一种7-位取代喹诺酮类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用转让专利
申请号 : CN201210093123.5
文献号 : CN102643230B
文献日 : 2014-06-18
发明人 : 吕延文 , 郑土才 , 苏国栋 , 吾国强 , 金国山
申请人 : 衢州学院
摘要 :
本发明公开了一种如式(I)所示的7-位取代喹诺酮类化合物，对人肺癌细胞系A549，人白血病细胞系HL-60和人子宫颈癌细胞系Hela表现出细胞毒活性，可用于制备抗肺癌、抗白血病、抗宫颈癌药物。
权利要求 :
1.一种如式(I)所示的7-位取代喹诺酮类化合物
式(I)中，R为C1～10的直链烷基或支链烷基、C3～10的环烷基；
Ar为苯基或取代苯基，所述取代苯基上的取代基为C1～C5的烷基、C1～C5的卤代烷基或卤素，所述卤素为F、Cl、Br或I。
2.如权利要求1所述的7-位取代喹诺酮类化合物，其特征在于所述R为环丙基、Ar为
2-氯苯基。
3.如权利要求1或2所述的7-位取代喹诺酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于所述7-位取代喹诺酮类化合物在制备抗肺癌药物中的应用，所述7-位取代喹诺酮类化合物的R为环丙基、Ar为2-氯苯基。
5.如权利要求3所述的应用，其特征在于所述7-位取代喹诺酮类化合物在制备抗白血病药物中的应用，所述7-位取代喹诺酮类化合物的R为环丙基、Ar为2-氯苯基。
6.如权利要求3所述的应用，其特征在于所述7-位取代喹诺酮类化合物在制备抗宫颈癌药物中的应用，所述7-位取代喹诺酮类化合物的R为环丙基、Ar为2-氯苯基。
说明书 :
一种7-位取代喹诺酮类化合物及其在制备抗肿瘤药物中
的应用
(一)技术领域
[0001] 本发明涉及一种7-位取代喹诺酮类化合物，及其在制备抗肿瘤的药物中的应用。(二)背景技术
[0002] 喹诺酮类化合物常见的药理活性为抗菌，尤启冬等报道了喹诺酮3-位被苯并咪唑、苯并噁唑和苯并噻唑取代的化合物[CN 1473827A]和7-哌嗪基-6-氟-3-苯并五元杂环-4-喹诺酮类化合物[J Med Chem，2009，52(18)：5649-5661]具有抗肿瘤活性。(三)发明内容
[0003] 本发明要解决的技术问题是提供新的具有抗肿瘤活性的喹诺酮7-位被取代的化合物，同时提供其在制备治疗肿瘤药物中的应用。
[0004] 本发明用各种取代苯磺酰氯为起始原料，与单氰胺反应生成N-氰基芳基磺酰胺化合物，再与7-哌嗪基取代的喹诺酮类化合物反应制备了一系列新的喹诺酮7-位取代的化合物，这些化合物具有抗肿瘤活性。
[0005] 为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：
[0006] 一种如式(I)所示的7-位取代喹诺酮类化合物
[0007]
[0008] 式(I)中，R为C1～10的直链烷基或支链烷基、C3～10的环烷基；
[0009] Ar为苯基或取代苯基，所述取代苯基上的取代基为C1～C5的烷基、C1～C5的卤代烷基或卤素，所述卤素为F、Cl、Br或I。
[0010] 所述R优选为乙基或环丙基，最优选为环丙基。
[0011] 所述Ar优选为苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、4-三氟甲基苯基、2-氯苯基、2-三氟甲基苯基或3-氯苯基，最优选为2-氯苯基。
[0012] 进一步，本发明还提供如式(I)所示的7-位取代喹诺酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0013] 具体的，所述7-位取代喹诺酮类化合物可应用于制备抗肺癌药物，所述7-位取代喹诺酮类化合物的R为环丙基、Ar为2-氯苯基。
[0014] 具体的，所述7-位取代喹诺酮类化合物可应用于制备抗白血病药物，所述7-位取代喹诺酮类化合物的R为环丙基、Ar为2-氯苯基。
[0015] 具体的，所述7-位取代喹诺酮类化合物可应用于制备抗宫颈癌药物，所述7-位取代喹诺酮类化合物的R为环丙基、Ar为2-氯苯基。
[0016] 本发明所述的式(I)所示的7-位取代喹诺酮类化合物的制备方法如下式所示：
[0017]
[0018] 式(IV)中，R为C1～10的直链烷基或支链烷基、C3～10的环烷基；
[0019] 式(II)或式(III)中，Ar为苯基或取代苯基，所述取代苯基上的取代基为C1～C5的烷基、C1～C5的卤代烷基或卤素，所述卤素为F、Cl、Br或I。
[0020] 具体的，所述制备方法为：
[0021] 将式(II)所示的芳基磺酰氯与单氰胺在丁酮为溶剂的反应体系中，40～60℃温度下反应2～5h，生成式(III)所示的N-氰基芳基磺酰胺化合物，再加入式(IV)所示的化合物，75～90℃温度下反应2～5h，反应结束后反应混合物冷却后倒入冷水中，析出固体，过滤、滤饼水洗、干燥、用水重结晶即制得式(I)所示的7-位取代喹诺酮类化合物。
[0022] 所述式(II)所示的芳基磺酰氯、单氰胺、式(IV)所示的化合物的物质的量之比为1∶1～1.5∶0.8～1。
