一种拆分3-氨基-3-苯丙醇的方法

摘要

本发明涉及一种拆分3-氨基-3-苯丙醇的方法，该方法以对甲苯磺酰脯氨酸作为拆分剂，有效拆分出S-3-氨基-3-苯丙醇以及R-3-氨基-3-苯丙醇。与现有技术相比，本发明工艺合理，操作简单，从廉价易得的脯氨酸制备出拆分剂，获得的产品光学纯度和化学纯度高，适合工业化大规模生产手性3-氨基-3-苯丙醇。

权利要求

1.一种拆分3-氨基-3-苯丙醇的方法，其特征在于，该方法以对甲苯磺酰脯氨酸为拆分剂，将3-氨基-3-苯丙醇进行拆分得到S-3-氨基-3-苯丙醇或R-3-氨基-3-苯丙醇，该方法具体步骤包括：控制温度为0～25℃，将3-氨基-3-苯丙醇与对甲苯磺酰脯氨酸按重量比为3︰（4～5）在混合有机溶剂中搅拌混合2～6h，再静置12～48h，然后用混合有机溶剂重结晶精制三次，得到的精制盐在室温下于HCl溶液中搅拌溶解，利用乙酸乙酯冲洗，所得水相利用NaOH溶液调节pH值为12后再经乙酸乙酯萃取后干燥、脱色、浓缩，即得到拆分后的3-氨基-3-苯丙醇；所述的对甲苯磺酰脯氨酸为对甲苯磺酰-L-脯氨酸（Tos-L-Pro-OH）或对甲苯磺酰-D-脯氨酸（Tos-D-Pro-OH）。

2.根据权利要求1所述的一种拆分3-氨基-3-苯丙醇的方法，其特征在于，所述的对甲苯磺酰-L-脯氨酸对3-氨基-3-苯丙醇进行拆分得到S-3-氨基-3-苯丙醇。

3.根据权利要求1所述的一种拆分3-氨基-3-苯丙醇的方法，其特征在于，所述的对甲苯磺酰-D-脯氨酸对3-氨基-3-苯丙醇进行拆分得到R-3-氨基-3-苯丙醇。

4.根据权利要求1所述的一种拆分3-氨基-3-苯丙醇的方法，其特征在于，所述的混合有机溶剂为乙酸乙酯与醇类按体积比为（1～4）︰1组成的混合溶剂。

5.根据权利要求4所述的一种拆分3-氨基-3-苯丙醇的方法，其特征在于，所述的醇类包括甲醇、乙醇或异丙醇。

6.根据权利要求1所述的一种拆分3-氨基-3-苯丙醇的方法，其特征在于，所述的HCl溶液的当量浓度为6N。

7.根据权利要求1所述的一种拆分3-氨基-3-苯丙醇的方法，其特征在于，所述的NaOH溶液的当量浓度为4N。

说明书

一种拆分3-氨基-3-苯丙醇的方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种手性3-氨基-3-苯丙醇的生产，尤其是涉及一种拆分3-氨基-3-苯丙醇的方法。

背景技术

[0002] 手性3-氨基-3-苯丙醇是一种重要的医药中间体，特别是S-3-氨基-3-苯丙醇(1)是多种手性药物的关键中间体，可以用于合成达泊西汀(Dapoxetine)(2)，抗艾新药Selzentry(Maraviroc)(3)的合成.达泊西汀是世界上第一种被批准治疗早泄的该类型的口服药(片剂)，强生公司目前在欧州芬兰，瑞典、葡萄牙、奥地利、意大利、西班牙等国获得审批上市.达泊西汀的合成方法如下：

[0003]

