本发明提供一种采用化学反应的方法除去市售左旋龙脑(艾片)中的杂质并获得高纯度左旋龙脑(艾片)的方法。该方法包括以下步骤：市售左旋龙脑(艾片)用一定量溶剂a加热溶解，试剂A、试剂B和试剂C用溶剂b溶解后，加入左旋龙脑的溶液中，一定温度下保温反应一定时间，冷却后将反应液倒入一定量的溶剂c中，降温保持一定时间，过滤；滤饼用溶剂d加热溶解，弃去下层，取上层降温析晶，减压过滤，真空抽干，得高纯度左旋龙脑(艾片)。
1.一种高纯度左旋龙脑的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1，取市售左旋龙脑用5倍量的DMSO加热溶解，备用，取氨基脲、乙酸钠和二甲胺用石油醚溶解，备用；
步骤2，将上述两种溶液混合，搅拌并加热至60℃，补充少量DMSO至溶液完全澄清，
步骤3，将反应液倒入市售左旋龙脑投料量12倍量的水中，降温至0℃，保持0.5小时，真空抽滤；
步骤4，用适量甲苯加热至55℃溶解，弃去下层的水层，上层的甲苯层降温至0℃，10℃以下冷藏过夜析晶，真空抽滤，滤饼真空抽干，得到纯度为98.58%的左旋龙脑；
其中，氨基脲、乙酸钠和二甲胺的加入量根据市售左旋龙脑中樟脑的含量计算，樟脑：
氨基脲：乙酸钠：二甲胺以物质的量比=1：4：4：4。
2.一种高纯度左旋龙脑的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
一定量的市售左旋龙脑，根据《中国药典》2010年版一部标准检测含量，并根据检测结果计算樟脑杂质的物质的量，按照物质的量比例樟脑：亚硫酸氢钠：氢氧化钾：乙腈=1:4:4:4投料，反应过程如下；
取市售左旋龙脑用5倍量的DMSO加热溶解，取上述重量比的亚硫酸氢钠、氢氧化钾和乙腈用石油醚溶解后，加入到市售左旋龙脑的DMSO溶液中，搅拌并加热至60℃，补充少量DMSO至溶液完全澄清，60℃保温反应20小时以上，将反应液倒入市售左旋龙脑投料量12倍量的水中，降温至0℃，保持0.5小时，真空抽滤，然后用适量甲苯加热至55℃溶解，弃去下层的水层，上层的甲苯层降温至0℃，10℃以下冷藏过夜析晶，真空抽滤，滤饼真空抽干，得高纯度左旋龙脑，纯度为98.51%。
3.一种高纯度左旋龙脑的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
市售左旋龙脑，根据《中国药典》2010年版一部标准检测含量，并根据检测结果计算樟脑杂质的物质的量，按照物质的量比例樟脑：亚硫酸氢钠：氢氧化钾：乙腈=1:3:5:8投料，反应过程如下：取市售左旋龙脑用5倍量的DMSO加热溶解，取上述重量比的亚硫酸氢钠、氢氧化钾和乙腈用石油醚溶解后，加入到市售左旋龙脑的DMSO溶液中，搅拌并加热至60℃，补充少量DMSO至溶液完全澄清，60℃保温反应20小时以上，将反应液倒入市售左旋龙脑投料量12倍量的水中，降温至0℃，保持0.5小时，真空抽滤，然后用适量甲苯加热至55℃溶解，弃去下层的水层，上层的甲苯层降温至0℃，10℃以下冷藏过夜析晶，真空抽滤，滤饼真空抽干，得高纯度左旋龙脑，纯度为98.87%。
4.一种高纯度左旋龙脑的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
