4.52(s，2H)，3.92(s，1H)，3.65(t，J＝ 6.4Hz，4H)，3.39(t，J ＝
5.6Hz，2H)，3.30(t，J ＝ 6.4Hz，2H)，3.02(t，J ＝ 6.4Hz，2H)，2.50(t，J ＝ 6.4Hz，4H)，
1.96(m，2H)
[0444] ESI-MS m/z：551.3(M+H)+，549.3(M-H)-
[0445] 实施例61
[0446] 化合物61.N-(1-(3-氟苄氧基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-6-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)基)-4-胺基喹唑啉的制备。
[0447] 制备方法同化合物15，得浅黄色固体32mg，收率为56％。
[0448] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.81(s，1H)，9.07(s，1H)，8.80(s，1H)，8.50(s，1H)，8.35(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，7.88(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，7.39-7.31(m，3H)，7.13(d，J ＝
7.6Hz，1H)，7.06(t，J＝8.8Hz，2H)，6.47(d，J＝8.8Hz，1H)，4.52(s，2H)，3.67(s，2H)，2，
78(t，J＝6.0Hz，2H)，2.33(br，4H)，2.19(s，3H)，1.97(d，J＝8.0Hz，2H)
7.6Hz，1H)，7.06(t，J＝8.8Hz，2H)，6.47(d，J＝8.8Hz，1H)，4.52(s，2H)，3.67(s，2H)，2，
78(t，J＝6.0Hz，2H)，2.33(br，4H)，2.19(s，3H)，1.97(d，J＝8.0Hz，2H)
[0449] ESI-MS m/z：564.3(M+H)+，562.3(M-H)-
[0450] 实施例62
[0451] 化合物62.N-(1-(3-氟苄氧基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-6-(4-(N-2-炔丙基二乙醇胺基)亚甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)基)-4-胺基喹唑啉的制备。
[0452] 制备方法同化合物15，得浅黄色固体28mg，收率为52％
[0453] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.19(s，1H)，9.12(s，1H)，8.79(s，1H)，8.67(s，1H)，8.38(d，J ＝ 6.0Hz，2H)，7.98(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，7.69(dd，J ＝ 8.8，6.0Hz，1H)，
7.45(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，7.31(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，6.94(t，J ＝ 8.8Hz，2H)，4.27(s，2H)，
3.92(s，2H)，3.74(t，J＝2.4Hz，4H)，3.69(s，2H)，2.40(br，，4H)，2.19(s，4H).[0454] ESI-MS m/z：569.3(M+H)+.
7.45(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，7.31(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，6.94(t，J ＝ 8.8Hz，2H)，4.27(s，2H)，
3.92(s，2H)，3.74(t，J＝2.4Hz，4H)，3.69(s，2H)，2.40(br，，4H)，2.19(s，4H).[0454] ESI-MS m/z：569.3(M+H)+.
[0455] 实施例63
[0456] 化合物63.N-(1-(3-氟苄氧基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-6-(4-(N，N-二乙胺基)-甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)基)-4-胺基喹唑啉的制备。
[0457] 制备方法同化合物15，得浅黄色固体25mg，收率为49％
[0458] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.67(s，1H)，8.56(d，J＝1.6Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.03(s，1H)，8.01(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.94(d，J＝8.8Hz，1H)，7.25(d，J＝2.0Hz，
1H)，7.17(s，1H)，7.13(dd，J ＝ 8.8，2.0Hz，1H)，7.01(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，6.94(m，2H)，
6.35(d，J ＝8.8Hz，1H)，4.38(s，2H)，3.73(s，1H)，3.31(t，J ＝ 5.6Hz，2H)，2.74(t，J ＝
6.4Hz，2H)，2.50(dd，J＝14.4，7.2Hz，4H)，1.97(t，J＝5.6Hz，2H)，1.00(t，J＝7.2Hz，
6H).
