奥司他韦衍生物、其制备方法及其医药用途

摘要

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类奥司他韦衍生物（I）,其中R1、R2、L、X的定义同说明书。本发明还公开了这类衍生物的制备方法及其治疗感染性疾病、特别是流感病毒引起的感染性疾病药物中的用途。

权利要求

1.通式（I）的化合物或药学上可接受的盐：

其中R1表示环丙基、环戊基、环己基、吗啡啉基、哌嗪基、C1～C6的烷基、C1～C6的脂肪氨基、1～4个Y取代基取代的含有0～2个选自氮原子、硫原子或氧原子的五元或六元芳香环、1～4个Y取代基取代的含有0～2个选自氮原子、硫原子或氧原子的8-10元的苯并杂环，且杂原子数不为0，其中取代基Y是H、卤素、NH2、OH、NO2、CN、OCH3或OCF3；

R2表示H或C2H5；

L表示-(CH2)n-，n=1-3、-(CH2CH2C=O)-、-(CH2C=O)-、-(O=CCH2CH2)-或-(O=CCH2)-；

X表示NH。

2.权利要求1的化合物或药学上可接受的盐，其中R1表示吡啶环或吡嗪环。

3.权利要求1的化合物或药学上可接受的盐，其中R1表示四氢吡咯基、咪唑基或哌啶基。

4.权利要求1的化合物或药学上可接受的盐，其中R1表示正丁基、正丙基、异丁基、叔丁基、异戊基、二甲氨基、二丙氨基、异丁氨基、环丙氨基、环戊氨基或环己氨基。

5.权利要求1的化合物或药学上可接受的盐，其中L表示CH2。

6.一种药物组合物，其中含有权利要求1至5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。

7.权利要求1的化合物用于制备治疗流感病毒引起的感染性疾病的药物的用途。

说明书

奥司他韦衍生物、其制备方法及其医药用途

技术领域

[0001] 本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类奥司他韦衍生物、它们的制备方法及其治疗感染性疾病、特别是流感病毒引起的感染性疾病药物中的用途。

背景技术

[0002] 流行性感冒(通常称为流感)是由流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病，其影响人类身体健康及造成的经济损失位于传染性疾病之首。世界范围内每年都有20％的儿童和5％的成年人感染甲(A)型或乙(B)型流感。流感的死亡率很高，严重危害人类的健康和生命，也给人类造成巨大的经济损损失。它不仅在全世界引起广泛关注，也是我国重点预防与控制的病毒传染性疾病。

[0003] 2009年的新年伊始，墨西哥出现人感染猪流感(后经WHO更正，改名为新的H1N1甲型流感病毒变异株)死亡病例之后，截至5月20日，在短短的3～4个月时间内，已席卷北美洲和欧洲40多个国家，并波及南美、澳洲、中东、亚洲等多个国家和地区，超过1.1万人确诊为甲型流感病例，已死亡80多例，至今疫情仍在蔓延，尚未得到有效控制。因此迫切需要开发出高效，无害，抗耐药的流感病毒药物。

[0004] 临床上用于抗流感病毒的药物只有两种类型。一种药物是流感病毒M2蛋白抑制剂，包括金刚烷胺和金刚乙胺，这种药物仅对甲型流感病毒有效，且很快会出现病毒耐药性并伴有严重的中枢神经系统副作用，因此使临床应用受到极大限制。据报道，流感病毒对M2蛋白抑制剂的耐药性从2002年的1.9％上升到2006年的91％，因此目前治疗流感不建议使用烷胺类药物。另一种药物是神经氨酸酶(neuraminidase，NA)抑制剂，如扎那米韦(zanamivir)、奥司他韦(oseltamivir)、帕拉米韦(peramivir)等，该类药物对于甲、乙型流感病毒均有效，具有较好的安全性和耐受性，可用于流感的预防和治疗。NA抑制剂是目前许多国家建议使用的抗流感药物。

[0005] 乙型病毒NA的Arg152Lys突变，使病毒对扎那米韦的敏感性略有降低。服用奥斯他韦后，产生的耐药性主要归因于病毒NA活性位点的突变，H3N2亚型的NA突变主要包括Arg292Lys、Glu119Val、Glu59Gly、His274Tyr、Asp198Asn以及Ile222Val突变，H1N1病毒的NA出现了His274Tyr突变，乙型流感病毒出现了Asp198AsnNA突变，H5N1病毒出现了NA的His274Tyr和Asn294Ser突变。总之，在NA抑制剂使用过程中，出现了一些耐药性病毒。

发明内容

[0006] 本发明巧妙地将计算机虚拟筛选得到的各种片段与奥司他韦拼合在一起，设计出一类奥司他韦5-位氨基取代的衍生物。药理实验证明，本发明化合物对流感病毒神经氨酸酶A/PR/8/34(H1N1)和A/Sydney/5/97(H3N2)两个亚型和临床流感病毒的生长具有较强的抑制作用，为病毒性流感的治疗提供了新的选择。