[0004] 合成的关键是解决手性中间体S-3-氨基-3-苯丙醇，而目前S-3-氨基-3-苯丙醇的主要合成方法有；1)通过S-3-氨基-3-苯丙酸还原而得，而S-3-氨基-3-苯丙酸需要酶拆分或者不对称催化合成，原料价格贵，成本高。2)通过一些专用酶催化如Nitin W.Fadnavis等人采用固定化的penicillin G acylase拆分(Tetrahedron：Asymmetry 17，2006，240-244)，Oliver Torre等人采用Lipase拆分(Tetrahedron：Asymmetry 17，2006，
860-866)这些方法要么酶比较难得，价格昂贵，要么拆分效果EE值不高，难工业化生产。3)通过手性不对称合成，如Shafi A.等人从肉桂酸甲酯开始通过(DHQ)2PHAL，OsO4，的不对称氧化来合成，(Tetrahedron：Asymmetry 18，2007，2099-2103)，Pinak M.Chincholkar等人从L-酒石酸二乙酯开始合成到手性的3-hydroxy azetidin-2-one化合物，再还原开环得到S-3-氨基-3-苯丙醇，(Tetrahedron 65，2009，2605-2609)合成步骤都要7-8步以上，难以放大生产。考虑到3-氨基-3-苯丙醇比较容易制备，成本低，我们采用化学法以对甲苯磺酰脯氨酸为拆分剂对3-氨基-3-苯丙醇进行直接的拆分，取得了比较理想的效果，手性能达到98％以上，操作简单，便于工业化生产。

发明内容

[0005] 本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种工艺简单，成本较低，可以循环使用的拆分3-氨基-3-苯丙醇的方法。

[0006] 本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：

[0007] 一种拆分3-氨基-3-苯丙醇的方法，其特征在于，该方法以对甲苯磺酰脯氨酸为拆分剂，将3-氨基-3-苯丙醇进行拆分得到S-3-氨基-3-苯丙醇或R-3-氨基-3-苯丙醇。

[0008] 该方法具体步骤包括：控制温度为0～25℃，将3-氨基-3-苯丙醇与对甲苯磺酰脯氨酸按重量比为3∶(4～5)在混合有机溶剂中搅拌混合2～6h，再静置12～48h，然后用混合有机溶剂重结晶精制三次，得到的精制盐在室温下于HCl中搅拌溶解，利用乙酸乙酯冲洗，所得水相利用NaOH溶液调节pH值为12后再经乙酸乙酯萃取后干燥、脱色、浓缩，即得到拆分后的3-氨基-3-苯丙醇。

[0009] 所述的对甲苯磺酰脯氨酸为对甲苯磺酰-L-脯氨酸(Tos-L-Pro-OH)或对甲苯磺酰-D-脯氨酸(Tos-D-Pro-OH)。

[0010] 所述的对甲苯磺酰-L-脯氨酸对3-氨基-3-苯丙醇进行拆分得到S-3-氨基-3-苯丙醇。

[0011] 所述的对甲苯磺酰-D-脯氨酸对3-氨基-3-苯丙醇进行拆分得到R-3-氨基-3-苯丙醇。

[0012] 所述的混合有机溶剂为乙酸乙酯与醇类按体积比为(1～4)∶1组成的混合溶剂。

[0013] 所述的醇类包括甲醇、乙醇或异丙醇。

[0014] 所述的HCl的当量浓度为6N。

[0015] 所述的NaOH溶液的当量浓度为4N。

[0016] 与现有技术相比，本发明所采用的拆分剂，廉价易得，与3-氨基-3-苯丙醇形成良好的晶体，经过三次重结晶可获得光学纯度98％以上的产品，并且拆分剂可循环使用，操作简单，易于工业化生产。

具体实施方式

[0017] 下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。

[0018] 实施例1

[0019] 对甲苯磺酰-L-脯氨酸的合成

[0020] 448克L-脯氨酸，溶解在6.5升水里，加碳酸钠1041克，在0度，然后加对甲苯磺酰氯1071克，室温反应4小时，浓盐酸酸化，过滤，水洗，得甲苯磺酰-L-脯氨酸936克，熔点：41-43℃。

[0021] 实施例2

[0022] 对甲苯磺酰-D-脯氨酸的合成

[0023] 448克D-脯氨酸，按照实施例1，得甲苯磺酰-D-脯氨酸895克。熔点：40-42℃。

[0024] 实施例3

[0025] DL-3-氨基-3苯丙醇的合成

[0026] 在10L四氢呋喃里，加1千克3-氨基-3苯丙酸以及硼氢化钠250克，在0度以下，滴加550毫升，约4小时加完，室温搅拌过夜，滴加甲醇1L，然后浓缩去掉溶剂，加4N NaOH 10L加热回流6小时，冷却用二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷相干燥，结晶，得DL-3-氨基-3苯丙醇635克。熔点：70-74℃，1HNMR(CDCl3)：7.37-7.22(m，5H)，4.11(t，
1H)，3.78(t，2H)，2.77(br s，3H)，1.92-1.85(m，2H)。