市售左旋龙脑，根据《中国药典》2010年版一部标准检测含量，并根据检测结果计算樟脑杂质的物质的量，按照物质的量比例樟脑：甲基肼：亚硫酸钠=1:3:4投料，反应过程如下：取市售左旋龙脑用5倍量的DMSO加热溶解，取上述重量比的甲基肼和亚硫酸钠用石油醚溶解后，加入到市售左旋龙脑的DMSO溶液中，搅拌并加热至60℃，补充少量DMSO至溶液完全澄清，60℃保温反应20小时以上，将反应液倒入市售左旋龙脑投料量12倍量的水中，降温至0℃，保持0.5小时，真空抽滤，然后用适量甲苯加热至55℃溶解，弃去下层的水层，上层的甲苯层降温至0℃，10℃以下冷藏过夜析晶，真空抽滤，滤饼真空抽干，得高纯度左旋龙脑，纯度为98.79%。
5.一种高纯度左旋龙脑的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
市售左旋龙脑，根据《中国药典》2010年版一部标准检测含量，并根据检测结果计算樟脑杂质的物质的量，按照物质的量比例樟脑：硼氢化钾：甲酸钠=1:2:5投料，反应过程如下；
取市售左旋龙脑用5倍量的DMSO加热溶解，取上述重量比的硼氢化钾和甲酸钠用石油醚溶解后，加入到市售左旋龙脑的DMSO溶液中，搅拌并加热至60℃，补充少量DMSO至溶液完全澄清，60℃保温反应20小时以上，将反应液倒入市售左旋龙脑投料量12倍量的水中，降温至0℃，保持0.5小时，真空抽滤，然后用适量甲苯加热至55℃溶解，弃去下层的水层，上层的甲苯层降温至0℃，10℃以下冷藏过夜析晶，真空抽滤，滤饼真空抽干，得高纯度左旋龙脑，纯度为98.81%。
6.一种高纯度左旋龙脑的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
市售左旋龙脑，根据《中国药典》2010年版一部标准检测含量，并根据检测结果计算樟脑杂质的物质的量，按照物质的量比例樟脑：硼氢化钾：甲酸钠=1:2:7投料，反应过程如下：取市售左旋龙脑用5倍量的DMSO加热溶解，取上述重量比的硼氢化钾和甲酸钠用石油醚溶解后，加入到市售左旋龙脑的DMSO溶液中，搅拌并加热至60℃，补充少量DMSO至溶液完全澄清，60℃保温反应20小时以上，将反应液倒入市售左旋龙脑投料量12倍量的水中，降温至0℃，保持0.5小时，真空抽滤，然后用适量甲苯加热至55℃溶解，弃去下层的水层，上层的甲苯层降温至0℃，10℃以下冷藏过夜析晶，真空抽滤，滤饼真空抽干，得高纯度左旋龙脑，纯度为98.77%。
7.一种高纯度左旋龙脑的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
市售左旋龙脑，根据《中国药典》2010年版一部标准检测含量，并根据检测结果计算樟脑杂质的物质的量，按照物质的量比例樟脑：硼氢化钾：甲酸钠=1:3:8投料，反应过程如下：取市售左旋龙脑用1倍量的DMF加热溶解，取上述重量比的硼氢化钾和甲酸钠用丙酮溶解后，加入到市售左旋龙脑的DMF溶液中，搅拌并加热至60℃，补充少量DMF至溶液完全澄清，60℃保温反应20小时以上，将反应液倒入市售左旋龙脑投料量12倍量的水中，降温至0℃，保持0.5小时，真空抽滤，然后用适量甲苯加热至55℃溶解，弃去下层的水层，上层的甲苯层降温至0℃，10℃以下冷藏过夜析晶，真空抽滤，滤饼真空抽干，得高纯度左旋龙脑，纯度为98.40%。
一种高纯度左旋龙脑的制备方法
技术领域：
[0001] 本发明属于药学领域，涉及一种药物的提纯方法，具体涉及一种高纯度左旋龙脑的制备方法。背景技术：