[0007] 本发明的化合物通式I如下：

[0008]

[0009] 其中R1表示C1～C6的烷基、C1～C6的脂肪胺、1～4个Y取代基取代的含有0～2个选自氮原子、硫原子或氧原子的五元或六元芳香环或1～4个Y取代基取代的含有
0～2个选自氮原子、硫原子或氧原子的8-10元的苯并杂环，其中取代基Y是H、卤素、NH2、OH、NO2、CN、OCH3或OCF3；

[0010] R2表示H或C2H5。

[0011] L表示-(CH2)n-，n＝1-3、-(CH2CH2C＝O)-、-(CH2C＝O)-、-(O＝CCH2CH2)-或-(O＝CCH2)-；

[0012] X表示CH2、O、S或NH。

[0013] 其中R1优选表示吡啶环或吡嗪环。

[0014] R1还优选表示四氢吡咯基、咪唑基、哌啶基、4-氧代哌啶基、吗啡啉基、哌啶酮基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-苯基哌嗪基或N-苄基哌嗪基。

[0015] R1还优选表示正丁基、正丙基、异丁基、叔丁基、异戊基、环丙基、环戊基、环己基、二甲氨基、二丙氨基、异丁胺基、环丙氨基、环戊胺基或环己胺基。

[0016] L优选表示CH2。

[0017] 本发明中化合物I的所有符合药学需要的盐都是可以接受的。本发明提供包括与药学上可以接受的载体组合或结合的本发明化合物的药用组合物。更详细的讲，本发明提供一种药用组合物，其中含有治疗有效量的本发明化合物和药学上可接受的载体。

[0018] 本发明部分化合物是：

[0019] (3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(2-(4-氯-2-甲基苯胺基)-2-氧代乙基氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(I-1)

[0020] (3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(3-(4-氯-2-甲基苯胺基)-3-氧代丙基氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(I-2)

[0021] (3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(2-(4-氯苯胺基)-2-氧代乙基氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(I-3)

[0022] (3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(3-(4-氯苯胺基)-3-氧代丙基氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(I-4)

[0023] (3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(2-(2-甲基苯胺基)-2-氧代乙基氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(I-5)

[0024] (3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(3-(2-甲基苯胺基)-3-氧代丙基氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(I-6)

[0025] (3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(2-(2-噻唑氨基)-2-氧代乙基氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(I-7)

[0026] (3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(3-(2-噻唑氨基)-3-氧代丙基氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(I-8)

[0027] (3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(2-(2-吡啶氨基)-2-氧代乙基氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(I-9)

[0028] (3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(2-(4-氯-2-甲基苯胺基)乙基氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(I-10)

[0029] (3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(3-(4-氯-2-甲基苯胺基)丙基氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(I-11)

[0030] (3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(2-(4-氯苯胺基)乙基氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(I-12)

[0031] (3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(3-(4-氯苯胺基)丙基氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(I-13)

[0032] (3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(2-(2-甲基苯胺基)乙基氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(I-14)

[0033] (3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(3-(2-甲基苯胺基)丙基氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(I-15)

[0034] (3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(3-(2，6-二甲基苯胺基)丙基氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(I-16)

[0035] (3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(3-(2，3-二甲基苯胺基)丙基氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(I-17)

[0036] (3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(3-(2，5-二甲基苯胺基)丙基氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(I-18)

[0037] (3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(3-(5-氯-2-甲基苯胺基)丙基氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(I-19)

[0038] (3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(3-(3-氯-2-甲基苯胺基)丙基氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(I-20)

[0039] (3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(3-(4-氯-3-甲基苯胺基)丙基氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(I-21)

[0040] (3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(3-(4-氯-N-甲基苯胺基)丙基氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(I-22)

[0041] (3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(2-(3-氯-2-甲基苯胺基)乙基氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(I-23)

[0042] (3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(2-(4-氯-N-甲基苯胺基)乙基氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(I-24)

[0043] (3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(3-(2，4-二甲基苯胺基)丙基氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(I-25)

[0044] (3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(3-(4-甲氧基-2-甲基苯胺基)丙基氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(I-26)

[0045] (3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(2-(5-氯-2-甲基苯胺基)乙基氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(I-27)

[0046] (3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(2-(4-氯-3-甲基苯胺基)乙基氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(I-28)

[0047] (3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(2-(6-氯-2-甲基苯胺基)乙基氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(I-29)

[0048] (3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(3-(6-氯-2-甲基苯胺基)丙基氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(I-30)

[0049] (3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(3-(4-氟-2-甲基苯胺基)丙基氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(I-31)

[0050] (3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(3-(2-巯基苯并噻唑基)丙基氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(I-32)

[0051] (3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(3-(2-巯基苯并噁唑基)丙基氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(I-33)

[0052] (3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(2-(4-氯苯胺基)乙酰胺基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(I-34)

[0053] (3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(2-(1-氢-咪唑-1-基)乙酰胺基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(I-35)

