一种制备1-芳基-3-羧基-5-吡唑啉酮类化合物的方法

摘要

本发明属于有机合成领域，公开了一种制备1-芳基-3-羧基-5-吡唑啉酮类化合物的方法，包括以式(III)所示的顺丁烯二酸二酯和式(II)所示的芳基肼为原料，在相转移催化剂存在下经缩合、水解、空气氧化三步反应制备式(I)所示的1-芳基-3-羧基-5-吡唑啉酮类化合物。该发明的制备方法具有原材料成本低、产品收率高、质量好，生产过程清洁高效、三废排放少等优点。

权利要求

1.一种制备1-芳基-3-羧基-5-吡唑啉酮类化合物的方法，包括以下三个步骤：

1）使用式（Ⅱ）所示的芳基肼类化合物和式（Ⅲ）所示的顺丁烯二酸二酯类化合物为原料，以水为反应介质，在相转移催化剂存在下、调节pH值至5-6.5，控制反应温度30-90℃，进行缩合反应制备式（Ⅳ）所示的3-羧酸酯-5-吡唑烷酮；

2）向缩合反应步骤得到的混合液中加入碱，调节pH值至11-13，控制反应温度

60-100℃，进行水解反应制备式（Ⅴ）所示的3-羧酸-5-吡唑烷酮；

3）将水解反应步骤得到的反应液加入气液鼓泡反应器，在金属盐催化剂存在下通入空气，控制氧化反应温度60-100℃，进行氧化反应制备式（Ⅰ）所示的1-芳基-3-羧基-5-吡唑啉酮类化合物；

反应式如下：

其中Ar代表下式基团：

式中：R1、R2、R3、R4、R5相同或不同，分别选自氢原子、卤原子、C1-C4烷基、硝基或磺酸基；

R6选自C1-C2烷基；

缩合反应采用的相转移催化剂选自聚乙二醇、烷基聚氧乙烯醚、苄基三乙基氯化铵、三辛基甲基氯化铵或四丁基硫酸氢铵；

氧化反应采用的金属盐催化剂选自钴、锰、铁或铜的金属盐。

2.按照权利要求1所述的方法，其特征在于：缩合反应采用的相转移催化剂加入量为式（Ⅱ）所示芳基肼类化合物重量的0.01-5%。

3.按照权利要求1所述的方法，其特征在于：氧化反应采用的金属盐催化剂的加入量为式（Ⅱ）所示的芳基肼类化合物重量的0.001-1%。

4.按照权利要求1所述的方法，其特征在于：氧化反应器选用多段式气液鼓泡反应器。

说明书

一种制备1-芳基-3-羧基-5-吡唑啉酮类化合物的方法

技术领域

[0001] 本发明属于有机合成领域，具体地涉及制备1-芳基-3-羧基-5-吡唑啉酮类化合物的方法。

背景技术

[0002] 1-芳基-3-羧基-5-吡唑啉酮类化合物结构如式(I)所示：

[0003]

[0004] 式中Ar代表下式基团：

[0005]

[0006] 式中R1、R2、R3、R4和R5可以相同或不同，并且独立地代表氢原子、卤原子、C1-C4烷基、硝基或磺酸基。

[0007] 式(I)类化合物因结构上具有4-位易发生碳烷基化、偶合、酰基化、氯甲酰化、氯化、亚硝化及甲酰化反应等特点，3-位含有羧基、具有很好的亲水性能，同时易于进行结构修饰等特点，从而成为重要的精细化工中间体，主要用于制备染料、颜料、食品添加剂和医药等精细化学品。

[0008] 制备式(I)所示1-芳基-3-羧基-5-吡唑啉酮化合物的传统方法有两种：1.US 2366616和JP 63185962A公开了采用草酰乙酸酯和芳基肼为原料的制备方法；2.US
2459226和DE2658636A1公开了采用2-乙酰基丁二酸二甲酯与芳基重氮化合物为原料的方法。这两种方法分别存在生产成本高和产品的纯度及应用性能差的缺陷。

[0009] 1978年，英国帝国化学工业有限公司开发了一种“采用顺丁烯单酯的衍生物和芳基肼缩合制备3-羧基-5-吡唑烷酮，再经双氧水氧化制备3-羧基-5-吡唑啉酮类化合物”的方法(US4095024、US 4081597)。与传统生产工艺相比，该方法使用的原材料廉价易得。但是，由于吡唑啉酮类化合物本身比较容易被氧化，双氧水的强氧化性易使产品发生进一步深度氧化从而影响产品的收率和质量。同时，反应结束前需要加入还原剂亚硫酸氢钠以消耗掉过量的双氧水，增加了生产成本。另外，双氧水在运输和使用过程中存在较高风险。