1H)，7.17(s，1H)，7.13(dd，J ＝ 8.8，2.0Hz，1H)，7.01(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，6.94(m，2H)，
6.35(d，J ＝8.8Hz，1H)，4.38(s，2H)，3.73(s，1H)，3.31(t，J ＝ 5.6Hz，2H)，2.74(t，J ＝
6.4Hz，2H)，2.50(dd，J＝14.4，7.2Hz，4H)，1.97(t，J＝5.6Hz，2H)，1.00(t，J＝7.2Hz，
6H).
[0459] ESI-MS m/z：537.3(M+H)+，535.3(M-H)-
[0460] 实施例64
[0461] 化合物64.N-(1-(3-氟苄氧基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-6-(4-(N，N-二丁胺基)-甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)基)-4-胺基喹唑啉的制备。
[0462] 制备方法同化合物15，得浅黄色固体31mg，收率62％。
[0463] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.70(s，1H)，8.45(s，1H)，8.05(s，1H)，8.0(s，2H)，7.72(s，1H)，7.27(t，J ＝ 5.2Hz，1H)，7.19(dd，J ＝ 8.8，2.4Hz，1H)，7.05(d，J ＝
7.6Hz，1H)，6.99-6.93(m，3H)，6.46(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，4.47(s，2H)，3.85(s，2H)，3.39(t，J ＝ 5.6Hz，2H)，2.85(t，J ＝ 6.4Hz，2H)，2.49(t，J ＝ 7.6Hz，4H)，1.53-1.46(m，4H)，
1.35-1.30(m，4H)，0.90(t，J＝7.2Hz，6H).
7.6Hz，1H)，6.99-6.93(m，3H)，6.46(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，4.47(s，2H)，3.85(s，2H)，3.39(t，J ＝ 5.6Hz，2H)，2.85(t，J ＝ 6.4Hz，2H)，2.49(t，J ＝ 7.6Hz，4H)，1.53-1.46(m，4H)，
1.35-1.30(m，4H)，0.90(t，J＝7.2Hz，6H).
[0464] ESI-MS m/z：593.3(M+H)+，591.3(M-H)-
[0465] 实施例65
[0466] 化合物65.N-(1-(3-氟苄氧基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-6-(4-(4-羟基哌啶-1-基)-甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)基)-4-胺基喹唑啉的制备。
[0467] 制备方法同化合物15，得浅黄色固体29mg，收率56％。
[0468] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.66(s，1H)，8.54(d，J＝1.6Hz，1H)，8.52(s，1H)，8.03(s，1H)，8.0(dd，J ＝ 8.8，2.0Hz，1H)，7.93(d，J ＝ 9.2Hz，1H)，7.23(d，J ＝ 3.6Hz，
1H)，7.10(dd，J＝ 8.8，2.0Hz，1H)，7.00(d，J＝ 7.6Hz，1H)，6.99-6.90(m，2H)，6.46(d，J＝ 8.8Hz，1H)，4.38(s，2H)，3.64(m，1H)，3.61(s，2H)，3.31(t，J ＝ 5.6Hz，2H)，2.74(t，J＝6.0Hz，4H)，2.58(s，2H)，2.14(t，J＝9.6Hz，2H)，1.96(t，J＝5.6Hz，2H)，1.79(d，J＝
10.0Hz，2H)，1.50(d，J＝9.2Hz，2H).
1H)，7.10(dd，J＝ 8.8，2.0Hz，1H)，7.00(d，J＝ 7.6Hz，1H)，6.99-6.90(m，2H)，6.46(d，J＝ 8.8Hz，1H)，4.38(s，2H)，3.64(m，1H)，3.61(s，2H)，3.31(t，J ＝ 5.6Hz，2H)，2.74(t，J＝6.0Hz，4H)，2.58(s，2H)，2.14(t，J＝9.6Hz，2H)，1.96(t，J＝5.6Hz，2H)，1.79(d，J＝
10.0Hz，2H)，1.50(d，J＝9.2Hz，2H).
