特征在于：在有机溶剂、有机溶剂的混合物或者有机溶剂与水的混合物中，在还原剂存在下，使式(VI)化合物其中R1和R2是相同的或不同的，它们表示直链或支链的(C1-C6)烷氧基基团或者与载有它们的碳原子一起形成1,3-二氧杂环己烷、1,3-二氧戊环或者1,3-二氧杂环庚烷环，与式(VII)化合物一起进行还原胺化反应，以得到式(VIII)化合物：
在有机溶剂中、于碱存在下，使式(VIII)化合物与式(IX)化合物进行缩合反应，以得到式(X)化合物：其中，R1和R2如上文所定义；
在酸性介质中，使式(X)化合物进行环化反应，以得到式(V)化合物：使式(V)化合物进行氢化反应，以得到式(I)的伊伐布雷定，可用药学上可接受的酸任选地将伊伐布雷定转化成其加成盐，所述药学上可接受的酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸。
2.根据权利要求1所述的合成方法，特征在于用于实现式(VI)化合物与式(VII)化合物的还原胺化反应的还原剂选自三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠，以及在催化剂存在下的H2。
3.根据权利要求2所述的合成方法，特征在于所述催化剂选自钯、铂、镍、钌、铑及其化合物。
4.根据权利要求2所述的合成方法，特征在于所述催化剂是在载体上的或者氧化物形式的。
5.根据权利要求2所述的合成方法，特征在于用于实现式(VI)化合物与式(VII)化合物的还原胺化反应的还原剂是在钯碳存在下的H2。
6.根据权利要求5所述的合成方法，特征在于式(VI)化合物与式(VII)化合物的还原胺化反应在0.5-1.5bar的H2压力下进行。
7.根据权利要求1-6中任何一项所述的合成方法，特征在于用于实现式(VI)化合物与式(VII)化合物的还原胺化反应的溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸酯类、醇、甲苯和二甲苯。
8.根据权利要求7所述的合成方法，特征在于所述的醇选自乙醇、甲醇或异丙醇。
9.根据权利要求1-6中任何一项所述的合成方法，特征在于用于实现式(VI)化合物与式(VII)化合物的还原胺化反应的溶剂包括乙醇和水的混合物。
10.根据权利要求1-6中任何一项所述的合成方法，特征在于式(VI)化合物与式(VII)化合物的还原胺化反应在0℃-40℃的温度下进行。
11.根据权利要求1-6中任何一项所述的合成方法，特征在于在式(VIII)化合物和式(IX)化合物之间的反应中使用的有机溶剂选自甲苯、二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、氯苯、
12.根据权利要求11所述的合成方法，特征在于在式(VIII)化合物和式(IX)化合物之间的反应中使用的有机溶剂是二氯甲烷。
13.根据权利要求1-6中任何一项所述的合成方法，特征在于式(VIII)化合物和式(IX)化合物之间的反应在0℃-40℃的温度下进行。
14.根据权利要求1-6中任何一项所述的合成方法，特征在于在式(VIII)化合物和式(IX)化合物之间的反应中使用的碱选自吡啶、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)和叔胺。
15.根据权利要求14所述的合成方法，特征在于在式(VIII)化合物和式(IX)化合物之间的反应中使用的碱是三乙胺。
16.根据权利要求1-6中任何一项所述的合成方法，特征在于用于使式(X)化合物环化以形成式(V)化合物的酸选自浓硫酸、多磷酸、浓盐酸的水溶液、浓盐酸的乙酸溶液、浓氢溴酸的乙酸溶液和甲磺酸。
17.根据权利要求16所述的合成方法，特征在于用于使式(X)化合物环化以形成式(V)化合物的酸是浓盐酸的乙酸溶液。
18.根据权利要求1-6中任何一项所述的合成方法，特征在于式(X)化合物的形成式(V)化合物的环化在0℃-40℃的温度下进行。
其中R1和R2是相同的或不同的，它们表示直链或支链的(C1-C6)烷氧基基团或者与载有它们的碳原子一起形成1,3-二氧杂环己烷、1,3-二氧戊环或者1,3-二氧杂环庚烷环。
合成伊伐布雷定和其与药学上可接受的酸的加成盐的方法
[0001] 本发明涉及式(I)的伊伐布雷定或者3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂 -2-酮、其与药学上可接受的酸的加成盐及其水合物的合成方法 [0002]
[0003] 伊伐布雷定及其与药学上可接受的酸的加成盐(更尤其是它的盐酸盐)具有非常有价值的药理学和治疗学性质，尤其是减慢心率的性质，这使所述化合物可用于治疗或预防心肌缺血的各种临床表现例如心绞痛、心肌梗死和伴随的节律紊乱，并还用于与节律紊乱尤其是室上性节律紊乱有关的病症，并用于心力衰竭。
[0004] 在欧洲专利说明书EP 0 534 859中已描述了伊伐布雷定及其与药学上可接受的酸的加成盐(并更尤其是其盐酸盐)的制备和治疗用途。
[0005] 所述专利说明书描述了从式(II)化合物开始的伊伐布雷定盐酸盐的合成： [0006]
[0007] 将式(II)化合物拆分以得到式(III)化合物：
[0008]
[0009] 使式(III)化合物与式(IV)化合物反应，