[0002] 左旋龙脑(又称左旋冰片、艾片、左旋天然冰片等)是从菊科植物艾纳香植物叶的升华物提纯加工所得的结晶体。其功效为开窍醒神，清热止痛；用于热病神昏、痉厥，中风痰厥，气郁暴厥，中恶昏迷，目赤，口疮，咽喉肿痛等症状。现市售左旋龙脑(艾片)的纯度不高，纯度一般仅为90％左右(《中国药典》2010年版一部规定：本品含左旋龙脑以龙脑(C10H18O)计不得少于85.0％)，杂质偏多，市售左旋龙脑(艾片)的杂质主要为樟脑和少量异龙脑(右旋龙脑)。
[0003] 目前，尚未见到有相关文献报道左旋龙脑(艾片)提纯的技术。
[0004] 本发明经过大量的试验和探索后，发现一种采用化学反应除去市售左旋龙脑(艾片)中的杂质并获得高纯度左旋龙脑(艾片)的方法。本方法相对于现有技术操作方便、简单易行，加入的化学试剂在最终产物中无残留，成品纯度高，符合中国药典2010年版标准的有机溶剂残留规定。采用本发明制取的高纯度左旋龙脑(艾片)纯度达98％以上，为左旋龙脑(艾片)的研究工作开展创造有利条件。发明内容：
[0005] 本发明的目的在于提供一种左旋龙脑的制备方法。
[0006] 本发明主要采用化学反应的方法除去市售左旋龙脑(艾片)中的杂质并获得高纯度的左旋龙脑。
[0007] 本发明的制备方法，包括以下步骤：
[0008] 步骤1，取市售左旋龙脑用1-10倍量的溶剂a溶解，备用，取试剂A、试剂B和试剂C中的任意两种或三种，用溶剂b溶解，备用；
[0009] 步骤2，将上述两种溶液混合，加热到50℃～80℃下，保温反应12小时～24小时，冷却至室温；
[0010] 步骤3，上述冷却的反应液与溶剂c混合，降温至-10℃～20℃，保持0.5小时～3小时，过滤得到固体；
[0011] 步骤4，固体用溶剂d加热至40℃～70℃溶解，放置，取上半层溶液，降温至-10℃～20℃，放置12小时～24小时，析出结晶，过滤，干燥，得高纯度左旋龙脑；
[0012] 其中，
[0013] 试剂A选自：硫、亚硫酸氢钠、硫酸氢钠、碳酸氢钠、羟胺、盐酸羟胺、肼、甲基肼、苯肼、氨基脲、硼氢化钾、硼氢化钠中的一种；
[0014] 试剂B选自：氢氧化钠、氢氧化钾、甲酸钠、乙酸钠、乙酸钾、碳酸钠、亚硫酸钠、硫化钠中的一种；
[0015] 试剂C选自：二甲胺、二乙胺、乙腈、丙腈、盐酸二甲胺、盐酸二乙胺中的一种；
[0016] 溶剂a选自：DMSO、DMF、HMDS、DMI、DMC、石油醚、水、乙醇、甲醇、丙酮、正丁醇、甲苯中的一种；溶剂a的加入量为市售左旋龙脑总重量的1～10倍；
[0017] 溶剂b选自：DMSO、DMF、HMDS、DMI、DMC、石油醚、水、乙醇、甲醇、丙酮、正丁醇、甲苯中的一种；
[0018] 溶剂c选自：DMSO、DMF、HMDS、DMI、DMC、石油醚、水、乙醇、甲醇、丙酮、正丁醇、甲苯中的一种；溶剂c的加入量为市售左旋龙脑总重量的10～25倍；
[0019] 溶剂d选自：DMSO、DMF、HMDS、DMI、DMC、石油醚、水、乙醇、甲醇、丙酮、正丁醇、甲苯中的一种；
[0020] 其中，试剂A，试剂B，试剂C的用量根据市售左旋龙脑中樟脑的含量计算，樟脑和试剂A、试剂B或试剂C的物质的量比例为1∶0～10∶0～10。
[0021] 优选的，
[0022] 试剂A选自：羟胺、盐酸羟胺、氨基脲、硼氢化钾中的一种；
[0023] 试剂B选自：氢氧化钠、乙酸钠、碳酸钠中的一种；
[0024] 试剂C选自：二甲胺、盐酸二甲胺、盐酸二乙胺中的一种。