[0023] 本发明提供了一种具有抗肿瘤活性的7-位取代喹诺酮类化合物，实验数据表明：本发明化合物(化合物1j)对人肺癌细胞系A549，人白血病细胞系HL-60和人子宫颈癌细胞系Hela表现出细胞毒活性，可用于制备抗肺癌、抗白血病、抗宫颈癌药物。
(四)具体实施方式
(四)具体实施方式
[0024] 以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
[0025] 下述实施例中所用试剂均为市售。本发明所涉及的盐酸诺氟沙星和盐酸环丙沙星市场有售。
[0026] 实施例1
[0027] 1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(4-苯磺酰胍基-1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸(1a)
[0028] 苯磺酰氯1.76g(0.01mol)，丁酮30mL加入反应瓶，升温至40℃，缓慢滴入0.84g的50wt％单氰胺水溶液(其中含单氰胺0.01mol)，滴毕后升温至60℃，搅拌反应3h，加入盐酸诺氟沙星2.84g(0.008mol)，升温至80℃继续反应3h，降温至40℃，将反应混合物倒入冷水中析出固体，过滤，水洗滤饼，烘干，用水重结晶得白色晶体2.25g，熔点221～225℃，1
收率55％，H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)1.41(t，3H，J＝4.5Hz，-CH3)，3.19(m，4H，-CH2，piperazine)，3.43(m，4H，-CH2，piperazine)，4.58(q，2H，J＝4.5Hz，-CH2Me)，7.17(d，1H，J＝3.0Hz，8-H)，7.35(m，2H，C6H5)，7.58(m，3H，-C6H5)，7.86(d，1H，J＝9.0Hz，5-H)，8.82(s，+
1H，2-H)，8.91(bs，2H，NH)，15.05(bs，1H，COOH)；MS m/z501(100％，M)。
收率55％，H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)1.41(t，3H，J＝4.5Hz，-CH3)，3.19(m，4H，-CH2，piperazine)，3.43(m，4H，-CH2，piperazine)，4.58(q，2H，J＝4.5Hz，-CH2Me)，7.17(d，1H，J＝3.0Hz，8-H)，7.35(m，2H，C6H5)，7.58(m，3H，-C6H5)，7.86(d，1H，J＝9.0Hz，5-H)，8.82(s，+
1H，2-H)，8.91(bs，2H，NH)，15.05(bs，1H，COOH)；MS m/z501(100％，M)。
[0029] 实施例2
[0030] 1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(4-苯磺酰胍基-1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸(1b)
[0031] 苯磺酰氯1.76g(0.01mol)，丁酮30mL加入反应瓶，升温至40℃，缓慢滴入1.26g的50％单氰胺水溶液(其中含单氰胺0.015mol)，滴毕后升温至60℃，搅拌反应3h，加入盐酸环丙沙星2.94g(0.008mol)，升温至80℃继续反应3h，降温至40℃，将反应混合物倒入冷水中析出固体，过滤，水洗滤饼，烘干，用水重结晶得白色晶体2.87g，熔点295～298℃，1
收 率 70 ％，H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)1.18(m，2H，cyclopropyl CH2CH2)，1.33(m，
2H，cyclopropyl CH2CH2)，3.33(m，4H，-CH2，piperazine)，3.53(m，4H，-CH2，piperazine)，
3.83(m，1H，cyclopropyl CH)，7.28(d，1H，J ＝ 3.0Hz，8-H)，7.33-7.42(m，2H，C6H5)，
7.48-7.65(m，3H，-C6H5)，7.90(d，1H，J＝9.0Hz，5-H)，8.63(s，1H，2-H)，9.23(bs，2H，NH)，+
15.05(bs，1H，COOH)；MS m/z 513(100％，M)。
收 率 70 ％，H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)1.18(m，2H，cyclopropyl CH2CH2)，1.33(m，
2H，cyclopropyl CH2CH2)，3.33(m，4H，-CH2，piperazine)，3.53(m，4H，-CH2，piperazine)，
3.83(m，1H，cyclopropyl CH)，7.28(d，1H，J ＝ 3.0Hz，8-H)，7.33-7.42(m，2H，C6H5)，
