一种阿戈美拉汀Ⅰ晶型的制备方法

摘要

本发明公开了一种阿戈美拉汀Ⅰ晶型的制备方法，包括如下步骤：将阿戈美拉汀在110～200℃加热熔融，然后于-20～30℃快速冷却，静置直至结晶。本发明使用的方法操作简单，反应条件容易控制，产率高，无需使用任何有机溶剂，所得晶型单一，绿色环保，非常适合工业化生产。

权利要求

1.一种阿戈美拉汀Ⅰ晶型的制备方法，包括如下步骤：阿戈美拉汀在110～200℃加热熔融，然后于-20～30℃快速冷却至0～30℃，静置直至结晶，所得的阿戈美拉汀Ⅰ晶型的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为11.07±0.2、11.78±0.2、14.87±0.2、17.47±0.2、

18.29±0.2、19.48±0.2、20.46±0.2、21.76±0.2、22.45±0.2、23.00±0.2、24.56±0.2、

26.28±0.2、26.99±0.2、30.09±0.2、31.20±0.2、31.90±0.2、 33.28±0.2的位置对应有特征衍射峰。

2.根据权利要求1所述的阿戈美拉汀Ⅰ晶型的制备方法，其特征在于：快速冷却的方法为：将装有熔融的阿戈美拉汀的容器置于-20～30℃的液体中冷却。

说明书

一种阿戈美拉汀Ⅰ晶型的制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于医药领域，具体涉及一种阿戈美拉汀I晶型的制备方法。 背景技术

[0002] 阿戈美拉汀(Agomelatine)，化学名为N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，化学结构式如下(1)所示：

[0003] 阿戈美拉汀商品名为Valdoxan，是法国施维雅公司首次研制，既是首个褪黑素受体激动剂，也是5-羟色胺2C(5HT2c)受体拮抗剂，能有效的治疗抑郁症，抗焦虑及调整睡眠周期循环节律。

[0004] 目前，制备阿戈美拉汀晶型的方法是先将阿戈美拉汀溶于溶剂，再提取，现在方法的最大的区别特征在于所用溶剂不同。CN101921205A报道了阿戈美拉汀I型制备的方法，将药物加热溶解在DMF和水的混合溶剂中，冰浴缓慢降温，得到固体。CN101704763A报道了I型的另一制备方法，即将药物溶解在亲水性有机溶剂中，如醇类、酰胺类、酮类、腈类或二醇衍生物类，溶液过滤后，在搅拌情况下滴加入水中，析出的固体干燥即得到I型的粉末。上述方法存在着些缺点和不足，如操作较繁琐，容易形成混合晶型，实验中使用大量的有机溶剂，不经济环保，而且生产成本较高，产率＜90％。ZL200510071611.6记载了阿戈美拉汀的新合成方法、新晶型和药物组合物，采用乙醇重结晶的方法制备阿戈美拉汀II晶体。
CN200910160307.7采用喷雾干燥法制备V型阿戈美拉汀需要通入惰性气体，生产成本高，操作繁琐。

发明内容

[0005] 本发明的目的在于提供一种阿戈美拉汀I晶型的制备方法。

[0006] 本发明所采取的技术方案为：

[0007] 一种阿戈美拉汀I晶型的制备方法，包括如下步骤：阿戈美拉汀在110～200℃加热熔融，然后于-20～30℃快速冷却，静置直至结晶。

[0008] 优选的，快速冷却至0～30℃。

[0009] 优选的，快速冷却的方法为：熔融的阿戈美拉汀于-20～30℃的液体中冷却。 [0010] 优选的，快速冷却的方法为：将装有熔融的阿戈美拉汀的容器置于-20～30℃的液体中冷却。

[0011] 优选的，一种阿戈美拉汀I晶型的制备方法，包括如下步骤：将阿戈美拉汀在110～200℃加热熔融，然后于-20～30℃的液体中冷却至0～30℃，静置直至结晶。 [0012] 优选的，液体为水、乙醇中的至少一种。除水、乙醇外，其它的能用于降温的液体都可以使用于本发明。

[0013] 根据权利要求1所述的阿戈美拉汀I晶型的制备方法，其特征在于：该方法所得的阿戈美拉汀I晶型的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为11.07±02、11.78±0.2、14.87±0.2、17.47±0.2、18.29±0.2、19.48±0.2、20.46±0.2、21.76±0.2、22.45±0.2、
23.00±0.2、24.56±0.2、26.28±0.2、26.99±0.2、30.09±0.2、31.20±02、31.90±02、
33.28±02的位置对应有特征衍射峰。

[0014] 本发明的有益效果是：

[0015] 本发明方法能得到较纯的阿戈美拉汀I晶型，产率提高至100％，成本大大降低。

[0016] 本发明使用的方法操作简单，反应条件容易控制，所得晶型单一，非常适合工业化生产。

附图说明

[0017] 图1是实施例1产物的X射线粉末衍射图；

[0018] 图2是实施例1产物的差示扫描热分析(DSC)图；

[0019] 图3是实施例1产物的红外图谱；

[0020] 图4是对比例1产物的X射线粉末衍射图；

[0021] 图5是对比例2产物的差示扫描热分析(DSC)图；

[0022] 图6是对比例3产物的差示扫描热分析(DSC)图。

具体实施方式

[0023] 下面结合具体的实施例对本发明作进一步的说明，但并不局限如此。 [0024] 实施例1

[0025] 将50mg阿戈美拉汀在110℃加热熔融后，将装有熔融阿戈美拉汀的容器置于20℃水浴中快速冷却至20℃，静置，得到的晶型为阿戈美拉汀I晶型，产率100％。