[0054] (3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(2-(环丙胺基)乙酰胺基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(I-36)

[0055] (3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(2-(叔丁胺基)乙酰胺基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(I-37)

[0056] (3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(2-(环戊胺基)乙酰胺基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(I-38)

[0057] (3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(2-(异丁胺基)乙酰胺基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(I-39)

[0058] (3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(2-(异丙胺基)乙酰胺基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(I-40)

[0059] (3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(2-(二甲氨基)乙酰胺基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(I-41)

[0060] (3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(2-(二乙氨基)乙酰胺基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(I-42)

[0061] (3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(2-(哌啶-1-基)乙酰胺基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(I-43)

[0062] (3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(2-吗啉代乙酰胺基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(I-44)

[0063] (3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(2-(4-氧代哌啶-1-基)乙酰胺基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(I-45)

[0064] 本发明化合物的制备方法如下：

[0065] (1)当R1表示取代苯环和芳杂环，L表示-(CH2CH2C＝O)-或-(CH2C＝O)-时，合成方法如下：

[0066]

[0067] (2)当R1表示取代苯环，L表示-(CH2)n-(n＝1-3)时，合成方法如下：

[0068]

[0069] (3)当R1表示脂肪烃、脂肪胺或杂环，L表示-(O＝CCH2CH2)-或-(O＝CCH2)-时，合成方法如下：

[0070]

[0071] 其中R1、L、X意义如上文所述。

[0072] 其中a-d代表的反应条件：

[0073] a：THF或CH2Cl2，DMAP，10-20℃；

[0074] b：DMF，KI，45-55℃；

[0075] c：1mol/LiOH，THF，rt；

[0076] d：NaHCO3，DMF，40-50℃.

[0077] 本发明的化合物以数项标准药理学检验规程进行评价，结果表明本发明化合物对流感病毒神经氨酸酶A/PR/8/34(H1N1)和A/Sydney/5/97(H3N2)两个亚型和临床流感病毒的生长具有较强的抑制作用，并且对于Group1-型酶的抑制性明显大于Group2-型酶，体现出良好的选择性。可以用于制备治疗流感病毒引起的感染性疾病的药物。

[0078] 下面是本发明部分化合物的药理试验及结果。

[0079] 一：本发明部分化合物采用标准荧光法(Standard Fluorimetric Assay)[Anal.Bio-chem.1979，94，287-296]测定对流感病毒A/PR/8/34(H1N1)、A/Sydney/5/97(H3N2)神经氨酸酶的抑制活性。

[0080] 阳性药：

[0081] 奥司他韦(oseltamivir)，羧基奥司他韦(oseltamivir carboxylate)，扎那米韦(zanamivir)实验原理：

[0082] MUNANA(4-methylumbelliferyl-α-N-acetyl-neuraminate)是流感病毒NA的特异性底物，在NA作用下产生的代谢产物在355nm照射激发下，可以产生460nm荧光，荧光强度的变化，可以灵敏地反应NA的活性。

[0083] 试验方法：

[0084] 取上述待测化合物的配制溶液(其浓度均为0.1mg/ml)各10μl，加入30μl适量稀释的NA，混匀，置室温中反应，同时设酶液对照和空白对照。15分钟后，加入-133mmol·L MES(2-N-吗啡林.乙磺酸)(pH 3.5)缓冲液10μl，4mmol·L二氯化钙10μl，-1
20umol·L 底物MUNANA 10μl，水3μl，反应体系总体积为100μl，充分混匀，于37℃孵育-1
15min，加终止液(150μl的14mmol ～NaOH、83％乙醇)，测定荧光强度值。设定参数：EX＝355nm，EM＝460nm。计算抑制率。对抑制率大于50％的化合物样品进行复筛，分5个浓度梯度，计算样品对NA的半数抑制浓度(IC50)。

[0085] 实验结果见表1。

[0086] 表1本发明化合物对流感病毒H1N1、H3N2神经氨酸酶的抑制活性

[0087]

[0088]

[0089] 由表1可知，本发明化合物对流感病毒A/PR/8/34(H1N1)、A/Sydney/5/97(H3N2)神经氨酸酶显示良好的抑制活性。并且本发明部分化合物具有与阳性对照药(oseltamivir和oseltamivir carboxylate)相比活性相当(如化合物I-11 H1N1 IC50＝2.322nM，化合物I-21H1N1 IC50＝2.060nM)或更强的神经氨酸酶抑制性(化合物I-20 H1N1 IC50＝0.600nM，化合物I-28 H1N1 IC50＝0.579nM)以及针对Group-1型酶更好的选择性，从表中我们可以看出，本发明大多数化合物对流感病毒H1N1 IC50普遍低于对流感病毒H3N2 IC50值，可见本发明化合物对H1N1的抑制活性要普遍高于H3N2，而奥司他韦针对H1N1的抑制活性要低于H3N2，由此可见本发明的化合物与奥司他韦相比明显提高了对Group-1型酶的抑制性，从而与Group-2型酶相比可以选择性的抑制Group-1型酶。因此本发明部分化合物可以作为治疗效果更佳的抗流感病毒药物。