7.48-7.65(m，3H，-C6H5)，7.90(d，1H，J＝9.0Hz，5-H)，8.63(s，1H，2-H)，9.23(bs，2H，NH)，+
15.05(bs，1H，COOH)；MS m/z 513(100％，M)。
[0032] 实施例3
[0033] 1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-[4-(4-甲基苯磺酰胍基)-1-哌嗪基]-3-喹啉羧酸(1c)
[0034] 4-甲苯磺酰氯1.90g(0.01mol)，丁酮30mL加入反应瓶，升温至40℃，缓慢滴入0.84g的50wt％单氰胺水溶液(其中含单氰胺0.01mol)，滴毕后升温至60℃，搅拌反应3h，加入盐酸诺氟沙星2.84g(0.008mol)，升温至80℃继续反应3h，降温至40℃，将反应混合物倒入冷水中析出固体，过滤，水洗滤饼，烘干，用水重结晶得白色晶体3.20g，熔点257～
1
260℃，收率76％，H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)1.41(t，3H，J＝4.5Hz，-CH3)，2.45(s，
3H，Ar-CH3)，3.19(m，4H，-CH2，piperazine)，3.43(m，4H，-CH2，piperazine)，4.58(q，2H，J ＝ 4.5Hz，-CH2Me)，7.17(d，1H，J ＝ 3.0Hz，8-H)，7.35(m，2H，C6H5)，7.58(m，3H，-C6H5)，
7.86(d，1H，J＝9.0Hz，5-H)，8.82(s，1H，2-H)，8.91(bs，2H，NH)，15.05(bs，1H，COOH)；MSm/+
z 515(100％，M)。
1
260℃，收率76％，H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)1.41(t，3H，J＝4.5Hz，-CH3)，2.45(s，
3H，Ar-CH3)，3.19(m，4H，-CH2，piperazine)，3.43(m，4H，-CH2，piperazine)，4.58(q，2H，J ＝ 4.5Hz，-CH2Me)，7.17(d，1H，J ＝ 3.0Hz，8-H)，7.35(m，2H，C6H5)，7.58(m，3H，-C6H5)，
7.86(d，1H，J＝9.0Hz，5-H)，8.82(s，1H，2-H)，8.91(bs，2H，NH)，15.05(bs，1H，COOH)；MSm/+
z 515(100％，M)。
[0035] 实施例4
[0036] 1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-[4-(4-甲基苯磺酰胍基)-1-哌嗪基]-3-喹啉羧酸(1d)
[0037] 4-甲苯磺酰氯1.90g(0.01mol)，丁酮30mL加入反应瓶，升温至40℃，缓慢滴入0.84g的50wt％单氰胺水溶液(其中含单氰胺0.01mol)，滴毕后升温至60℃，搅拌反应3h，加入盐酸环丙沙星2.94g(0.008mol)，升温至80℃继续反应3h，降温至40℃，将反应混合物倒入冷水中析出固体，过滤，水洗滤饼，烘干，用水重结晶得白色晶体2.22g，熔点262～
1
265℃，收 率 85％，H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)1.18(m，2H，cyclopropyl CH2CH2)，
1.33(m，2H，cyclopropylCH2CH2)，2.45(s，3H，-CH3)，3.33(m，4H，-CH2，piperazine)，3.53(m，
4H，-CH2，piperazine)，3.83(m，1H，cyclopropyl CH)，7.22(d，1H，J＝3.0Hz，8-H)，7.38(m，
2H，C6H4)，7.58(m，2H，-C6H4)，7.86(d，1H，J ＝ 9.0Hz，5-H)，8.63(s，1H，2-H)，9.23(bs，2H，+
NH)，15.05(bs，1H，COOH)；MSm/z 527(100％，M)。
1
265℃，收 率 85％，H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)1.18(m，2H，cyclopropyl CH2CH2)，
1.33(m，2H，cyclopropylCH2CH2)，2.45(s，3H，-CH3)，3.33(m，4H，-CH2，piperazine)，3.53(m，
4H，-CH2，piperazine)，3.83(m，1H，cyclopropyl CH)，7.22(d，1H，J＝3.0Hz，8-H)，7.38(m，
2H，C6H4)，7.58(m，2H，-C6H4)，7.86(d，1H，J ＝ 9.0Hz，5-H)，8.63(s，1H，2-H)，9.23(bs，2H，+
NH)，15.05(bs，1H，COOH)；MSm/z 527(100％，M)。
[0038] 实施例5
[0039] 1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-[4-(4-氯苯磺酰胍基)-1-哌嗪基]-3-喹啉羧酸(1e)