[0025] 樟脑：试剂A或试剂B或试剂C的物质的量比为1∶0～5∶0～5。
[0026] 溶剂a选自：DMSO、石油醚、水、乙醇、甲醇中的一种；溶剂a的加入量为市售左旋龙脑总重量的3～5倍；
[0027] 溶剂b选自：DMSO、石油醚、水、乙醇、甲醇中的一种；
[0028] 溶剂c选自：DMSO、石油醚、水、乙醇、甲醇中的一种；溶剂c的加入量为：市售左旋龙脑总重量的12～15倍；
[0029] 溶剂d选自：DMSO、石油醚、正丁醇、甲苯中的一种。
[0030] 步骤2所述的温度为：55℃～70℃，所述的时间为：15小时～20小时。
[0031] 步骤3所述的温度为：-5℃～10℃，所述的时间为：0.5小时～1小时，所述的过滤方法为：真空抽滤。
[0032] 步骤4所述的加热至温度为：50℃～60℃，所述的降温至温度为：-5℃～10℃，所述的放置时间为：15小时～20小时。
[0033] 本发明的制备方法是经过筛选得到的，优选的本发明的精制方法在实施例中。
[0034] 本发明选用实施例1的方法对同一批市售左旋龙脑进行精制，并对精制后的产品进行了含量检测，实验结果显示，本发明可以有效的减少杂质，提高产品的纯度(附图1-4)。
[0035] 本发明仅列出实施例1的含量测定结果，本发明其他技术方案(如实施例2和3)与实施例1所解决的问题相同，效果相近，都能有效的提高有效成分的含量，减少杂质的产生，保证产品的质量。
[0036] 本发明的制备方法与现有技术相比较，操作更加简单，降低了成本，有效的去除了杂质(如樟脑)，提高了产品的纯度，保证了药品的质量，提高了药品的安全性。附图说明：
[0037] 图1：市售左旋龙脑含量检测图谱
[0038] 图2：市售左旋龙脑含量检测图谱分析结果
[0039] 图3：采用本发明实施例1精制获得的高纯度左旋龙脑含量检测图谱
[0040] 图4：采用本发明实施例1精制获得的高纯度左旋龙脑含量检测图谱分析结果[0041] 图1和图2中，峰号1：未知杂质峰；峰号2：樟脑峰；峰号3：右旋龙脑峰；峰号4：左旋龙脑峰；
[0042] 图3和图4中，峰号1：樟脑峰；峰号2：右旋龙脑峰；峰号3：左旋龙脑峰；具体实施方式：
[0043] 以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
[0044] 实施例1
[0045] 步骤1，取市售左旋龙脑用5倍量的DMSO加热溶解，备用，取氨基脲、乙酸钠和二甲胺用石油醚溶解，备用；
[0046] 步骤2，将上述两种溶液混合，搅拌并加热至60℃，补充少量DMSO至溶液完全澄清，60℃保温反应20小时以上，得反应液；
[0047] 步骤3，将反应液倒入市售左旋龙脑投料量12倍量的水中，降温至0℃，保持0.5小时，真空抽滤；
[0048] 步骤4，用适量甲苯加热至55℃溶解，弃去下层的水层，上层的甲苯层降温至0℃，10℃以下冷藏过夜析晶，真空抽滤，滤饼真空抽干，得到纯度为98.58％的左旋龙脑；
[0049] 其中，氨基脲、乙酸钠和二甲胺的加入量根据市售左旋龙脑中樟脑的含量计算，樟脑∶氨基脲∶乙酸钠∶二甲胺以物质的量比＝1∶4∶4∶4。
[0050]
[0051] 实施例2
[0052] 步骤1，取市售左旋龙脑用3倍量的乙醇加热溶解，备用，取盐酸羟胺和碳酸钠用水溶解，备用；
[0053] 步骤2，将上述两种溶液混合，搅拌并加热至70℃，补充少量乙醇至溶液完全澄清，70℃保温反应15小时以上，得反应液；