具体实施方式

[0090] 实施例1

[0091] 2-氯-N-(4-氯-2-甲基苯基)乙酰胺(II)

[0092] 邻甲基对氯苯胺(1.42g，10mmol)中加入CH2Cl2溶解，加入三乙胺2ml，向体系中滴加氯乙酰氯(0.93g，12mmol)的CH2Cl2溶液，体系产生大量白烟，并由紫色澄清溶液变成墨绿色。滴加完毕，撤去冰浴，常温搅拌1小时。加入20ml CH2Cl2稀释，饱和NH4Cl洗两次，CH2Cl2层用无水Na2SO4干燥1小时，旋干CH2Cl2，加入PE洗，抽滤得灰色产品1.41g，产率64.68％。m.p.132-133℃

[0093] 实施例2

[0094] (3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(2-(4-氯-2-甲基苯胺基)-2-氧代乙基氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯(III)

[0095] 于100ml单颈瓶中加入奥司他韦3.1g(10mmol)，2-氯-N-(4-氯-2-甲基苯基)乙酰胺2.4g(12mmol)，KI0.17(1mmol)DMF 20mL，45-55℃反应约14h。TLC检测反应结束后，将反应液倒入水中，体系析出细粉状固体，70mL乙酸乙酯萃取3次后合并有机层，无水NaSO4干燥。硅胶柱层析(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)得棕色油状物产品1.68g固体，产率34％。

[0096] IR(KBr)vmax(cm-1)3588，3568，3448，2360，2342，1685，1654，1647，1637，1629，1618，1384，669；

[0097] 1H NMR(CDCl3)0.86-0.91(6H，m)，1.27-1.32(4H，t，J＝15.0Hz)，1.43-1.62(4H，m)，1.93(3H，s)，2.18(3H，s)，2.17(3H，s)，2.27(2H，s)，2.41-2.62(1H，dd)，2.73-2.77(1H，t，J＝ 12Hz)，3.36-3.40(1H，t，J＝ 12.0Hz)，3.55(2H，s)，3.94(1H，s)，4.18-4.25(2H，q)，4.28-4.32(1H，t)，6.87(1H，s)，6.96-6.99(1H，d，J＝9.0Hz)，7.13-7.15(2H，d，J＝6.0Hz)，7.69-7.71(1H，d，J＝6.0Hz)，9.26(1H，s)ppm；

[0098] MS(EI)m/z266(M)+。

[0099] 实施例3

[0100] (3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(2-(4-氯-2-甲基苯胺基)-2-氧代乙基氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(I-1)

[0101] 50mL单颈瓶中加入(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(2-(4-氯-2-甲基苯胺基)-2-氧代乙基氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯1.4g(2.8mmol)，再加入20mLTHF溶解后加入1mol/L LiOH15mL，室温搅拌4h。TLC检测反应结束后，旋蒸去THF。冰浴条件下滴加浓盐酸调节pH至3-4。体系析出土黄色固体。抽滤，滤饼烘干得产品1.12g，产率85％。m.p.186-190℃。

[0102] IR(KBr)vmax(cm-1)3650，3415，2965，2360，2342，1685，1654，1647，1637，1545，1484，1384，669；

[0103] 1H NMR(DMSO-d6)0.79-0.83(6H，m)，1.15(1H，s)，1.29(3H，s)，1.35-1.43(4H，m)，1.78(1H，s)，2.18(3H，s)，1.91(2H，s)，2.09(1H，s)，2.14-2.16(2H，d，J ＝ 6.0Hz)，2.18(1H，s)，3.08(1H，m)，3.48-3.62(3H，m)，4.02-4.15(2H，m)，4.33-4.37(1H，m)，
4.97-5.18(1H，d)，6.62(1H，s)，7.23-7.24(1H，d，J ＝ 3.0Hz)，7.30-7.34(1H，d，J ＝
12.0Hz)，7.41(1H，s)，7.71-7.74(1H，d，J＝9.0Hz)，8.10-8.12(1H，d，J＝6.0Hz)ppm；

[0104] ESI-HRMS calcd for C23H33ClN3O5：466.2103，found：m/z 466.2114[M+H]+。

[0105] 实施例4

[0106] 4-氯-N-(2-氯乙基)-2-甲基苯胺(IV)

[0107] 于100ml单颈瓶中加入邻甲基对氯苯胺(3.00g，21.2mmol)，1-溴-2-氯乙烷3.66g(25.4mmol)，碳酸氢钠2.67(31.8mmol)DMF 10mL，45-55℃反应约24h。TLC检测反应结束后，将反应液倒入水中，60mL乙酸乙酯萃取3次后合并有机层，无水NaSO4干燥。硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1)得棕色油状物产品1.51g，产率35％。