[0040] 4-氯苯磺酰氯2.11g(0.01mol)，丁酮30mL加入反应瓶，升温至40℃，缓慢滴入0.84g的50wt％单氰胺水溶液(其中含单氰胺0.01mol)，滴毕后升温至60℃，搅拌反应3h，加入盐酸诺氟沙星2.84g(0.008mol)，升温至80℃继续反应3h，降温至40℃，将反应混合物倒入冷水中析出固体，过滤，水洗滤饼，烘干，用水重结晶得浅黄色晶体3.29g，熔点297～
1
299℃，收率75％，H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)1.41(t，3H，J＝4.5Hz，-CH3)，3.19(m，
4H，-CH2，piperazine)，3.43(m，4H，-CH2，piperazine)，4.58(q，2H，J ＝ 4.5Hz，-CH2Me)，
7.17(d，1H，J＝3.0Hz，8-H)，7.46(m，2H，C6H4)，7.66(m，2H，-C6H4)，7.90(d，1H，J＝9.0Hz，+
5-H)，8.95(s，1H，2-H)，9.11(bs，2H，NH)，15.10(bs，1H，COOH)；MS m/z 535(100％，M)。
1
299℃，收率75％，H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)1.41(t，3H，J＝4.5Hz，-CH3)，3.19(m，
4H，-CH2，piperazine)，3.43(m，4H，-CH2，piperazine)，4.58(q，2H，J ＝ 4.5Hz，-CH2Me)，
7.17(d，1H，J＝3.0Hz，8-H)，7.46(m，2H，C6H4)，7.66(m，2H，-C6H4)，7.90(d，1H，J＝9.0Hz，+
5-H)，8.95(s，1H，2-H)，9.11(bs，2H，NH)，15.10(bs，1H，COOH)；MS m/z 535(100％，M)。
[0041] 实施例6
[0042] 1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-[4-(4-氯苯磺酰胍基)-1-哌嗪基]-3-喹啉羧酸(1f)
[0043] 4-氯苯磺酰氯2.11g(0.01mol)，丁酮30mL加入反应瓶，升温至40℃，缓慢滴入0.84g的50wt％单氰胺水溶液(其中含单氰胺0.01mol)，滴毕后升温至60℃，搅拌反应3h，加入盐酸环丙沙星2.94g(0.008mol)，升温至80℃继续反应3h，降温至40℃，将反应混合物倒入冷水中析出固体，过滤，水洗滤饼，烘干，用水重结晶得浅黄色晶体3.68g，1
熔点288～291℃，收率84％，H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)1.18(m，2H，cyclopropyl CH2CH2)，1.33(m，2H，cyclopropylCH2CH2)，3.33(m，4H，-CH2，piperazine)，3.53(m，4H，-CH2，piperazine)，3.83(m，1H，cyclopropyl CH)，7.28(d，1H，J ＝ 3.0Hz，8-H)，7.36(m，2H，C6H4)，7.60(m，2H，-C6H4)，7.90(d，1H，J＝9.0Hz，5-H)，8.63(s，1H，2-H)，9.23(bs，2H，NH)，+
15.05(bs，1H，COOH)；MS m/z 547(100％，M)。
熔点288～291℃，收率84％，H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)1.18(m，2H，cyclopropyl CH2CH2)，1.33(m，2H，cyclopropylCH2CH2)，3.33(m，4H，-CH2，piperazine)，3.53(m，4H，-CH2，piperazine)，3.83(m，1H，cyclopropyl CH)，7.28(d，1H，J ＝ 3.0Hz，8-H)，7.36(m，2H，C6H4)，7.60(m，2H，-C6H4)，7.90(d，1H，J＝9.0Hz，5-H)，8.63(s，1H，2-H)，9.23(bs，2H，NH)，+
15.05(bs，1H，COOH)；MS m/z 547(100％，M)。
[0044] 实施例7
[0045] 1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-[4-(4-三氟甲基苯磺酰胍基)-1-哌嗪基]-3-喹啉羧酸(1g)
[0046] 4-三氟甲基苯磺酰氯2.44g(0.01mol)，丁酮30mL加入反应瓶，升温至40℃，缓慢滴入0.84g的50wt％单氰胺水溶液(其中含单氰胺0.01mol)，滴毕后升温至60℃，搅拌反应3h，加入盐酸诺氟沙星2.84g(0.008mol)，升温至80℃继续反应3h，降温至40℃，将反应混合物倒入冷水中析出固体，过滤，水洗滤饼，烘干，用水重结晶得类白色晶体1
