一种供静脉给药用的硫辛酸注射液

摘要

本发明公开了一种供静脉给药用的硫辛酸注射液及其制备方法，每1000ml注射液的组方为：硫辛酸25g，助溶剂7.5-12.5g，其余为注射用水。本发明公开的硫辛酸注射液质量稳定，可耐受热压灭菌，无菌保证水平高。本发明还提供该注射液的处方和工艺制备方法，该工艺简便高效，质量可控。

权利要求

1.一种供静脉给药用的硫辛酸注射液，其特征是每1000ml注射液的组方为：硫辛酸

25g，助溶剂7.5-12.5g，其余为注射用水；所述的助溶剂是葡甲胺。

2.根据权利要求1所述的供静脉给药用的硫辛酸注射液，其特征是每1000ml注射液的组方为：硫辛酸25g，助溶剂8.75-10g，其余为注射用水。

3.根据权利要求2所述的硫辛酸注射液，其特征是每1000ml注射液的组方为：硫辛酸

25g，助溶剂8.75g，其余为注射用水。

4.一种权利要求1所述的硫辛酸注射液的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：将硫辛酸加入到注射用水总体积的90-96%中，搅拌，在持续搅拌过程中加入葡甲胺，至溶液澄清后，加入溶液总体积0.05-0.06%（g/ml）的活性炭，搅拌20-25分钟，过滤脱炭，加入剩余的注射用水，过滤，115℃热压灭菌30min，即得。

5.根据权利要求4所述的硫辛酸注射液的制备方法，其特征在于该方法所述的过滤脱炭采用0.80µm微孔滤膜过滤。

6.根据权利要求4所述的硫辛酸注射液的制备方法，其特征在于该方法所述的加入剩余的注射用水后采用0.22µm微孔滤膜过滤。

说明书

一种供静脉给药用的硫辛酸注射液

技术领域

[0001] 本发明涉及制药技术领域，具体涉及一种供静脉给药用的硫辛酸注射液及其制备方法。

背景技术

[0002] 硫辛酸（Thioctic Acid）化学名为5-(1,2二噻茂烷基-3-)戊酸

[0003] 化学结构式：

[0004]

[0005] 分子式：C8H14O2S2

[0006] 分子量：206.33

[0007] 硫辛酸最早是从猪肝脏中分离出来的一种类维生素，目前可通过化学合成而得。硫辛酸是丙酮酸脱氢酶的辅助因子，多存在于肝脏肾脏和心脏中，它在丙酮酸转变为乙酰辅酶A、生成FADH，参与三羧酸循环过程中是不可缺少的物质，在能量代谢方面起很重要的作用。近年来的研究表明，硫辛酸不仅参与葡萄糖的代谢过程，而且直接介导胰岛素调节的葡萄糖在外周组织中的分布，同时它还具有清除自由基的作用，因此对糖尿病慢性并发症有很好的防治作用。目前硫辛酸在国内外广泛应用，被开发成各种药物和保健品，剂型有注射剂、片剂、胶囊剂等。

[0008] 硫辛酸水中溶解度小，且硫辛酸具有热不稳定性，温度过高时，可能会被热分解，产生较高的杂质，从而影响其生物活性和使用安全性。由于该特性，硫辛酸注射剂通常难以接受热压灭菌。德国进口的硫辛酸注射剂（奥力 ）以及国家药品食品监督管理局（SFDA）批准的国内一些硫辛酸注射剂和冻干制剂，均采用了无菌生产工艺，无法对制剂进行最终灭菌，制剂的无菌保证水平相对较低。

[0009] 在业界，常用“无菌保证水平”（Sterility Assurance Level，SAL）概念来评价灭菌（无菌）工艺的效果，SAL的定义为产品经灭菌/除菌后微生物残存的概率。该值越小，表-6明产品中微生物存在的概率越小。国际上一致规定，采用湿热灭菌法的SAL不得大于10 ，即灭菌后微生物存活的概率不得大于百万分之一；而采用无菌生产工艺的产品，其SAL一-3
般只能达到10 ，故仅限于临床必需注射给药而确实无法耐受终端灭菌的产品。无菌生产工艺只适用于粉针剂或部分小容量注射剂。

[0010] 根据国家药品食品监督管理局（SFDA）对注射剂的无菌要求，注射剂需优先采用最-6终灭菌法，保证SAL值达到10 ，在我国通常采用115℃，30分钟的热压灭菌工艺。因此，我们需要一种能够克服硫辛酸热不稳定性的处方组成，以及相对简便可实现的制备方法，提高硫辛酸注射液的热稳定性，使其能够耐受115℃，30分钟的热压灭菌工艺，最终生产出质量稳定，无菌保证值高，安全性优于其他同类硫辛酸注射剂。