[0026] 实施例2

[0027] 将50mg阿戈美拉汀在120℃加热熔融后，将装有熔融阿戈美拉汀的容器置于20℃水浴中快速冷却至20℃，静置，得到的晶型为阿戈美拉汀I晶型，产率100％。

[0028] 实施例3

[0029] 将50mg阿戈美拉汀在130℃加热熔融后，将装有熔融阿戈美拉汀的容器置于冰水浴中快速冷却至4℃，静置，得到的晶型为阿戈美拉汀I晶型，产率100％。

[0030] 实施例4

[0031] 将50mg阿戈美拉汀在140℃加热熔融后，将装有熔融阿戈美拉汀的容器置于冰水浴中快速冷却至3℃，静置，得到的晶型为阿戈美拉汀I晶型，产率100％。

[0032] 实施例5

[0033] 将50mg阿戈美拉汀在160℃加热熔融后，将装有熔融阿戈美拉汀的容器置于-10℃的乙醇中快速冷却至-5℃，静置，得到的晶型为阿戈美拉汀I晶型，产率100％。

[0034] 实施例6

[0035] 将1g阿戈美拉汀在120℃加热熔融后，将装有熔融阿戈美拉汀的容器置于30℃水浴中快速冷却至30℃，静置，得到的晶型为阿戈美拉汀I晶型，产率100％。

[0036] 实施例7

[0037] 将1g阿戈美拉汀在140℃加热熔融后，将装有熔融阿戈美拉汀的容器置于20℃水浴中快速冷却至室温22℃，静置，得到的晶型为阿戈美拉汀I晶型，产率100％。

[0038] 实施例8

[0039] 将1g阿戈美拉汀在150℃加热熔融后，将装有熔融阿戈美拉汀的容器置于冰水浴中快速冷却至5℃，静置，得到的晶型为阿戈美拉汀I晶型，产率100％。

[0040] 实施例9

[0041] 将1g阿戈美拉汀在200℃加热熔融后，将装有熔融阿戈美拉汀的容器置于-20℃乙醇中快速冷却至10℃，静置，得到的晶型为阿戈美拉汀I晶型，产率100％。

[0042] 实施例10

[0043] 将3g阿戈美拉汀在120℃加热熔融后，将装有熔融阿戈美拉汀的容器置于冰水 浴中快速冷却至5℃，静置，得到的晶型为阿戈美拉汀I晶型，产率100％。

[0044] 实施例11

[0045] 将3g阿戈美拉汀在150℃加热熔融后，将装有熔融阿戈美拉汀的容器置于冰水浴中快速冷却至10℃，静置，得到的晶型为阿戈美拉汀I晶型，产率100％。

[0046] 对比例1

[0047] 将50mg阿戈美拉汀在120℃加热熔融后，然后缓慢冷却直至结晶，得到的晶型为阿戈美拉汀III晶型。

[0048] 对比例2

[0049] 将50mg阿戈美拉汀在120℃加热熔融后，置于室内自然冷却至室温，静置，得到的晶型为阿戈美拉汀I晶型和II晶型的混合晶型。

[0050] 对比例3

[0051] 将50mg阿戈美拉汀在160℃加热熔融后，将装有熔融阿戈美拉汀的容器置于35℃水浴中快速冷却至35℃，静置，得到的晶型为阿戈美拉汀I晶型和II晶型的混合晶型。

[0052] 采用Bruker D8 Advance衍射仪测定实施例1、实施例2、实施例9的产物阿戈美拉汀I晶型的X-射线粉末衍射图，测定条件如下：Cu K α，40kV，40mV为光源，步长0.12°，扫描速度10°/min，扫描范围5°～40°，室温下进行。实施例所得X-射线粉末衍射值，以布拉格2θ角、晶面间距d和相对强度I(以相对于最强射线的百分数表示)表征如下。实施例1的X-射线粉末衍射图见图1，实施例1的表征数据见表1，实施例2的表征数据见表2，实施例9的表征数据见表3。由图1及表1～3，能清楚得到各实施例所得阿戈美拉汀I晶型的X-射线粉末衍射图谱在2θ值的相应位置对应有特征衍射峰。

[0053] 表1实施列1的X-射线粉末衍射图的表征数据

[0054]

[0055] 表2实施例2的X-射线粉末衍射图的表征数据

[0056]

[0057] 表3实施例9的X-射线粉末衍射图的表征数据

[0058]

[0059] 实施例1所得的阿戈美拉汀I晶型的差示扫描热分析(DSC)图如图2所示，图上显示有一个峰，结晶型阿戈美拉汀I晶型的吸热转变温度在97.6℃。

[0060] 实施例1所得的阿戈美拉汀I晶型的的红外(IR)光谱如图3所示，由图可知，阿戈美拉汀I晶型在波长为3248.9、3078.9、2935.9、2872.7、2835.1、1638.6、1551.3、1507.7、1438.4、1363.2、1257.8处有吸收峰。

[0061] 对比例1所得的产物的X-射线粉末衍射图如图4所示，由图可知，该产物为阿戈美拉汀III晶型。

[0062] 对比例2所得的产物的差示扫描热分析(DSC)图如图5所示，图上显示有两个峰，可知对比例2所得产物为阿戈美拉汀I晶型和II晶型的混合结晶。

[0063] 对比例3所得的产物的差示扫描热分析(DSC)图如图6所示，图上显示有两个峰，可知对比例3所得产物为阿戈美拉汀I晶型和II晶型的混合结晶。

[0064] 由对比例1～3可知，本发明制备方法中，加热熔融的阿戈美拉汀，经过缓慢冷却或-20～30℃范围外的快速冷却温度都不能得到阿戈美拉汀I晶型，只有在本发明的快速冷却温度-20～30℃下，才能得到阿戈美拉汀I晶型。