[0108] 1H NMR(CDCl3)2.16(3H，s)，3.50-3.54(2H，t，J ＝ 12.0Hz)，3.60(1H，s)，3.74-3.77(2H，t，J＝9.0Hz)，6.55-6.57(1H，d，J＝6.0Hz)，7.06-7.09(2H，d，J＝9.0Hz)ppm；

[0109] 实施例5

[0110] (3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(2-(4-氯-2-甲基苯胺基)乙基氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯(V)

[0111] 于100ml单颈瓶中加入奥司他韦3.1g(10mmol)，4-氯-N-(2-氯乙基)-2-甲基苯胺2.45g(12mmol)，KI0.17(1mmol)DMF 20mL，45-55℃反应约16h。TLC检测反应结束后，将反应液倒入水中，70mL乙酸乙酯萃取3次后合并有机层，无水NaSO4干燥。硅胶柱层析(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)得棕色油状物产品1.58g固体，产率32％。

[0112] IR(KBr)vmax(cm-1)3676，3670，3650，3629，3447，2926，2361，1701，1685，1654，1637，1384；

[0113] 1H NMR(CDCl3)0.86-0.92(6H，m)，1.27-1.32(4H，t，J ＝ 15.0Hz)，1.45(3H，s)，1.48-1.52(4H，q)，1.95(3H，s)，2.11(3H，s)，2.17(2H，s)，2.27(2H，s)，2.69-2.77(1H，dd，J ＝ 24.0Hz)，2.88-2.93(1H，m)，2.97-3.05(1H，m)，3.17-3.18(2H，d，J ＝ 3.0Hz)，
3.35-3.38(1H，t，J＝9.0Hz)，3.70-3.77(1H，q)，4.18-4.22(2H，t，J＝12.0Hz)，5.53(1H，s)，6.49-6.51(1H，d，J＝6.0Hz)，6.80(1H，s)，6.98-7.06(2H，m)ppm；

[0114] MS(EI)m/e：479(M)+；

[0115] 实施例6

[0116] (3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(2-(4-氯-2-甲基苯胺基)乙基氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(I-10)

[0117] 50mL单颈瓶中加入(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(2-(4-氯-2-甲基苯胺基)乙基氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯1.4g(2.8mmol)，再加入20mLTHF溶解后加入1mol/LLiOH15mL，室温搅拌4h。TLC检测反应结束后，旋蒸去THF。冰浴条件下滴加浓盐酸调节pH至3-4。体系析出棕色固体。抽滤，滤饼烘干得产品1.09g，产率83％。m.p.205-210℃。

[0118] IR(KBr)vmax(cm-1)3629，3433，2965，2930，2876，1701，1685，1654，1560，1458，1384，609；

[0119] H NMR(DMSO-d6)0.82-0.85(6H，m)，1.22(2H，s)，1.35(3H，s)，1.42-1.45(4H，q)，1.73(2H，s)，1.90(2H，s)，2.04(3H，s)，2.11(2H，s)，2.82(2H，m)，3.09(2H，m)，3.87-3.93(2H，m)，4.93(1H，s)，5.53(1H，s)，6.49-6.52(1H，d，J＝9.0Hz)，6.65-6.67(2H，d，J＝6.0Hz)，6.87(2H，s)，6.99(2H，s)，7.70-7.72(1H，d，J＝6.0Hz)ppm；

[0120] ESI-HRMS calcdfor C23H35ClN3O4：452.2311，found：m/z 452.232[M+H]+。

[0121] 实施例7

[0122] (3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(2-氯乙酰胺基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯(VI)

[0123] 奥司他韦2.00g(6.4mmol)中加入THF溶解，加入DMAP 1.00g(8.4mmol)，冰浴条件下向体系中滴加氯乙酰氯0.78g，(7.6mmol)的THF溶液，体系产生大量白烟，滴加完毕后，撤去冰浴，常温搅拌3小时。旋蒸去THF后加入40ml CH2Cl2溶解，饱和NH4Cl洗两次，CH2Cl2层用无水Na2SO4干燥1小时，硅胶柱层析(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)得肉色固体产品1.93g，产率82％。m.p.175-177℃。

[0124] IR(KBr)vmax(cm-1)3431，3279，2961，2925，2360，2341，1718，1653，1560，1384，1253，1058，668；

[0125] 1H NMR(CDCl3)0.85-0.93(6H，m)，1.25(1H，s)，1.27-1.32(3H，t，J ＝ 15Hz)，1.43(1H，s)，1.48-1.56(4H，m)，1.60(1H，s)，1.99(3H，s)，2.71-2.73(1H，dd，J＝6.0Hz)，
2.77-2.78(1H，dd，J ＝ 3.0Hz)，3.38-3.42(1H，m)，3.93(2H，s)，3.98-4.14(1H，m)，
4.17(1H，s)，4.18-4.25(1H，m)，5.52-5.54(1H，d，J ＝ 6.0Hz)，6.49-6.51(1H，d，J ＝+
6.0Hz)，6.85(1H，s)，7.55(1H，s)ppm；MS(EI)m/e：388(M) ；