发明内容

[0011] 本发明的主要目的在于克服硫辛酸的不足之处，提供一种无菌保证水平高、质量稳定的硫辛酸注射液。本发明还提供该注射液的处方和工艺制备方法，该工艺简便高效、易于规模化生产。

[0012] 本发明的目的是通过以下方式实现的：

[0013] 一种供静脉给药用的硫辛酸注射液，其特征是每1000ml注射液的原料组方为：硫辛酸25g，助溶剂7.5-12.5g，其余为注射用水。

[0014] 优选每1000ml注射液的原料组方为：硫辛酸25g，助溶剂8.75-10g，其余为注射用水。

[0015] 最优选每1000ml注射液的原料组方为：硫辛酸25g，助溶剂8.75g，其余为注射用水。

[0016] 上述优选助溶剂是葡甲胺。

[0017] 本发明硫辛酸注射液的制备方法包括如下步骤：

[0018] 将硫辛酸加入到注射用水总体积的90-96%中，搅拌，在持续搅拌过程中加入葡甲胺，至溶液澄清后，加入溶液总体积0.05-0.06%的活性炭（即每100ml溶液中加入0.05-0.06g活性炭），搅拌20-25分钟，过滤脱炭，加入剩余的注射用水，过滤，115℃热压灭菌30min，即得。

[0019] 该方法所述的过滤脱炭可采用0.80μm微孔滤膜。所述的加入剩余的注射用水后采用0.22μm微孔滤膜过滤。

[0020] 上述助溶剂葡甲胺应用于本发明产品中，可有效的增加硫辛酸的溶解度，使用葡甲胺助溶并且可调节溶液pH至一定范围，还意外的获得了提高硫辛酸注射液热稳定性的效果。本发明涉及的制备工艺所需设备均为注射剂生产厂家基本设备，工艺简便。

[0021] 本发明所述的百分含量均为重量百分含量，并且所用硫辛酸和葡甲胺均市售可得。

[0022] 葡甲胺(N-甲基葡糖胺)是甲胺和葡萄糖在雷尼镍催化下反应而得的有机碱。葡甲胺分子中存在有碱性基团，是一种安全、无毒的游离碱类化合物。本发明在使用葡甲胺助溶的时候，意外的发现葡甲胺在一定pH条件下，硫辛酸与葡甲胺形成的非金属盐化合物稳定性有显著的提高，可以耐受115℃的热压灭菌，使得硫辛酸注射液终端灭菌成为可能。

[0023] 下面就本发明的思路和助溶剂种类、pH范围等的摸索过程，简要进行描述。

[0024] 一、附加剂种类的筛选

[0025] 1、无机碱的筛选

[0026] 硫辛酸注射剂的法定制剂规格为0.3g：12ml，即12ml硫辛酸注射液中含有0.3g硫辛酸。正常条件下，硫辛酸的溶解度远不能达到该浓度要求。故首先针对硫辛酸水溶性不佳的特点，为了使之成为制剂，选用无机碱与之成盐，增加其水溶解性，进行筛选试验。分别考察了强碱氢氧化钠、无机弱碱碳酸钠、碳酸氢钠、醋酸钠、柠檬酸钠与硫辛酸配伍，考察溶解性和稳定性。实验结果简述见表1。

[0027] 表1无机碱配伍筛选结果

[0028]

[0029] 结果可见，无机强碱如氢氧化钠对硫辛酸有比较大的破坏作用，导致含量下降严重，杂质也大大增加，而碱性较弱的碳酸氢钠和柠檬酸钠，无法起到足够的助溶作用，硫辛酸不能完全溶解。碱性适中的醋酸钠、碳酸钠虽然可以助溶，但在115℃30min灭菌后，产品的含量下降，杂质超标（标准限度为1%），故没有合格的无机碱符合所期望的要求。

[0030] 2、有机碱的筛选

[0031] 选用有机碱与硫辛酸成盐，增加其水溶解性，进行筛选试验。试制多个方案，分别对乙二胺、三乙胺、葡甲胺、碳酸胍和二异丙胺进行考察，经过大量试验后，发现葡甲胺对硫辛酸的稳定有意外的效果，部分实验简述见表2。

[0032] 表2有机碱配伍筛选结果

[0033]

[0034] 试验结果表明，使用有机碱作为助溶剂，对硫辛酸的稳定性有一定的提高，葡甲胺的效果尤为突出，产品经过115℃30min的热压灭菌后，含量和杂质的检测结果均符合规定。

[0035] 二、最佳pH范围的筛选

[0036] 通过大量助溶剂筛选实验，优选出葡甲胺为最佳的助溶剂，其既具有助溶作用，还有增加稳定性的作用。为了得到葡甲胺最适合的用量以及本案最佳的pH范围，进一步试制多个方案进行筛选，部分试验结果简述见表3。