发明内容

[0010] 本发明的目的在于提供一种制备式(I)所示1-芳基-3-羧基-5-吡唑啉酮化合物的方法，以开发一种适于工业化生产的原材料成本低、产品副产物少的新方法。

[0011] 为了实现本发明的目的，本发明开发了一种以价格低廉的式(III)所示的顺丁烯二酸二酯和式(II)所示的芳基肼为原料，经缩合、水解、空气氧化三步反应制备式(I)所示的1-芳基-3-羧基-5-吡唑啉酮类化合物的方法。

[0012] 本发明的技术方案如下：

[0013] 一种制备1-芳基-3-羧基-5-吡唑啉酮类化合物的方法，包括以下三个步骤：

[0014] 1)使用式(II)所示的芳基肼类化合物和式(III)所示的顺丁烯二酸二酯类化合物为原料，以水为反应介质，在相转移催化剂存在下、调节pH值至5-6.5，控制反应温度30-90℃，进行缩合反应制备式(IV)所示的3-羧酸酯-5-吡唑烷酮；

[0015] 2)向缩合反应步骤得到的混合液中加入碱，调节pH值至11-13，控制反应温度60-100℃，进行水解反应制备式(V)所示的3-羧酸-5-吡唑烷酮；

[0016] 3)将水解反应步骤得到的反应液加入气液鼓泡反应器，在金属盐催化剂存在下通入空气，控制氧化反应温度60-100℃，进行氧化反应制备式(I)所示的1-芳基-3-羧基-5-吡唑啉酮类化合物。

[0017] 各步反应的反应式及基团定义如下：

[0018]

[0019]

[0020] 其中Ar代表下式基团：

[0021]

[0022] 式中：R1、R2、R3、R4、R5可相同或不同，分别选自氢原子、卤原子、C1-C4烷基、硝基或磺酸基；R6选自C1-C2烷基。

[0023] 各步反应采用高效液相色谱跟踪检测。以主原料反应完全为反应终点，例如缩合反应终点的判断以式(II)所示的芳基肼类化合物反应完全为准。

[0024] 反应完毕，经酸析，过滤，干燥得到产品。产品纯度以高效液相色谱(面积归一法)测定；产品含量以亚硝化法测定。

[0025] 缩合反应过程中加入适当的相转移催化剂，能显著改善顺丁烯二酸二酯在水溶液中的溶解度，从而提高反应活性，适宜的相转移催化剂选自聚乙二醇、烷基聚氧乙烯醚、苄基三乙基氯化铵、三辛基甲基氯化铵或四丁基硫酸氢铵。相转移催化剂加入量优选为式(II)所示芳基肼类化合物重量的0.01-5％。

[0026] 水解反应用碱是本领域的技术人员所熟悉的。水解反应期间应不断补加碱以维持反应液的pH值保持恒定。工业化规模生产中采用30％液碱调节pH值更为方便。

[0027] 本发明使用绿色和最廉价的氧化剂、即空气或纯氧作为氧化剂。在氧化反应过程中，加入少量金属盐作为催化剂可以显著提高反应速率。适宜的催化剂选自钴、锰、铁或铜的金属盐。既可以选用上述任意一种金属盐、也可以用其任意比例的混合物作为氧化反应催化剂，催化剂的加入量为初始原料式(II)所示的芳基肼类化合物重量的0.001-1％。氧化反应在气液鼓泡反应器中进行，使气相高度分散在液相之中，因而具有大的液体持有量和相际接触面，传质和传热效率高。所述的气液鼓泡反应器是本领域的技术人员所熟悉的，包括空心式、多段式、气提式和搅拌式气液鼓泡反应器。优选多段式气液鼓泡反应器。

[0028] 本发明具有以下优点：

[0029] 1.由于顺丁烯二酸二酯的市场价格低，本发明的制备方法可以降低原材料成本。2.使用空气作为氧化剂，生产过程清洁高效，三废排放少。3.缩合反应中式(II)所示的芳基肼的转化率和反应的选择性均可达到99％以上，大大优于现有技术的水平，因此产品收率较高。4.克服了双氧水作氧化剂容易过度氧化的弊病，产品纯度高、纯度达到99％以上；
亚硝化法测定产品含量可达到80％以上，其余主要为酸析过程中产生的无机盐，对产品的应用无影响，产品质量完全达到应用要求。

具体实施方式

[0030] 以下具体实施例用于进一步说明本发明，但本发明绝非仅限于这些实例，根据权利要求所限定的范围可以进行各种变换。实施例中涉及到的原料(除另有说明外)均为市售原料。氧化反应采用多段式气液鼓泡反应器。