[0126] 实施例8

[0127] (3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(2-(异丁胺基)乙酰胺基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯(VII)

[0128] 于100ml单颈瓶中加入(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(2-氯乙酰胺基)-3-(1-乙基 丙 氧 基)-1- 环 己 烯-1- 羧 酸 乙 酯4.0g(11mmol)，异 丁 胺 1.3mL(13mmol)，K2CO31.9g(14.2mmol)KI0.17g(1mmol)DMF 20mL，45-55℃反应约3h。TLC检测反应结束后，将反应液倒入水中，70mL乙酸乙酯萃取3次后合并有机层，无水NaSO4干燥。硅胶柱层析(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)得黄色油状物产品3.90g，产率88％。

[0129] m.p.238-240℃。

[0130] IR(KBr)vmax(cm-1)433，2958，2926，2361，2344，1718，1654，1648，1560，1459，1384，1248，669；

[0131] 1H NMR(CDCl3)0.85-0.93(12H，m)，1.27-1.32(4H，q，J＝15.0Hz)，1.45-1.56(4H，m)，1.68-1.79(2H，q)，1.92(3H，s)，2.30-2.45(3H，m)，2.72-2.77(1H，d，J ＝ 15.0Hz)，3.23(1H，s)，3.24-3.39(1H，m)，4.04(1H，s)，4.08-4.16(2H，m)，4.17-4.24(2H，q)，+
5.86(1H，s)，6.81(1H，s)，7.68(1H，s)ppm；MS(EI)m/e：425(M) ；

[0132] 实施例9

[0133] (3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(2-(异丁胺基)乙酰胺基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(I-39)

[0134] 100mL单颈瓶中加入(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(2-(异丁胺基)乙酰胺基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯3.9g(9.7mmol)，再加入30mLTHF溶解后加入1mol/L LiOH35mL，室温搅拌4h。TLC检测反应结束后，旋蒸去THF。冰浴条件下滴加浓盐酸调节pH至3-4。体系析出棕色固体。抽滤，滤饼烘干得产品3.63g，产率85％。
m.p.198-201℃。

[0135] IR(KBr)vmax(cm-1)3426，2968，1639，1566，1383，1064，1016，609；

[0136] 1H NMR(DMSO-d6)0.75-0.96(12H，m)，1.39-1.43(4H，m)，1.68-1.79(2H，q)，1.81(3H，s)，1.97-2.08(1H，m)，2.21(1H，s)，2.30(2H，s)，2.70(2H，s)，3.10(1H，s)，
3.60-3.73(2H，m)，3.94-3.95(1H，m)，4.19-4.22(1H，d，J ＝ 9.0Hz)，6.62(1H，s)，
7.15-7.25(2H，m)，8.04-8.06(2H，d，J＝6.0Hz)，8.48-8.50(2H，d，J＝6.0Hz)ppm；

[0137] ESI-HRMS calcd for C20H36N3O5：398.2649，found：m/z 398.2656[M+H]+。

[0138] 实施例10

[0139] 3-氯-N-(4-氯-2-甲基苯基)丙酰胺(II)

[0140] 实验操作同实例1，邻甲基对氯苯胺(1.42g，10mmol)，三乙胺2ml，氯丙酰氯(1.10g，12mmol)反应得到棕灰色固体1.8g。产率78.3％。m.p.128-129℃。

[0141] MS(EI)m/e：231(M)+；

[0142] 实施例11

[0143] (3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(2-(4-氯-2-甲基苯胺基)-2-氧代丙基氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯(III)

[0144] 实验操作同实例2，奥司他韦3.1g(10mmol)，3-氯-N-(4-氯-2-甲基苯基)丙酰胺2.6g(12mmol)，KI0.17(1mmol)DMF 20mL反应得到棕色油状物3.54g。产率70％。

[0145] IR(KBr)vmax(cm-1)3650，3629，3448，1655，1648，1384；

[0146] 1H NMR(CDCl3)0.85-0.92(6H，t，J＝ 21.0Hz)，1.27-1.32(3H，t，J＝ 15.0Hz)，1.43-1.53(4H，m)，1.96(3H，s)，2.17(1H，s)，2.25(3H，s)，2.38-2.46(2H，dd，J＝24.0Hz)，
2.67-2.72(2H，m)，3.04-3.06(1H，m)，3.16-3.18(1H，m)，3.37-3.40(2H，d，J ＝ 9.0Hz)，
3.91-3.94(1H，q，J＝9.0Hz)，4.18-4.25(2H，q，J＝21.0Hz)，6.83(1H，s)，7.13-7.15(2H，d，J＝6.0Hz)，7.76-7.79(1H，d，J＝9.0Hz)，9.35(1H，s)ppm；

[0147] MS(EI)m/e：507(M)+

[0148] 实施例12

[0149] (3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(3-(4-氯-2-甲基苯胺基)-3-氧代丙基氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(I-2)