[0037] 表3附加剂用量、最适pH范围筛选结果

[0038]

[0039] 试验结果表明，葡甲胺应用于硫辛注射液中，可有效的增加硫辛酸的溶解度，特别是方案2、3、4中每1000ml注射液中含有硫辛酸25g，助溶剂7.5-10g，其余为注射用水，注射液pH值范围在8.0-8.25，可以获得硫辛酸注射液的较佳热稳定性效果，其中最优方案为每1000ml注射液中含有硫辛酸25g，助溶剂8.75g，其余为注射用水。

具体实施方式

[0040] 通过下面给出的本发明的实施例，进一步阐述本发明的内容，但本发明并不受实施实例的限定。

[0041] 实施例1

[0042] 处方（1000个制剂单位）：

[0043] 硫辛酸 300g

[0044] 葡甲胺 90g

[0045] 注射用水加至12000ml

[0046] 制备工艺：将硫辛酸加入到注射用水11500ml中，持续搅拌过程中加入葡甲胺，至溶液澄清后pH值为8.02，加入6g的活性炭，搅拌20分钟，用0.80μm微孔滤膜过滤脱炭，加注射用水至12000ml，0.22μm微孔滤膜过滤，灌封，115℃热压灭菌30min，即得。

[0047] 实施例2

[0048] 处方（1000个制剂单位）：

[0049] 硫辛酸 300g

[0050] 葡甲胺 105g

[0051] 注射用水加至12000ml

[0052] 制备工艺：将硫辛酸加入到注射用水11000ml中，持续搅拌过程中加入葡甲胺，至溶液澄清后pH值为8.13，加入5.5g的活性炭，搅拌20分钟，用0.80μm微孔滤膜过滤脱炭，加注射用水至12000ml，0.22μm微孔滤膜过滤，灌封，115℃热压灭菌30min，即得。

[0053] 实施例3

[0054] 处方（1000个制剂单位）：

[0055] 硫辛酸 300g

[0056] 葡甲胺 120g

[0057] 注射用水加至12000ml

[0058] 制备工艺：将硫辛酸加入到注射用水11500ml中，持续搅拌过程中加入葡甲胺，至溶液澄清后pH值为8.22，加入6g的活性炭，搅拌20分钟，用0.80μm微孔滤膜过滤脱炭，加注射用水至12000ml，0.22μm微孔滤膜过滤，灌封，115℃热压灭菌30min，即得。

[0059] 实施例4

[0060] 处方（1000个制剂单位）：

[0061] 硫辛酸 300g

[0062] 葡甲胺 150g

[0063] 注射用水加至12000ml

[0064] 制备工艺：将硫辛酸加入到注射用水11500ml中，持续搅拌过程中加入葡甲胺，至溶液澄清后pH值为8.43，加入6g的活性炭，搅拌25分钟，用0.80μm微孔滤膜过滤脱炭，加注射用水至12000ml，0.22μm微孔滤膜过滤，灌封，115℃热压灭菌30min，即得。

[0065] 采用本发明的技术方案实施例1-4的处方工艺，制备的产品，115℃30min热压灭菌后，各项质量指标均符合规定，质量与无菌生产工艺生产出的进口对照硫辛酸注射液（奥力 德国史达德大药厂批号90629）相仿，但无菌保证能力却大为提高。详细测定结果见表4。

[0066] 表4各实施例制备样品的质量考察结果

[0067]

[0068] 注：本发明“可见异物”、“不溶性微粒”、“溶液颜色”、“pH”、“热原”和“无菌”测定方法采用《中国药典》2010年版二部附录中方法测定，“含量”和“杂质”采用硫辛酸注射液质量标准（标准号：YBH39222005）相关项下测定。

[0069] 实施例5

[0070] 根据《中国药典》2010年版二部附录XIX C稳定性试验指导原则，对最优组合的实施例2制得样品进行稳定性试验考察：

[0071] 加速试验：将批号100704样品，置于温度40℃、相对湿度75％的恒温恒湿箱中，放置6个月，分别于第1、2、3、6个月时取样，按照稳定性考察项目进行检测，并与0月的数据进行比较。

[0072] 长期试验：将批号100704样品，置于温度25℃、相对湿度60％的条件下放置，分别于第6、12、18个月时取样，按照考察项目进行检测，并与0月的数据进行比较。稳定性试验结果见表5。

[0073] 稳定性试验结果表明，硫辛酸注射液加速试验6月与长期试验24月后，各项质量均符合规定，本发明技术方案制备的硫辛酸注射液质量稳定可控。

[0074] 表5硫辛酸注射液稳定性考察试验结果

[0075]

[0076]