[0469] ESI-MS m/z：565.3(M+H)+，563.3(M-H)-
[0470] 实施例66
[0471] 化合物66.N-(4-(4-叔丁基苄氧基)-3-氯苯基)-6-(4-(吡咯啉-1-甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉的制备。
[0472] 制备方法同化合物15，得到浅黄色固体29mg，收率49％。
[0473] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.75(s，1H)，8.63(s，1H)，8.56(s，1H)，8.14(s，1H)，8.00(s，2H)，7.84(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，7.75-7.70(m，1H)，7.51(dd，J ＝ 8.8，2.4Hz，1H)，
7.41(s，4H)，6.98(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，5.11(s，2H)，3.83(s，2H)，2.60(br，4H)，1.78(br，
4H)，1.33(s，9H).
7.41(s，4H)，6.98(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，5.11(s，2H)，3.83(s，2H)，2.60(br，4H)，1.78(br，
4H)，1.33(s，9H).
[0474] ESI-MS m/z：568.2(M+H)+，566.2(M-H)-.
[0475] 实施例67
[0476] 化合物67.2-(4-甲氧基苄基-N-(6-(4-(吗啡啉甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)喹唑啉-4-基)苯并d)噁唑-6-胺的制备。
[0477] 制备方法同化合物15，得到浅黄色固体27mg，收率44％。
[0478] 1H NMR(100MHz，DMSO-d6)δppm 10.32(s，1H)，9.15(s，1H)，8.82(s，1H)，8.76(s，1H)，8.66(s，1H)，8.50(d，J ＝ 8.8Hz，2H)，8.42(dd，J ＝ 8.8，2.0Hz，1H)，8.03(t，J ＝
9.2Hz，2H)，7.50(dd，J ＝ 8.8，1.6Hz，1H)，7.17(d，J ＝ 9.2Hz，2H)，3.91(s，3H)，3.71(s，
2H)，3.61(t，J＝4.0Hz，4H)，2.51(t，J＝4.0Hz，4H).
9.2Hz，2H)，7.50(dd，J ＝ 8.8，1.6Hz，1H)，7.17(d，J ＝ 9.2Hz，2H)，3.91(s，3H)，3.71(s，
2H)，3.61(t，J＝4.0Hz，4H)，2.51(t，J＝4.0Hz，4H).
[0479] ESI-MS m/z：564.3(M+H)+.
[0480] 实施例68
[0481] 化合物68.N-(2-(3-氟苄基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-6-(4-(吗啡啉甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)胺基喹唑啉的制备。
[0482] 制备方法同化合物15，得到浅黄色固体50mg，收率68％。
[0483] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.90(s，1H)，9.08(s，1H)，8.78(s，1H)，8.62(s，1H)，8.39(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.59(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.53(s，1H)，
7.46-7.33(m，2H)，7.23(d，J ＝ 8.0Hz，2H)，7.19-7.13(t，J ＝ 8.0Hz，2H)，7.10(t，J ＝
8.0Hz，1H)，3.70(s，4H)，3.60(s，6H)，2.84(t，J＝5.6Hz，2H)，2.73(t，J＝5.6Hz，2H).[0484] ESI-MS m/z：551.2(M+H)+，549.0(M-H)-
7.46-7.33(m，2H)，7.23(d，J ＝ 8.0Hz，2H)，7.19-7.13(t，J ＝ 8.0Hz，2H)，7.10(t，J ＝
8.0Hz，1H)，3.70(s，4H)，3.60(s，6H)，2.84(t，J＝5.6Hz，2H)，2.73(t，J＝5.6Hz，2H).[0484] ESI-MS m/z：551.2(M+H)+，549.0(M-H)-
[0485] 实施例69
[0486] 化合物69.N-(2-(3-氟苄基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)胺基喹唑啉的制备。
[0487] 制备方法同化合物15，得浅黄色固体29mg，收率53％。
[0488] 1H NMR(100MHz，DMSO-d6)δppm 9.89(s，1H)，9.07(d，J＝2.0Hz，1H)，8.76(s，1H)，8.61(s，1H)，8.39(dd，J＝9.2，2.0Hz，1H)，7.95(d，J＝9.2Hz，1H)，7.58(d，J＝8.8Hz，
1H)，7.53(s，1H)，7.41-7.37(s，2H)，7.25(d，J＝10.0Hz，2H)，7.19-7.12(m，2H)，7.10(dt，J ＝ 8.0，2.0Hz，1H)，3.70(s，2H)，3.68(s，2H)，3.60(s，2H)，2.83(t，J ＝ 5.6Hz，2H)，
2.72(t，J＝5.6Hz，2H)，2.42(br，4H)，2.25(br，4H)，2.15(s，3H).