[0150] 实验操作同实例3，(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(2-(4-氯-2-甲基苯胺基)-2-氧代丙基氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯1.0g(2mmol)，1mol/LliOH 8ml反应得到棕色固体产品0.56g。产率51％，m.p.192-196℃。

[0151] IR(KBr)vmax(cm-1)3488，2958，2925，2871，2361，2344，1718，1655，1534，1458，1399，1383，1124，1096，621；

[0152] 1H NMR(DMSO-d6)0.77-0.86(6H，m)，1.24(2H，s)，1.36-1.42(4H，m)，1.67-1.72(2，q，J＝15.0Hz)，1.82(3H，s)，2.06(3H，s)，2.18(1H，s)，2.68-2.73(2H，m)，3.08-3.10(2H，t，J＝6.0Hz)，3.65-3.67(1H，q，J＝6.0Hz)，3.99(1H，s)，6.46-6.49(1H，d，J＝9.0Hz)，6.61-6.66(1H，d，J＝15.0Hz)，6.87(1H，s)，6.99-7.02(2H，d，J＝9.0Hz)，7.76-7.79(1H，d，J＝9.0Hz)ppm；

[0153] ESI-HRMS calcd for C24H34ClN3O5：480.226，found：m/z 480.2275[M+H]+[0154] 实施例13

[0155] 2-(3-氯丙基巯基)苯并恶唑(IV)

[0156] 于100ml单颈瓶中加入2-巯基苯并恶唑(1.0g，6.61mmol)，1-溴-3-氯丙烷(1.0g，6.61mmol)，K2CO3(1.82g，13.22mmol)and KI(0.11g，0.66mmol)及20ml乙腈。加热反应回流24小时后将反应液倒入100ml冰水中，体系析出黄色沉淀。抽滤，滤饼烘干得产品。黄色固体1.46g，产率97.5％。

[0157] MS(EI)m/e：227(M)+

[0158] 实施例14

[0159] (3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(3-(2-巯基苯并噁唑基)丙基氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯(III)

[0160] 实验操作同实例2，奥司他韦3.1g(10mmol)，2-(3-氯丙基巯基)苯并恶唑2.7g(12mmol)，KI0.17(1mmol)DMF 20mL反应得到黄色油状物3.60g。产率72％。

[0161] IR(KBr)vmax(cm-1)3650，3629，3588，3422，2924，1685，1655，1637，1629，1577，1384；

[0162] 1H NMR(CDCl3)0.89-0.94(6H，t，J＝ 15.0Hz)，1.24-1.29(3H，t，J＝ 15.0Hz)，1.50-1.55(4H，m)，2.08(3H，s)，2.78-2.84(2H，t，J ＝ 18.0Hz)，2.98(1H，s)，3.12(1H，s)，3.36-3.45(4H，m)，4.15-4.22(2H，q，J＝21.0Hz)，6.81(2H，s)，7.44-7.46(1H，d，J＝
6.0Hz)，7.71-7.73(1H，d，J＝6.0Hz)ppm；

[0163] MS(EI)m/e：503(M)+

[0164] 实施例15

[0165] (3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(3-(2-巯基苯并噁唑基)丙基氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(I-33)

[0166] 实验操作同实例3，(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(3-(2-巯基苯并噁唑基)丙基氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯1.0g(2mmol)，1mol/LliOH 8ml反应得到棕色固体产品0.88g。产率94％，m.p.215-219℃。

[0167] IR(KBr)vmax(cm-1)3415，2926，2360，2342，1701，1655，1638，1560，1454，1384，1238，1131，1098，747；

[0168] 1H NMR(DMSO-d6)0.76-0.86(6H，m)，1.36-1.43(4H，m)，1.89(3H，s)，2.18-2，26(2H，m)，2.84-2.88(1H，d，J ＝ 12.0Hz)，3.39-3.46(4H，m)，3.84-3.94(1H，m)，
4.30-4.33(1H，d，J ＝ 9.0Hz)，6.64(2H，s)，7.33-7.37(1H，m)，7.64-7.67(1H，m)，
8.31-7.34(1H，d，J＝9.0Hz)ppm；

[0169] ESI-HRMS calcd for C24H33N3O4S2：492.1985，found：m/z 492.1979[M+H]+[0170] 实施例16

[0171] (3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(2-(二乙氨基)乙酰胺基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯(VI)

[0172] 实验操作同实例8，(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(2-氯乙酰胺基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯4.0g(11mmol)，二乙基胺1g(13mmol)，K2CO31.9g(14.2mmol)KI0.17g(1mmol)DMF 20mL，45-55℃反应约3h。TLC检测反应结束后，将反应液倒入水中，70mL乙酸乙酯萃取3次后合并有机层，无水NaSO4干燥。硅胶柱层析(乙酸乙酯∶甲醇＝
10∶1)得黄色油状物产品4.00g，产率90.9％。