3.53g，熔点217～220℃，收率76％，H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)1.41(t，3H，J＝
4.5Hz，-CH3)，3.19(m，4H，-CH2，piperazine)，3.43(m，4H，-CH2，piperazine)，4.58(q，2H，J＝4.5Hz，-CH2Me)，7.17(d，1H，J＝3.0Hz，8-H)，7.56(m，2H，C6H4)，7.90(d，1H，J＝9.0Hz，
5-H)，8.22(m，2H，-C6H4)，8.86(s，1H，2-H)，9.15(bs，2H，NH)，15.08(bs，1H，COOH)；MS m/z +
569(100％，M)。
3.53g，熔点217～220℃，收率76％，H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)1.41(t，3H，J＝
4.5Hz，-CH3)，3.19(m，4H，-CH2，piperazine)，3.43(m，4H，-CH2，piperazine)，4.58(q，2H，J＝4.5Hz，-CH2Me)，7.17(d，1H，J＝3.0Hz，8-H)，7.56(m，2H，C6H4)，7.90(d，1H，J＝9.0Hz，
5-H)，8.22(m，2H，-C6H4)，8.86(s，1H，2-H)，9.15(bs，2H，NH)，15.08(bs，1H，COOH)；MS m/z +
569(100％，M)。
[0047] 实施例8
[0048] 1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-[4-(4-三氟甲基苯磺酰胍基)-1-哌嗪基]-3-喹啉羧酸(1h)
[0049] 4-三氟甲基苯磺酰氯2.44g(0.01mol)，丁酮30mL加入反应瓶，升温至40℃，缓慢滴入0.84g的50wt％单氰胺水溶液(其中含单氰胺0.01mol)，滴毕后升温至60℃，搅拌反应3h，加入盐酸环丙沙星2.94g(0.008mol)，升温至80℃继续反应3h，降温至40℃，将反应混合物倒入冷水中析出固体，过滤，水洗滤饼，烘干，用水重结晶得类白色晶体3.86g，1
熔点248～251℃，收率83％，H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)1.18(m，2H，cyclopropyl CH2CH2)，1.33(m，2H，cyclopropylCH2CH2)，3.33(m，4H，-CH2，piperazine)，3.53(m，4H，-CH2，piperazine)，3.83(m，1H，cyclopropyl CH)，7.28(d，1H，J ＝ 3.0Hz，8-H)，7.47(m，
2H，-C6H4)，7.90(d，1H，J ＝ 9.0Hz，5-H)，8.06(m，2H，C6H4)，8.63(s，1H，2-H)，9.23(bs，2H，+
NH)，15.05(bs，1H，COOH)；MSm/z 581(100％，M)。
熔点248～251℃，收率83％，H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)1.18(m，2H，cyclopropyl CH2CH2)，1.33(m，2H，cyclopropylCH2CH2)，3.33(m，4H，-CH2，piperazine)，3.53(m，4H，-CH2，piperazine)，3.83(m，1H，cyclopropyl CH)，7.28(d，1H，J ＝ 3.0Hz，8-H)，7.47(m，
2H，-C6H4)，7.90(d，1H，J ＝ 9.0Hz，5-H)，8.06(m，2H，C6H4)，8.63(s，1H，2-H)，9.23(bs，2H，+
NH)，15.05(bs，1H，COOH)；MSm/z 581(100％，M)。
[0050] 实施例9
[0051] 1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-[4-(2-氯苯磺酰胍基)-1-哌嗪基]-3-喹啉羧酸(1i)
[0052] 2-氯苯磺酰氯2.11g(0.01mol)，丁酮30mL加入反应瓶，升温至40℃，缓慢滴入0.84g的50wt％单氰胺水溶液(其中含单氰胺0.01mol)，滴毕后升温至60℃，搅拌反应3h，加入盐酸诺氟沙星2.84g(0.008mol)，升温至80℃继续反应3h，降温至40℃，将反应混合物倒入冷水中析出固体，过滤，水洗滤饼，烘干，用水重结晶得淡黄色晶体3.54g，熔点255～
1
258℃，收率74％，H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)1.41(t，3H，J＝4.5Hz，-CH3)，3.19(m，
4H，-CH2，piperazine)，3.43(m，4H，-CH2，piperazine)，4.58(q，2H，J ＝ 4.5Hz，-CH2Me)，
7.17(d，1H，J ＝ 3.0Hz，8-H)，7.46(m，3H，C6H4)，7.90(d，1H，J ＝ 9.0Hz，5-H)，8.46(m，+