[0054] 步骤3，将反应液倒入左旋龙脑投料量15倍量的水中，降温至-5℃，保持1小时，真空抽滤；
[0055] 步骤4，用适量正丁醇加热至约60℃溶解，弃去下层的水层，上层的正丁醇层降温至-5℃，0℃以下冷藏过夜析晶，真空抽滤，滤饼真空抽干，得高纯度左旋龙脑，纯度为98.61％。
[0056] 其中，氨基脲、乙酸钠和二甲胺的加入量根据市售左旋龙脑中樟脑的含量计算，樟脑∶盐酸羟胺∶碳酸钠＝1∶3∶4。
[0057] 实施例3
[0058] 步骤1，取市售左旋龙脑用4倍量的甲醇加热溶解，备用，取羟胺和氢氧化钠用DMSO溶解，备用；
[0059] 步骤2，将上述两种溶液混合，搅拌并加热至65℃，补充少量甲醇至溶液完全澄清，65℃保温反应18小时以上，得反应液；
[0060] 步骤3，将反应液倒入左旋龙脑投料量14倍量的水中，降温至3℃，保持1小时，真空抽滤；
[0061] 步骤4，用适量石油醚加热至55℃溶解，弃去下层的水层，上层的石油醚层降温至10℃，10℃以下冷藏过夜析晶，真空抽滤，滤饼真空抽干，得高纯度左旋龙脑，纯度为99.10％。
[0062] 其中，氨基脲、乙酸钠和二甲胺的加入量根据市售左旋龙脑中樟脑的含量计算，樟脑∶羟胺∶氢氧化钠＝1∶4∶4。
[0063] 实施例4
[0064] 一定量的市售左旋龙脑，根据《中国药典》2010年版一部标准检测含量，并根据检测结果计算樟脑(杂质)的物质的量，按照物质的量比例樟脑∶亚硫酸氢钠∶氢氧化钾∶乙腈＝1∶4∶4∶4投料，反应过程如下。
[0065] 取市售左旋龙脑用5倍量的DMSO加热溶解，取上述重量比的亚硫酸氢钠、氢氧化钾和乙腈用石油醚溶解后，加入到市售左旋龙脑的DMSO溶液中，搅拌并加热至60℃，补充少量DMSO至溶液完全澄清，60℃保温反应20小时以上。将反应液倒入市售左旋龙脑投料量12倍量的水中，降温至0℃，保持0.5小时，真空抽滤，然后用适量甲苯加热至约55℃溶解，弃去下层的水层，上层的甲苯层降温至0℃，10℃以下冷藏过夜析晶，真空抽滤，滤饼真空抽干，得高纯度左旋龙脑，纯度为98.51％。
[0066] 实施例5
[0067] 市售左旋龙脑，根据《中国药典》2010年版一部标准检测含量，并根据检测结果计算樟脑(杂质)的物质的量，按照物质的量比例樟脑∶亚硫酸氢钠∶氢氧化钾∶乙腈＝1∶3∶5∶8投料，反应过程如下。
[0068] 取市售左旋龙脑用5倍量的DMSO加热溶解，取上述重量比的亚硫酸氢钠、氢氧化钾和乙腈用石油醚溶解后，加入到市售左旋龙脑的DMSO溶液中，搅拌并加热至60℃，补充少量DMSO至溶液完全澄清，60℃保温反应20小时以上。将反应液倒入市售左旋龙脑投料量12倍量的水中，降温至0℃，保持0.5小时，真空抽滤，然后用适量甲苯加热至约55℃溶解，弃去下层的水层，上层的甲苯层降温至0℃，10℃以下冷藏过夜析晶，真空抽滤，滤饼真空抽干，得高纯度左旋龙脑，纯度为98.87％。
[0069] 实施例6
[0070] 一定量的市售左旋龙脑，根据《中国药典》2010年版一部标准检测含量，并根据检测结果计算樟脑(杂质)的物质的量，按照物质的量比例樟脑∶亚硫酸氢钠∶氢氧化钾＝1∶4∶4投料，反应过程如下。
[0071] 取市售左旋龙脑用5倍量的DMSO加热溶解，取上述重量比的亚硫酸氢钠和乙腈用石油醚溶解后，加入到市售左旋龙脑的DMSO溶液中，搅拌并加热至60℃，补充少量DMSO至溶液完全澄清，60℃保温反应20小时以上。将反应液倒入市售左旋龙脑投料量12倍量的水中，降温至0℃，保持0.5小时，真空抽滤，然后用适量甲苯加热至约55℃溶解，弃去下层的水层，上层的甲苯层降温至0℃，10℃以下冷藏过夜析晶，真空抽滤，滤饼真空抽干，得高纯度左旋龙脑，纯度为98.76％。