[0010]
[0011] 以得到式(V)化合物：
[0012]
[0013] 将式(V)化合物催化氢化得到伊伐布雷定，然后将其转化成它的盐酸盐。 [0014] 所述合成途径的缺点在于它仅以1％的产率得到伊伐布雷定。
[0015] 鉴于所述化合物的药学价值，能够通过以良好的产率得到伊伐布雷定的有效合成方法来获得伊伐布雷定是很重要的。
[0016] 本发明涉及式(I)的伊伐布雷定的合成方法：
[0017]
[0018] 该方法的特征在于：在有机溶剂、有机溶剂的混合物或者有机溶剂与 水的混合物中，在还原剂存在下，使式(VI)化合物
[0019]
[0020] 其中R1和R2是相同的或不同的，它们表示直链或支链的(C1-C6)烷氧基基团或者与载有它们的碳原子一起形成1，3-二氧杂环己烷、1，3-二氧戊环或者1，3-二氧杂环庚烷环，
[0021] 与式(VII)化合物一起进行还原胺化反应，
[0022]
[0023] 以得到式(VIII)化合物：
[0024]
[0025] 其中R1和R2如上文所定义；
[0026] 在有机溶剂中、于碱存在下，使式(VIII)化合物与式(IX)化合物进行缩合反应， [0027]
[0028] 以得到式(X)化合物：
[0029]
[0030] 其中，R1和R2如上文所定义；
[0031] 在酸性介质中，使式(X)化合物进行环化反应，以得到式(V)化合物： [0032]
[0033] 使式(V)化合物进行氢化反应，以得到式(I)的伊伐布雷定，可用药学上可接受的酸任选地将伊伐布雷定转化成其加成盐，所述药学上可接受的酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟脑酸，并可任选地将伊伐布雷定转化成其水合物。 [0034] 可用于进行还原胺化反应的一系列还原剂可见于参考著作：综合有机转化(Comprehensive Organic Transformations)(Richard C.Larock，VCH出版公司1989，421-425页)和高等有机化学(Advanced Organic Chemistry)第4版(Jerry March，Wiley Interscience 1992，898-900页)。
[0035] 在可用于实现式(VI)化合物与式(VII)化合物的还原胺化反应的还原剂中，可以提及的是(但不意味任何限制)三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠，以及在催化剂例如钯、铂、镍、钌、铑及其化合物(尤其是在载体上或者氧化物形式的)存在下的氢(H2)。 [0036] 优选的用于实现式(VI)化合物与式(VII)化合物的还原胺化反应的还原剂是在钯碳存在下的H2。
[0037] 式(VI)化合物与式(VII)化合物的还原胺化反应优选在0.5-1.5bar的H2压力下进行。
[0038] 在可用于实现式(VI)化合物与式(VII)化合物的还原胺化反应的溶剂中，可以提及的是(但不意味任何限制)四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙酸酯类、醇(优选乙醇、甲醇或异丙醇)、甲苯和二甲苯。
[0039] 用于实现式(VI)化合物与式(VII)化合物的还原胺化反应的溶剂优选包括乙醇和水的混合物。
[0040] 式(VI)化合物与式(VII)化合物的还原胺化反应优选在0℃-40℃的温度下进行。
[0041] 在可在式(VIII)化合物和式(IX)化合物之间的反应中使用的有机溶剂中，可以提及的是(但不意味任何限制)甲苯、二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、氯苯、1，2-二氯乙烷、氯仿和二氧杂环己烷。
[0042] 在式(VIII)化合物和式(IX)化合物之间的反应中使用的有机溶剂优选是二氯甲烷。
[0043] 式(VIII)化合物和式(IX)化合物之间的反应优选在0℃-40℃的温度下进行。 [0044] 在可在式(VIII)化合物和式(IX)化合物之间的反应中使用的碱中，可以提及的是(但不意味任何限制)吡啶、DMAP和叔胺，例如三乙胺、DIEA、N-甲基哌啶、DBU、DABCO、DBN和N-甲基吗啉。
[0045] 在式(VIII)化合物和式(IX)化合物之间的反应中使用的碱优选是三乙胺。 [0046] 在可用于使式(X)化合物环化以形成式(V)化合物的酸中，可以提及的是(但不意味任何限制)浓硫酸、多磷酸、浓盐酸的水溶液、浓盐酸的乙酸溶液、浓氢溴酸的乙酸溶液和甲磺酸。
[0047] 用于使式(X)化合物环化以形成式(V)化合物的酸优选是浓盐酸的乙酸溶液。 [0048] 在酸性介质中形成式(V)化合物的式(X)化合物的环化反应优选在0℃-40℃的温度下进行。
[0049] 式(VIII)化合物和式(X)化合物是新产物，其可用作化学工业或制药工业中的合成中间体，尤其是可用于合成伊伐布雷定、其与药学上可接受的酸的加成盐及其水合物，并由此它们构成本发明整体的一部分。
[0050] 所用的缩写的列表：
[0051] DABCO：1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷
[0052] DBN：1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯
[0053] DBU：1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯
[0054] DIEA：N，N-二异丙基乙胺
[0055] DMAP：4-二甲基氨基吡啶
[0056] IR：红外
[0057] 下文的实施例阐明本发明。
[0058] 红外光谱在具有Golden Gate ATR配件的Bruker Tensor 27红外仪上记录。将物质以纯的形式置于板上。
[0059] 实施例1：2-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
[0060] 将 5.3g(25.5mmol)1-[(7S)-3，4- 二 甲 氧 基 二 环 [4.2.0] 辛 -1，3，5- 三烯-7-基]-N-甲基甲胺和6.8g(25.5mmol)2-(3-溴丙基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮溶解在230mL丙酮中。向得到的溶液中加入13g(95mmol，3.7当量)的碳酸钾。然后，将混合物加热回流24小时。降至环境温度后，过滤除去碳酸钾，并将滤液蒸发至干。将残留物溶取到水中，并用二氯甲烷萃取。将有机相用MgSO4干燥、过滤并蒸发至干。得到9.7g浅黄色油状物形式的预期产物。
[0061] 收率＝97％
[0062] IR：v＝2782，1770，1704，1206，836，718cm-1。
[0063] 实施例2：N-{[(7S)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}-N-甲基丙-1，3-二胺
[0064] 将前面步骤得到的9.7g(24.58mmol)邻苯二甲酰亚胺化合物溶解于100mL乙醇中。加入2.7mL(36.87mmol，1.5当量)的水合肼，并加热回 流4小时。降至环境温度后，加入100mL盐酸水溶液(4N)；将混合物在环境温度搅拌1小时，并经玻璃料(frit)过滤。然后，蒸发滤液(除去乙醇)。然后，将水相用乙醚洗涤两次，并加入冷的浓氢氧化钠溶液调至pH 9。用二氯甲烷萃取3次，然后将合并的有机相用水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并蒸发至干。得到4.9g浅黄色油状物形式的预期产物。
[0065] 收率＝75％
[0066] IR：v＝3366，3302，1591cm-1。
[0067] 实施例3：N-{[(7S)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}-N′-(2，2-二甲氧基乙基)-N-甲基丙-1，3-二胺
[0068] 将1g(3.7mmol)的N-{[(7S)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}-N-甲基丙-1，3-二胺溶解于20mL乙醇中。加入520mg(0.45mL)60％的乙二醛1，1-二甲基缩醛水溶液，然后加入100mg 10％的Pd/C。将反应混合物在大气压和环境温度下氢化12小时。过滤除去催化剂，并将滤液蒸发至干。得到1.2g油状物形式的预期产物。 [0069] 收率＝90％
[0070] IR：v＝1207，1508，834cm-1。
[0071] 实施例4：N-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-N-(2，2-二甲氧基乙基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰胺 [0072] 制备前面步骤得到的6.3g(17.9mmol)缩醛的80mL CH2Cl2溶液。向得到的溶液中加入5mL三乙胺(35.8mmol，2当量)，然后将其冷却至0℃。随后，向其中滴加3.8g(17.9mmol)3，4-二甲氧基苯乙酰氯的40mL二氯甲烷溶液。然后在环境温度下搅拌3小时。将混合物用水稀释，并用二氯甲烷萃取。有机相经MgSO4干燥、过滤并蒸发至干。得到10g油状物，将其经500g硅胶纯化(洗脱剂＝CH2Cl2/EtOH：90/10)。得到8.5g棕色油状物形式的预期产物。
[0073] 收率＝90％
[0074] IR：v＝1627，1207，1124，1071，1049，1027cm-1。
[0075] 实施例5：3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂 -2-酮
[0076] 在环境温度，向10mL乙酸和10mL浓盐酸的混合物中加入1g(1.9mmol)前面步骤得到的缩醛。在25℃搅拌1小时。通过加入冰和氢氧化钠水溶液(20％)将该溶液调至pH9。然后，用二氯甲烷萃取混合物。将有机相用水洗涤，经MgSO4干燥、过滤并蒸发至干。得TM
到1g油状物，将其经快速色谱在40g硅胶上纯化(Merck 柱，洗脱剂＝CH2Cl2/EtOH：95/5)。
得到270mg油状物形式的预期产物，其具有大于99％的光学纯度。