1H，-C6H4)，8.95(s，1H，2-H)，9.11(bs，2H，NH)，15.10(bs，1H，COOH)；MSm/z 535(100％，M)。
1
258℃，收率74％，H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)1.41(t，3H，J＝4.5Hz，-CH3)，3.19(m，
4H，-CH2，piperazine)，3.43(m，4H，-CH2，piperazine)，4.58(q，2H，J ＝ 4.5Hz，-CH2Me)，
7.17(d，1H，J ＝ 3.0Hz，8-H)，7.46(m，3H，C6H4)，7.90(d，1H，J ＝ 9.0Hz，5-H)，8.46(m，+
1H，-C6H4)，8.95(s，1H，2-H)，9.11(bs，2H，NH)，15.10(bs，1H，COOH)；MSm/z 535(100％，M)。
[0053] 实施例10
[0054] 1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-[4-(2-氯苯磺酰胍基)-1-哌嗪基]-3-喹啉羧酸(1j)
[0055] 2-氯苯磺酰氯2.11g(0.01mol)，丁酮30mL加入反应瓶，升温至40℃，缓慢滴入0.84g的50wt％单氰胺水溶液(其中含单氰胺0.01mol)，滴毕后升温至60℃，搅拌反应3h，加入盐酸环丙沙星2.94g(0.008mol)，升温至80℃继续反应3h，降温至40℃，将反应混合物倒入冷水中析出固体，过滤，水洗滤饼，烘干，用水重结晶得淡黄色晶体2.78g，1
熔点286～289℃，收率58％，H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)1.18(m，2H，cyclopropyl CH2CH2)，1.33(m，2H，cyclopropylCH2CH2)，3.33(m，4H，-CH2，piperazine)，3.53(m，4H，-CH2，piperazine)，3.83(m，1H，cyclopropyl CH)，7.28(d，1H，J ＝ 3.0Hz，8-H)，7.46(m，3H，C6H4)，7.90(d，1H，J＝9.0Hz，5-H)，8.46(m，1H，-C6H4)，8.63(s，1H，2-H)，9.23(bs，2H，NH)，+
15.05(bs，1H，COOH)；MS m/z 547(100％，M)。
熔点286～289℃，收率58％，H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)1.18(m，2H，cyclopropyl CH2CH2)，1.33(m，2H，cyclopropylCH2CH2)，3.33(m，4H，-CH2，piperazine)，3.53(m，4H，-CH2，piperazine)，3.83(m，1H，cyclopropyl CH)，7.28(d，1H，J ＝ 3.0Hz，8-H)，7.46(m，3H，C6H4)，7.90(d，1H，J＝9.0Hz，5-H)，8.46(m，1H，-C6H4)，8.63(s，1H，2-H)，9.23(bs，2H，NH)，+
15.05(bs，1H，COOH)；MS m/z 547(100％，M)。
[0056] 实施例11
[0057] 1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-[4-(2-三氟甲基苯磺酰胍基)-1-哌嗪基]-3-喹啉羧酸(1k)
[0058] 2-三氟甲基苯磺酰氯2.44g(0.01mol)，丁酮30mL加入反应瓶，升温至40℃，缓慢滴入0.84g的50wt％单氰胺水溶液(其中含单氰胺0.01mol)，滴毕后升温至60℃，搅拌反应3h，加入盐酸诺氟沙星2.84g(0.008mol)，升温至80℃继续反应3h，降温至40℃，将反应混合物倒入冷水中析出固体，过滤，水洗滤饼，烘干，用水重结晶得类白色晶体1
3.30g，熔点218～221℃，收率71％，H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)1.41(t，3H，J＝
4.5Hz，-CH3)，3.19(m，4H，-CH2，piperazine)，3.43(m，4H，-CH2，piperazine)，4.58(q，2H，J＝4.5Hz，-CH2Me)，7.17(d，1H，J＝3.0Hz，8-H)，7.64-7.85(m，3H，-C6H4)，7.90(d，1H，J＝
9.0Hz，5-H)，8.50(m，1H，-C6H4)，8.95(s，1H，2-H)，9.11(bs，2H，NH)，15.10(bs，1H，COOH)；
+
MSm/z 569(100％，M)。
3.30g，熔点218～221℃，收率71％，H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)1.41(t，3H，J＝