[0072] 实施例7
[0073] 市售左旋龙脑，根据《中国药典》2010年版一部标准检测含量，并根据检测结果计算樟脑(杂质)的物质的量，按照物质的量比例樟脑∶甲基肼∶亚硫酸钠＝1∶3∶4投料，反应过程如下。
[0074] 取市售左旋龙脑用5倍量的DMSO加热溶解，取上述重量比的甲基肼和亚硫酸钠用石油醚溶解后，加入到市售左旋龙脑的DMSO溶液中，搅拌并加热至60℃，补充少量DMSO至溶液完全澄清，60℃保温反应20小时以上。将反应液倒入市售左旋龙脑投料量12倍量的水中，降温至0℃，保持0.5小时，真空抽滤，然后用适量甲苯加热至约55℃溶解，弃去下层的水层，上层的甲苯层降温至0℃，10℃以下冷藏过夜析晶，真空抽滤，滤饼真空抽干，得高纯度左旋龙脑，纯度为98.79％。
[0075] 实施例8
[0076] 市售左旋龙脑，根据《中国药典》2010年版一部标准检测含量，并根据检测结果计算樟脑(杂质)的物质的量，按照物质的量比例樟脑∶硼氢化钾∶甲酸钠＝1∶2∶5投料，反应过程如下。
[0077] 取市售左旋龙脑用5倍量的DMSO加热溶解，取上述重量比的硼氢化钾和甲酸钠用石油醚溶解后，加入到市售左旋龙脑的DMSO溶液中，搅拌并加热至60℃，补充少量DMSO至溶液完全澄清，60℃保温反应20小时以上。将反应液倒入市售左旋龙脑投料量12倍量的水中，降温至0℃，保持0.5小时，真空抽滤，然后用适量甲苯加热至约55℃溶解，弃去下层的水层，上层的甲苯层降温至0℃，10℃以下冷藏过夜析晶，真空抽滤，滤饼真空抽干，得高纯度左旋龙脑，纯度为98.81％。
[0078] 实施例9
[0079] 市售左旋龙脑，根据《中国药典》2010年版一部标准检测含量，并根据检测结果计算樟脑(杂质)的物质的量，按照物质的量比例樟脑∶硼氢化钾∶甲酸钠＝1∶2∶7投料，反应过程如下。
[0080] 取市售左旋龙脑用5倍量的DMSO加热溶解，取上述重量比的硼氢化钾和甲酸钠用石油醚溶解后，加入到市售左旋龙脑的DMSO溶液中，搅拌并加热至60℃，补充少量DMSO至溶液完全澄清，60℃保温反应20小时以上。将反应液倒入市售左旋龙脑投料量12倍量的水中，降温至0℃，保持0.5小时，真空抽滤，然后用适量甲苯加热至约55℃溶解，弃去下层的水层，上层的甲苯层降温至0℃，10℃以下冷藏过夜析晶，真空抽滤，滤饼真空抽干，得高纯度左旋龙脑，纯度为98.77％。
[0081] 实施例10
[0082] 市售左旋龙脑，根据《中国药典》2010年版一部标准检测含量，并根据检测结果计算樟脑(杂质)的物质的量，按照物质的量比例樟脑∶硼氢化钾∶甲酸钠＝1∶3∶8投料，反应过程如下。
[0083] 取市售左旋龙脑用1倍量的DMF加热溶解，取上述重量比的硼氢化钾和甲酸钠用丙酮溶解后，加入到市售左旋龙脑的DMF溶液中，搅拌并加热至60℃，补充少量DMF至溶液完全澄清，60℃保温反应20小时以上。将反应液倒入市售左旋龙脑投料量12倍量的水中，降温至0℃，保持0.5小时，真空抽滤，然后用适量甲苯加热至约55℃溶解，弃去下层的水层，上层的甲苯层降温至0℃，10℃以下冷藏过夜析晶，真空抽滤，滤饼真空抽干，得高纯度左旋龙脑，纯度为98.40％。