1H)，7.53(s，1H)，7.41-7.37(s，2H)，7.25(d，J＝10.0Hz，2H)，7.19-7.12(m，2H)，7.10(dt，J ＝ 8.0，2.0Hz，1H)，3.70(s，2H)，3.68(s，2H)，3.60(s，2H)，2.83(t，J ＝ 5.6Hz，2H)，
2.72(t，J＝5.6Hz，2H)，2.42(br，4H)，2.25(br，4H)，2.15(s，3H).
[0489] ESI-MS m/z：564.3(M+H)+
[0490] 实施例70
[0491] 化合物70.N-(4-(4-叔丁基苄氧基)-3-氯苯基)-6-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉的制备。
[0492] 制备方法同化合物15，得浅黄色固体26mg，收率42％。
[0493] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.77(s，1H)，8.65(s，1H)，8.62(s，1H)，8.02(s，1H)，7.98(d，J＝4.8Hz，1H)，7.82(d，J＝2.4Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.53(s，
1H)，7.41(d，J＝8.8Hz，2H)，7.39(d，J＝8.8Hz，2H)，6.98(d，J＝8.8Hz，1H)，5.11(s，2H)，
3.66(s，2H)，2.50(br，4H)，2.31(br，2H)，2.24(s，3H)，1.32(s，9H).
1H)，7.41(d，J＝8.8Hz，2H)，7.39(d，J＝8.8Hz，2H)，6.98(d，J＝8.8Hz，1H)，5.11(s，2H)，
3.66(s，2H)，2.50(br，4H)，2.31(br，2H)，2.24(s，3H)，1.32(s，9H).
[0494] ESI-MS m/z：597.3(M+H)+，595.3(M-H)-
[0495] 实施例71
[0496] 化合物71.N-(2-(3-氟苄基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-6-(4-(二甲胺基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)胺基喹唑啉的制备。
[0497] 制备方法同化合物15，得浅黄色固体36mg，收率70％。
[0498] 1H NMR(100MHz，CDCl3)δppm 8.75(s，1H)，8.52(s，1H)，8.10(s，1H)，8.04(s，1H)，8.01(s，2H)，7.42(s，2H)，7.28(t，J＝6.0Hz，1H)，7.17-7.124(m，3H)，6.96(t，J＝7.60，Hz，1H)，3.68(s，4H)，3.65(s，2H)，2.89(t，J＝5.6Hz，4H)，2.76(t，J＝5.6Hz，2H)，2.31(s，
6H)，2.00(s，2H)，.
6H)，2.00(s，2H)，.
[0499] ESI-MS m/z：509.2(M+H)+，507.2(M-H)-
[0500] 实施例72
[0501] 化合物72.N-(2-(3-氟苄基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-6-(4-(二乙胺基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)胺基喹唑啉的制备。
[0502] 制备方法同化合物15，得浅黄色固体31mg，收率63％。
[0503] 1H NMR(100MHz，CDCl3)δppm δppm 8.75(s，1H)，8.52(s，1H)，8.10(s，1H)，8.04(s，1H)，8.01(s，1H)，7.41(s，2H)，7.28(t，J ＝ 6.0Hz，1H)，7.17-7.124(m，4H)，
6.96(dt，J＝7.60，1.6Hz，1H)，3.68(s，2H)，3.65(s，2H)，2.89(t，J＝5.6Hz，4H)，2.76(t，J＝5.6Hz，2H)，1.03(d，J＝6.4Hz，6H)，.