4.5Hz，-CH3)，3.19(m，4H，-CH2，piperazine)，3.43(m，4H，-CH2，piperazine)，4.58(q，2H，J＝4.5Hz，-CH2Me)，7.17(d，1H，J＝3.0Hz，8-H)，7.64-7.85(m，3H，-C6H4)，7.90(d，1H，J＝
9.0Hz，5-H)，8.50(m，1H，-C6H4)，8.95(s，1H，2-H)，9.11(bs，2H，NH)，15.10(bs，1H，COOH)；
+
MSm/z 569(100％，M)。
[0059] 实施例12
[0060] 1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-[4-(2-三氟甲基苯磺酰胍基)-1-哌嗪基]-3-喹啉羧酸(11)
[0061] 2-三氟甲基苯磺酰氯2.44g(0.01mol)，丁酮30mL加入反应瓶，升温至40℃，缓慢滴入0.84g的50wt％单氰胺水溶液(其中含单氰胺0.01mol)，滴毕后升温至60℃，搅拌反应3h，加入盐酸环丙沙星2.94g(0.008mol)，升温至80℃继续反应3h，降温至40℃，将反应混合物倒入冷水中析出固体，过滤，水洗滤饼，烘干，用水重结晶得淡黄色晶体3.53g，1
熔点237～240℃，收率76％，H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)1.18(m，2H，cyclopropyl CH2CH2)，1.33(m，2H，cyclopropylCH2CH2)，3.33(m，4H，-CH2，piperazine)，3.53(m，4H，-CH2，piperazine)，3.83(m，1H，cyclopropyl CH)，7.28(d，1H，J ＝ 3.0Hz，8-H)，7.64-7.85(m，
3H，-C6H4)，7.90(d，1H，J＝9.0Hz，5-H)，8.50(m，1H，-C6H4)，8.73(s，1H，2-H)，9.18(bs，2H，+
NH)，15.05(bs，1H，COOH)；MSm/z 581(100％，M)。
熔点237～240℃，收率76％，H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)1.18(m，2H，cyclopropyl CH2CH2)，1.33(m，2H，cyclopropylCH2CH2)，3.33(m，4H，-CH2，piperazine)，3.53(m，4H，-CH2，piperazine)，3.83(m，1H，cyclopropyl CH)，7.28(d，1H，J ＝ 3.0Hz，8-H)，7.64-7.85(m，
3H，-C6H4)，7.90(d，1H，J＝9.0Hz，5-H)，8.50(m，1H，-C6H4)，8.73(s，1H，2-H)，9.18(bs，2H，+
NH)，15.05(bs，1H，COOH)；MSm/z 581(100％，M)。
[0062] 实施例13
[0063] 1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-[4-(3-氯苯磺酰胍基)-1-哌嗪基]-3-喹啉羧酸(1m)
[0064] 3-氯苯磺酰氯2.11g(0.01mol)，丁酮30mL加入反应瓶，升温至40℃，缓慢滴入0.84g的50wt％单氰胺水溶液(其中含单氰胺0.01mol)，滴毕后升温至60℃，搅拌反应3h，加入盐酸诺氟沙星2.84g(0.008mol)，升温至80℃继续反应3h，降温至40℃，将反应混合物倒入冷水中析出固体，过滤，水洗滤饼，烘干，用水重结晶得类白色晶体2.53g，熔点222～
1
225℃，收率58％，H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)1.41(t，3H，J＝4.5Hz，-CH3)，3.19(m，
4H，-CH2，piperazine)，3.43(m，4H，-CH2，piperazine)，4.58(q，2H，J ＝ 4.5Hz，-CH2Me)，
7.17(d，1H，J＝3.0Hz，8-H)，7.35-7.60(m，3H，C6H4)，7.86(s，1H，-C6H4)，7.95(d，1H，J ＝
9.0Hz，5-H)，8.86(s，1H，2-H)，9.16(bs，2H，NH)，15.00(bs，1H，COOH)；MS m/z 535(100％，+
M)。
1
225℃，收率58％，H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)1.41(t，3H，J＝4.5Hz，-CH3)，3.19(m，
4H，-CH2，piperazine)，3.43(m，4H，-CH2，piperazine)，4.58(q，2H，J ＝ 4.5Hz，-CH2Me)，
7.17(d，1H，J＝3.0Hz，8-H)，7.35-7.60(m，3H，C6H4)，7.86(s，1H，-C6H4)，7.95(d，1H，J ＝
9.0Hz，5-H)，8.86(s，1H，2-H)，9.16(bs，2H，NH)，15.00(bs，1H，COOH)；MS m/z 535(100％，+
M)。
[0065] 实施例14