[0031] 实施例1 1-苯基-3-羧基-5-吡唑啉酮的制备

[0032] 反应瓶中加入苯肼4.32g、顺丁烯二酸二甲酯7.2g和水40mL，醋酸调节pH值至6，加入0.02g聚乙二醇300。50℃搅拌反应4h，高效液相色谱检测反应，苯肼反应完全，选择性达到99.5％，缩合反应完成。滴入质量浓度为30％的NaOH水溶液，调节pH值至12，于95℃反应2h至水解反应完成。水解反应完成后，将反应液移入气液鼓泡反应器中，加入醋酸锰0.01g，通入空气进行氧化反应。加热至85℃反应3h至反应完全，停止通气。反应液冷却到15℃，加入浓盐酸析出产物。过滤，干燥得9.2g产品，浅黄色固体。纯度99.5％，含量81.2％，收率90.3％(以苯肼计)。

[0033] 实施例2 1-(2-氯-4-磺酸基-6-甲基苯基)-3-羧基-5-吡唑啉酮的制备

[0034] 反应瓶中加入2-氯-4-磺酸基-6-甲基苯肼9.42g、顺丁烯二酸二甲酯7.2g和水50mL，碳酸钠调节pH值至6，加入0.05g丁基聚氧乙烯醚。60℃搅拌反应7h，高效液相色谱检测反应，2-氯-4-磺酸基-6-甲基苯肼反应完全，选择性达到99.6％，缩合反应完成。滴入质量浓度为30％的NaOH溶液，调节pH至12，保持90℃反应3h至水解反应完成。反应液移入气液鼓泡反应器当中，加入醋酸钴0.05g，通入空气进行氧化反应。加热到90℃反应
3h至反应完全。后处理操作同实施例1，得12.6g产品，黄色膏状固体。纯度99.6％，含量
85.5％，收率为80.8％(以2-氯-4-磺酸基-6-甲基苯肼计)。

[0035] 实施例3 1-(4-磺酸基苯基)-3-羧基-5-吡唑啉酮的制备

[0036] 反应瓶中加入4-磺酸基苯肼7.52g、顺丁烯二酸二乙酯8.6g和水50mL，碳酸钠调节pH值至5.5，加入0.02g苄基三乙基氯化铵。40℃搅拌反应8h，高效液相色谱检测反应，苯肼反应完全，选择性达到99.3％，缩合反应完成。滴入质量浓度为30％的NaOH溶液，调节pH值至13，保持90℃反应3h至水解反应完成。反应液移入气液鼓泡反应器当中，加入硫酸铜0.01g，通入空气进行鼓泡反应。加热到60℃反应3h至反应完成。后处理操作同实施例1，得10.6g产品，外观白色粉末。纯度99.7％，含量86.5％，收率为80.2％(以4-磺酸基苯肼计)。

[0037] 实施例4 1-(2-磺酸基苯基)-3-羧基-5-吡唑啉酮的制备

[0038] 反应瓶中加入2-磺酸基苯肼7.52g、顺丁烯二酸二乙酯8.6g和水50mL，碳酸钠调节pH值至5.5，加入0.01g三辛基甲基氯化铵。40℃搅拌反应6h，高效液相色谱检测反应，苯肼-2-磺酸反应完全，选择性达到99.6％，缩合反应完成。滴入质量浓度30％NaOH溶液，调节pH值至12，保持90℃反应3h至水解反应完成。反应液移入气液鼓泡反应器当中，加入氯化亚铁0.01g，通入空气进行氧化反应。加热到65℃反应3h至反应完成。后处理操作同实施例1，得11.3g产品，白色固体粉末。纯度99.7％，含量88.5％，收率为83.2％(以2-磺酸基苯肼计)。

[0039] 实施例5 1-(3-硝基苯基)-3-羧基-5-吡唑啉酮的制备

[0040] 反应瓶中加入3-硝基苯肼6.12g、顺丁烯二酸二乙酯8.6g和水50mL，醋酸调节pH值至5.5，加入0.08g聚乙二醇400。50℃反应7h，高效液相色谱检测反应，3-硝基苯肼反应完全，选择性达到99.7％，缩合反应完成。滴入30％NaOH溶液，调节pH至13，保持90℃反应3h至水解反应完成。反应液移入气液鼓泡反应器当中，加入醋酸钴0.05g，通入空气进行氧化反应。加热到75℃反应3h至反应完成。后处理操作同实施例1，得9.6g产品，黄色固体。纯度99.5％，含量88.5％，收率为85.0％(以3-硝基苯肼)。

[0041] 实施例6 1-(2-甲基-4-磺酸基苯基)-3-羧基-5-吡唑啉酮的制备

[0042] 反应瓶中加入2-甲基-4-磺酸基苯肼10.1g、顺丁烯二酸二乙酯8.6g和水50mL，碳酸钠调节pH值至5.5，加入0.03g四丁基硫酸氢铵。50℃反应7h，高效液相色谱检测反