6.96(dt，J＝7.60，1.6Hz，1H)，3.68(s，2H)，3.65(s，2H)，2.89(t，J＝5.6Hz，4H)，2.76(t，J＝5.6Hz，2H)，1.03(d，J＝6.4Hz，6H)，.
[0504] ESI-MS m/z：537.3(M+H)+
[0505] 实施例73
[0506] 化合物73.N-(2-(3-氟苄基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-6-(4-(二正丙胺基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)胺基喹唑啉的制备。
[0507] 制备方法同化合物化合物15，得浅黄色固体35mg，收率65％。
[0508] 1H NMR(100MHz，CDCl3)δppm 8.74(s，1H)，8.60(s，1H)，8.29(s，1H)，8.01(s，1H)，7.40(d，J＝2.0Hz，2H)，7.26(t，J＝6.8Hz，1H)，7.16-7.12(m，4H)，6.96(dt，J＝7.60，
1.6Hz，1H)，3.77(s，2H)，3.68(s，2H)，3.64(s，2H)，3.07(t，J ＝ 6.4Hz，2H)，2.89(t，J ＝
6.4Hz，2H)，2.75(t，J＝5.6Hz，2H)，2.31(s，6H)，2.71(t，J＝5.6Hz，6H)，.[0509] ESI-MS m/z：565.3(M+H)+
1.6Hz，1H)，3.77(s，2H)，3.68(s，2H)，3.64(s，2H)，3.07(t，J ＝ 6.4Hz，2H)，2.89(t，J ＝
6.4Hz，2H)，2.75(t，J＝5.6Hz，2H)，2.31(s，6H)，2.71(t，J＝5.6Hz，6H)，.[0509] ESI-MS m/z：565.3(M+H)+
[0510] 实施例74
[0511] 化合物74.N-(2-(3-氟苄基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-6-(4-(二正丁胺基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)胺基喹唑啉的制备。
[0512] 制备方法同化合物化合物15，得浅黄色固体36mg，收率66％。
[0513] 1H NMR(100MHz，CDCl3)δppm 8.74(s，1H)，8.60(s，1H)，8.29(s，1H)，8.01(s，1H)，7.40(d，J＝2.0Hz，2H)，7.26(t，J＝6.8Hz，1H)，7.16-7.12(m，4H)，6.96(dt，J＝7.60，
1.6Hz，1H)，3.77(s，2H)，3.68(s，2H)，3.64(s，2H)，3.07(t，J ＝ 6.4Hz，2H)，2.89(t，J ＝
6.4Hz，2H)，2.75(t，J＝5.6Hz，2H)，2.31(s，6H)，2.71(t，J＝5.6Hz，6H)，.[0514] ESI-MS m/z：593.2(M+H)+，591.2(M-H)-
1.6Hz，1H)，3.77(s，2H)，3.68(s，2H)，3.64(s，2H)，3.07(t，J ＝ 6.4Hz，2H)，2.89(t，J ＝
6.4Hz，2H)，2.75(t，J＝5.6Hz，2H)，2.31(s，6H)，2.71(t，J＝5.6Hz，6H)，.[0514] ESI-MS m/z：593.2(M+H)+，591.2(M-H)-
[0515] 实施例75
[0516] 化合物75.N-(2-(3-氟苄基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-6-(4-(吡咯啉-1-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)胺基喹唑啉的制备。
[0517] 制备方法同化合物化合物15，得浅黄色固体32mg，收率57％
[0518] 1H NMR(100MHz，CDCl3)δppm 8.75(s，1H)，8.61(s，1H)，8.49(s，1H)，8.08(s，1H)，8.0(d，J ＝ 0.4Hz，2H)，7.40(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，7.16-7.12(m，4H)，6.96(dt，J ＝ 7.6，
1.6Hz，1H)，3.79(s，2H)，3.69(s，2H)，3.63(s，2H)，2.89(t，J ＝ 3.2Hz，2H)，2.77(t，J ＝
3.2Hz，2H)，2.56(s，4H)，1.77(t，J＝3.2Hz，4H)，.