[0066] 1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-[4-(3-氯苯磺酰胍基)-1-哌嗪基]-3-喹啉羧酸(1n)
[0067] 3-氯苯磺酰氯2.11g(0.01mol)，丁酮30mL加入反应瓶，升温至40℃，缓慢滴入0.84g的50wt％单氰胺水溶液(其中含单氰胺0.01mol)，滴毕后升温至60℃，搅拌反应3h，加入盐酸环丙沙星2.94g(0.008mol)，升温至80℃继续反应3h，降温至40℃，将反应混合物倒入冷水中析出固体，过滤，水洗滤饼，烘干，用水重结晶得类白色晶体2.01g，1
熔点228～232℃，收率42％，H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)1.18(m，2H，cyclopropyl CH2CH2)，1.33(m，2H，cyclopropylCH2CH2)，3.33(m，4H，-CH2，piperazine)，3.53(m，4H，-CH2，piperazine)，3.83(m，1H，cyclopropyl CH)，7.28(d，1H，J＝3.0Hz，8-H)，7.35-7.60(m，3H，C6H4)，7.86(s，1H，-C6H4)，7.90(d，1H，J＝9.0Hz，5-H)，8.63(s，1H，2-H)，9.23(bs，2H，NH)，+
15.05(bs，1H，COOH)；MS m/z 547(100％，M)。
熔点228～232℃，收率42％，H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ(ppm)1.18(m，2H，cyclopropyl CH2CH2)，1.33(m，2H，cyclopropylCH2CH2)，3.33(m，4H，-CH2，piperazine)，3.53(m，4H，-CH2，piperazine)，3.83(m，1H，cyclopropyl CH)，7.28(d，1H，J＝3.0Hz，8-H)，7.35-7.60(m，3H，C6H4)，7.86(s，1H，-C6H4)，7.90(d，1H，J＝9.0Hz，5-H)，8.63(s，1H，2-H)，9.23(bs，2H，NH)，+
15.05(bs，1H，COOH)；MS m/z 547(100％，M)。
[0068] 实施例15
[0069] 抗癌活性测试
[0070] 原理：细胞通过线粒体水解酶将噻唑兰(MTT)分解为不溶于水的蓝紫色结晶并沉积在细胞中，结晶物能被二甲基亚砜溶解，用酶联免疫检测仪在490nm波长处测定其光吸收值，间接反映细胞的增殖情况和数量变化。
[0071] 1.材料
[0072] 1.1.细胞：A549：肺癌细胞株
[0073] HL-60：人白血病细胞株
[0074] Hela：人子宫颈癌细胞株
[0075] 上述肿瘤细胞株购自中国科学院上海生命科学院细胞库。
[0076] 1.2.试剂：
[0077] 1.2.1DMEM培养基：Gibco公司产品。
[0078] 1.2.3MTT：Sigma公司产品，上海实生细胞生物技术有限公司分装。
[0079] 1.2.4胎牛血清：Gibco公司产品。
[0080] 1.2.5青霉素-链霉素：Gibco公司产品。
[0081] 1.2.6EDTA-胰酶消化液：Gibco公司产品。
[0082] 1.2.7阳性对照：顺铂：齐鲁制药有限公司。
[0083] 伊立替康：浙江衢州大地医药科技有限公司
[0084] 1.3.仪器
[0085] 1.3.1CO2培养箱：美国NAPCO公司产品。
[0086] 1.3.2倒置显微镜：日本OLYMPUS公司产品。
[0087] 1.3.3生物安全柜：美国LABCONCO公司产品。
[0088] 1.3.4酶标仪：上海迅达医疗器械有限公司产品。
[0089] 1.3.5LDZX-40BI型立式自动电热压力蒸汽灭菌器：上海申安医疗器械厂产品。
[0090] 1.3.6Thermo IEC冷冻高速离心机，美国热电公司产品。
[0091] 2.实验步骤
[0092] 2.1样品的准备：取实施例1～14所制备的化合物和阳性对照样品，每1mg用40μL DMSO溶解，取2uL用1000μL培养液(步骤2.2.1配制的培养液)稀释，使浓度为
50μg/mL，再用培养液连续稀释至使用浓度。
50μg/mL，再用培养液连续稀释至使用浓度。
[0093] 2.2细胞的培养
[0094] 2.2.1培养基的配制：每1000mL培养基中含80万单位青霉素，1.0g链霉素，10％灭活胎牛血清。
[0095] 2.2.2细胞的培养：将肿瘤细胞接种于培养基中，置37℃，5％CO2培养箱中培养，3～5d传代。
[0096] 2.3测定样品对肿瘤细胞生长的抑制作用
[0097] 将细胞用EDTA-胰酶消化液消化，并用培养基稀释成1×106/mL，加到96孔细胞培养板中，每孔100uL，置37℃，5％CO2培养箱中培养。接种24h后，加入用培养基稀释的样品，每孔100μL，每个浓度加3孔，置37℃，5％CO2培养箱中培养，72h后在细胞培养孔中加入5mg/mL的MTT，每孔10μL，置37℃孵育3h，加入DMSO，每孔150μL，用振荡器振荡，使甲