[0027] 实施例4

[0028] S-3-氨基-3-苯丙醇的合成

[0029] DL-3-氨基-3苯丙醇15克，以及对甲苯磺酰-D-脯氨酸25克在乙酸乙脂200毫升以及甲醇10毫升中搅拌2小时，然后静止0度放置24小时，然后过滤，得粗品S-3-氨基-3苯丙醇对甲苯磺酸盐，然后用乙酸乙脂∶甲醇＝4∶1(体积比)重结晶3次，得成品S-3-氨基-3苯丙醇对甲苯磺酰-D-脯氨酸盐11g.将上所得精盐加入到100毫升6N的HCL中，搅拌溶解到室温后，用乙酸乙酯洗三次，水相用4N NaOH调PH到12，用乙酸乙脂萃取三次，合并乙酸乙脂相，干燥，脱色，浓缩得S-3-氨基-3-苯丙醇约2.1克，淡黄色油状物。旋光：[a]20/D-22°(c＝1 in CHCl3)。1H NMR(CDCl3)7.38-7.15(5H，m)，3.86(1H，t)，3.69-3.63(2H，m)，2.32-1.77(2H，m)。

[0030] 实施例5

[0031] DL-3-氨基-3苯丙醇15克，以及对甲苯磺酰-D-脯氨酸25克在乙酸乙脂200毫升以及乙醇15毫升中搅拌2小时，然后静止0度放置12小时，然后过滤，得粗品S-3-氨基-3苯丙醇对甲苯磺酸盐，然后用乙酸乙脂∶乙醇＝3∶1(体积比)重结晶3次，得成品S-3-氨基-3苯丙醇对甲苯磺酰-D-脯氨酸盐10g。将上所得精盐加入到100毫升6N的HCL中，搅拌溶解到室温后，用乙酸乙酯洗三次，水相用4N NaOH调PH到12，用乙酸乙脂萃取三次，合并乙酸乙脂相，干燥，脱色，浓缩得S-3-氨基-3-苯丙醇约1.9克，淡黄色油状物。旋光：[a]20/D-25°(c＝1 in CHCl3)。1H NMR(CDCl3)7.38-7.15(5H，m)，3.86(1H，t)，3.69-3.63(2H，m)，2.32-1.77(2H，m)。

[0032] 实施例6

[0033] DL-3-氨基-3苯丙醇15克，以及对甲苯磺酰-D-脯氨酸25克在乙酸乙脂200毫升以及异丙醇20毫升中搅拌4小时，然后静止25度放置48小时，然后过滤，得粗品S-3-氨基-3苯丙醇对甲苯磺酸盐，然后用乙酸乙脂∶异丙醇＝2∶1(体积比)重结晶3次，得成品S-3-氨基-3苯丙醇对甲苯磺酰-D-脯氨酸盐12g。将上所得精盐加入到100毫升6N的HCL中，搅拌溶解到室温后，用乙酸乙酯洗三次，水相用4N NaOH调PH到12，用乙酸乙脂萃取三次，合并乙酸乙脂相，干燥，脱色，浓缩得S-3-氨基-3-苯丙醇约2.3克，淡黄色油状物。旋光：[a]20/D-23°(c＝1 in CHCl3)。1H NMR(CDCl3)7.38-7.15(5H，m)，3.86(1H，t)，3.69-3.63(2H，m)，2.32-1.77(2H，m)。

[0034] 实施例7

[0035] DL-3-氨基-3苯丙醇500g，以及对甲苯磺酰-D-脯氨酸815G在乙酸乙脂5L以及乙醇300毫升中搅拌6小时，然后静止0度放置24小时，然后过滤，得粗品S-3-氨基-3苯丙醇对甲苯磺酸盐，然后用乙酸乙脂∶乙醇＝3∶1(体积比)重结晶3次，得成品S-3-氨基-3苯丙醇对甲苯磺酰-D-脯氨酸盐433g.将上所得精盐加入到600毫升6N的HCL中，搅拌溶解到室温后，先加入700毫升乙酸乙酯萃取一次，再用300毫升乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，用1NHCL，水洗两次，合并有机相，干燥，浓缩，冲入石油醚得回收对甲苯磺酰-D-脯氨酸，合并酸水相，用4N NaOH调PH到12，用乙酸乙脂萃取三次，合并乙