1.6Hz，1H)，3.79(s，2H)，3.69(s，2H)，3.63(s，2H)，2.89(t，J ＝ 3.2Hz，2H)，2.77(t，J ＝
3.2Hz，2H)，2.56(s，4H)，1.77(t，J＝3.2Hz，4H)，.
[0519] ESI-MS m/z：535.3(M+H)+，533.2(M-H)-
[0520] 实施例76
[0521] 化合物76.N-(2-(3-氟苄基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-6-(4-(哌啶-1-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)胺基喹唑啉的制备。
[0522] 制备方法同化合物化合物15，得浅黄色固体35mg，收率73％。
[0523] 1H NMR(100MHz，CDCl3)δppm 8.8(s，1H)，8.72(d，J ＝ 1.6Hz，1H)，8.63(s，1H)，7.98(s，1H)，7.95(s，2H)，7.40(d，J＝7.6Hz，1H)，7.16-7.12(m，4H)，6.96(dt，J＝7.60，
1.6Hz，1H)，3.64(s，2H)，3.56(s，2H)，3.54(s，2H)，2.83(t，J ＝ 5.6Hz，2H)，2.70(t，J ＝
3.2Hz，2H)，2.32(s，4H)，1.45(t，J＝5.2Hz，4H)，1.25(t，J＝5.2Hz，2H)，.[0524] ESI-MS m/z：549.3(M+H)+，547.3(M-H)-
1.6Hz，1H)，3.64(s，2H)，3.56(s，2H)，3.54(s，2H)，2.83(t，J ＝ 5.6Hz，2H)，2.70(t，J ＝
3.2Hz，2H)，2.32(s，4H)，1.45(t，J＝5.2Hz，4H)，1.25(t，J＝5.2Hz，2H)，.[0524] ESI-MS m/z：549.3(M+H)+，547.3(M-H)-
[0525] 实施例77
[0526] 化合物77.N-(2-(3-氟苄基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-6-(4-(4-羟基哌啶-1-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)胺基喹唑啉的制备。
[0527] 制备方法同化合物化合物15，得浅黄色固体37mg，收率78％。
[0528] 1H NMR(100MHz，CDCl3)δppm 8.8(s，1H)，8.72(d，J ＝ 1.6Hz，1H)，8.63(s，1H)，7.98(s，1H)，7.95(s，2H)，7.40(d，J＝7.6Hz，1H)，7.16-7.12(m，4H)，6.96(dt，J＝7.60，
1.6Hz，1H)，4.12(s，2H)，3.64(s，2H)，3.62(s，2H)，3.58(s，2H)，2.84(t，J ＝ 5.6Hz，2H)，
2.71(t，J＝5.6Hz，2H)，2.66(s，4H)，2.12(t，J＝9.6Hz，2H)，1.76(d，J＝10.8Hz，2H)，
1.48(t，J＝9.2Hz，2H).
1.6Hz，1H)，4.12(s，2H)，3.64(s，2H)，3.62(s，2H)，3.58(s，2H)，2.84(t，J ＝ 5.6Hz，2H)，
2.71(t，J＝5.6Hz，2H)，2.66(s，4H)，2.12(t，J＝9.6Hz，2H)，1.76(d，J＝10.8Hz，2H)，
1.48(t，J＝9.2Hz，2H).
[0529] ESI-MS m/z：565.3(M+H)+，563.3(M-H)-
[0530] 实施例78
[0531] 化合物78.N-(3-氯-4-(2，4-二氟苄氧基)苯基)-6-(4-((4-甲基哌嗪-1基-)亚甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉的制备。
[0532] 制备方法同化合物15，得浅黄色固体28mg，收率54％。
[0533] 1H NMR(100MHz，CDCl3)δppm 8.97(s，1H)，8.76(s，1H)，8.67(s，1H)，7.97(s，3H)，7.82(d，J＝2.4Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.8，2.4Hz，2H)，6.96(d，J＝8.8Hz，1H)，6.91(dt，J＝9.2，2.4Hz，1H)，6.81(dt，J＝10.0，2.4Hz，1H)，5.11(s，2H)，3.60(s，2H)，2.45(br，4H)，
2.34(br，4H)，2.20(s，3H).
2.34(br，4H)，2.20(s，3H).
[0534] ESI-MS m/z：577.2(M+H)+，575.3(M-H)-
[0535] 实施例79
[0536] 化合物79.N-(2-(3-氟苄基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-6-(4-((S)-3-羟基哌啶-1-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)胺基喹唑啉的制备。
[0537] 制备方法同化合物15，得浅黄色固体25mg，收率42％。
[0538] 1H NMR(100MHz，CDCl3)δppm 8.55(s，1H)，7.70(d，J＝8.8Hz，1H)，8.63(s，1H)，7.98(s，1H)，7.95(s，2H)，7.40(d，J＝7.6Hz，1H)，7.16-7.12(m，4H)，6.96(dt，J＝7.60，
1.6Hz，1H)，4.02(s，2H)，3.67(s，2H)，3.63(s，2H)，2.87(t，J ＝ 5.6Hz，2H)，2.74(t，J ＝
5.6Hz，2H)，1.96(s，2H).
1.6Hz，1H)，4.02(s，2H)，3.67(s，2H)，3.63(s，2H)，2.87(t，J ＝ 5.6Hz，2H)，2.74(t，J ＝
5.6Hz，2H)，1.96(s，2H).
[0539] ESI-MS m/z：587.2(M+Na)+，563.3(M-H)-
[0540] 实施例80
[0541] 化合物80.N-(2-(3-氟苄基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-6-(4-(3-羟基丙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)胺基喹唑啉的制备。
[0542] 制备方法同化合物15，得浅黄色固体22mg，收率34％。
[0543] 1H NMR(100MHz，CDCl3)δppm 8.74(s，1H)，8.55(s，1H)，8.38(s，1H)，7.97(dd，J＝7.20，2.0Hz，2H)，7.84(s，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.30-7.28(m，1H)，7.17-7.12(m，3H)，6.96(dt，J ＝ 7.60，1.6Hz，1H)，3.68(s，2H)，3.65(s，2H)，3.63(s，2H)，
2.87(t，J＝5.6Hz，2H)，2.82(t，J＝5.6Hz，2H)，2.76(t，J＝5.6Hz，2H)，1.90(pent，J＝
5.6Hz，2H).
2.87(t，J＝5.6Hz，2H)，2.82(t，J＝5.6Hz，2H)，2.76(t，J＝5.6Hz，2H)，1.90(pent，J＝
5.6Hz，2H).
[0544] ESI-MS m/z：510.2(M+H)+，532.3(M+Na)+，508.3(M-H)
[0545] 实施例81
[0546] 化合物81.2-(4-甲氧基苄基-N-(6-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)喹唑啉-4-基)苯并[d]噁唑-6-胺的制备。
[0547] 制备方法同化合物15，得到浅黄色固体31mg，收率57％。
[0548] 1H NMR(100MHz，DMSO-d6)δppm 10.32(s，1H)，9.15(s，1H)，8.82(s，1H)，8.76(s，1H)，8.66(s，1H)，8.50(d，J ＝ 8.8Hz，2H)，8.42(dd，J ＝ 8.8，2.0Hz，1H)，8.03(t，J ＝
9.2Hz，2H)，7.50(dd，J ＝ 8.8，1.6Hz，1H)，7.17(d，J ＝ 9.2Hz，2H)，3.91(s，3H)，3.71(s，
2H)，3.61(t，J＝4.0Hz，4H)，2.51(t，J＝4.0Hz，4H).
9.2Hz，2H)，7.50(dd，J ＝ 8.8，1.6Hz，1H)，7.17(d，J ＝ 9.2Hz，2H)，3.91(s，3H)，3.71(s，
2H)，3.61(t，J＝4.0Hz，4H)，2.51(t，J＝4.0Hz，4H).
[0549] ESI-MS m/z：563.2(M+H)+，561.1(M-H)-
[0550] 实施例82抑制活性测试
[0551] 体外酶抑制活性用酶联免疫法
[0552] 目标化合物对EGFR和HER2酶抑制活性测定可以采用Z′-LYTETM激酶测试盒TM(invitrogenTM，Z′-LYTE Kinase assay kit-TYR6peptide，参考文献：Nature，373，pp.536-9(1995))进行测试。
[0553] 按照Z′-LYTETM激酶测试盒使用说明书进行试剂配置；先把酶和药物分别按照一定的配比加于384孔板，混匀，放置30min；然后加入ATP，混匀，放置2h；加5μL Development Regent，混匀，于室温下，放置15min，30min，1h用酶标仪进行检测；1h后加入5μL的Stop regent，混匀后用酶标仪进行检测。计算相应的磷酸化比例，根据药物的浓度与对应的激酶抑制率作图，得到剂量反应曲线，从中求得药物的半数抑制浓度(IC50)。结果如表1所示：
[0554] 表1对EGFR和HER2酶的半数抑制浓度(IC50)
[0555]
[0556]
[0557]
[0558] 体外肿瘤细胞抑制活性
[0559] 采用MTT(噻唑蓝)法检测实施例中化合物对肿瘤细胞抑制活性。阳性药物为Lapatinib(拉帕替尼)。肿瘤细胞有：人乳腺腺癌细胞SK-BR-3，HER2过表达；人乳腺癌细胞系BT-474，EGFR和HER2过表达；对照组人乳腺癌细胞MCF-7和MDA-MB-435S，EGFR和HER2低表达。
[0560] 把对数生长期的人乳腺腺癌细胞系SK-BR-3、人乳腺癌细胞系BT474、MDA-MB-435S和MCF-7细胞消化后，吹打成单细胞悬液，分别接种于96孔培养板；每孔
3
5×10 个细胞，每孔加入培养基100μL，37℃、5％CO2培养箱中培养过夜。待细胞贴壁后，分别加入高、中、低三个剂量的受试化合物和拉帕替尼，配置三种不同浓度的样品，以空白组为阴性对照组，以拉帕替尼为阳性对照组，在培养箱中再培养72h。然后，每孔加入20μL质量浓度为5mg/mL的MTT液，连续培养4h。吸去上清液，每孔加入100μL二甲亚砜，将培养板置于微孔板振荡器上振荡10min，使结晶物溶解，在570nm波长处用酶标仪测吸光度A值，计算抑制率；或按Bliss计算IC50值。
3
5×10 个细胞，每孔加入培养基100μL，37℃、5％CO2培养箱中培养过夜。待细胞贴壁后，分别加入高、中、低三个剂量的受试化合物和拉帕替尼，配置三种不同浓度的样品，以空白组为阴性对照组，以拉帕替尼为阳性对照组，在培养箱中再培养72h。然后，每孔加入20μL质量浓度为5mg/mL的MTT液，连续培养4h。吸去上清液，每孔加入100μL二甲亚砜，将培养板置于微孔板振荡器上振荡10min，使结晶物溶解，在570nm波长处用酶标仪测吸光度A值，计算抑制率；或按Bliss计算IC50值。
[0561] 表2细胞活性数据表
[0562]
[0563]
[0564]