[0173] IR(KBr)vmax(cm-1)3650，3629，3448，2959，2925，2360，2343，1654，1648，1384；

[0174] 1H NMR(CDCl3)0.78-0.86(6H，q，J＝ 24.0Hz)，0.92-0.98(6H，q，J＝ 18.0Hz)，1.20-1.25(3H，t，J ＝ 15.0Hz)，1.41-1.47(4H，m)，1.87(3H，s)，2.11-2.26(1H，m)，
2.43-2.50(4H，m)，2.63-2.69(1H，d，J＝18.0Hz)，2.94(3H，m)，3.26-3.30(1H，t，12.0Hz)，
4.07(1H，s)，3.95(1H，s).4.06(1H，s)，4.11-4.18(2H，q，J ＝ 21.0Hz)，5.70(1H，s)，
6.75(1H，s)，7.75(1H，s)ppm；

[0175] MS(EI)m/e：425(M)+；

[0176] 实施例17

[0177] (3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(2-(二乙氨基)乙酰胺基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(I-42)

[0178] 实验操作同实例9，(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(2-(二乙氨基)乙酰胺基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯4.2g(10mmol)，1mol/LLiOH40m反应得到白色粉末2.8g。产率70.5％。m.p.135-137℃。

[0179] IR(KBr)vmax(cm-1)3426，2968，1639，1566，1383，1064，1016，609；

[0180] 1H NMR(DMSO-d6)0.78-0.86(6H，q，J＝24.0Hz)，1.18-1.20(6H，t，J＝6.0Hz)，1.41-1.42(4H，m)，1.87(3H，s)，2.11-2.26(1H，m)，2.11-2.32(4H，m)，2.76-2.78(1H，d，J＝6.0Hz)，2.92(1H，s)，3.41(2H，s)，3.60(1H，s)，3.80(1H，s).3.95(1H，s)，4.20(1H，s)，
6.64(1H，s)，7.18-7.27(1H，m)，7.98-8.08(1H，d)，8.60(1H，s)ppm；

[0181] ESI-HRMS calcd for C20H35N3O5：398.2649，found：m/z 398.2656[M+H]+[0182] 实施例18

[0183] (3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(2-吗啉代乙酰胺基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯(VI)

[0184] 实验操作同实例8，(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(2-氯乙酰胺基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯4.0g(11mmol)，吗啉1g(13mmol)，K2CO31.9g(14.2mmol)KI0.17g(1mmol)DMF 20mL，45-55℃反应约3h。TLC检测反应结束后，将反应液倒入水中，70mL乙酸乙酯萃取3次后合并有机层，无水NaSO4干燥。硅胶柱层析(乙酸乙酯∶甲醇＝
10∶1)得黄色油状物产品4.50g，产率93.2％。

[0185] IR(KBr)vmax(cm-1)3650，3629，3448，2959，2925，1718，1685，1648，1560，1384，1116，1059；

[0186] 1H NMR(CDCl3)0.86-0.93(6H，q，J ＝ 21.0Hz)，1.27-1.32(3H，t，J ＝15.0Hz)，1.48-1.55(4H，m)，1.93(3H，s)，2.18(1H，s)，2.33-2.37(1H，m)，2.50(4H，m)，
2.73-2.78(1H，d，J ＝ 15.0Hz)，2.97-3.05(2H，m)，3.36-3.39(1H，m)，3.73-3.74(4H，m)，4.04(1H，s)，4.13(2H，s)，4.18-4.25(2H，q，J＝ 21.0Hz)，5.90(1H，s)，6.81(1H，s)，
7.60(1H，s)ppm；

[0187] MS(EI)m/e：439(M)+

[0188] 实施例19

[0189] (3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(2-吗啉代乙酰胺基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(I-44)

[0190] 实验操作同实例9，(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(2-吗啉代乙酰胺基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯4.2g(10mmol)，1mol/LLiOH40m反应得到黄色粉末3.7g。产率90.3％。m.p.109-112℃。

[0191] IR(KBr)vmax(cm-1)3426，2967，2360，1640，1565，1383，1123，1084，1018，869，613；

[0192] 1H NMR(DMSO-d6)0.76-0.86(6H，m)，1.03-1.07(1H，t，J＝12.0Hz)，1.42(4H，m)，1.80(3H，s)，2.09(3H，s)，3.40-3.42(4H，m)，3.78-3.81(4H，m)，4.15(2H，s)，6.63(1H，s)，
6.81(1H，s)，7.17-7.19(1H，d，J＝6.0Hz)，7.23-7.27(2H，m)，8.0-8.03(1H，d，J＝9.0Hz)ppm；

[0193] ESI-HRMS calcd for C20H34N3O6：412.2442，found：m/z 412.2448[M+H]+[0194] 实施例20

[0195] 3-氯-N-(3-氯丙基)-2-甲基苯胺(IV)

[0196] 实验操作同实例1，4-氯-2-甲基苯胺(1.42g，10mmol)，三乙胺2ml，1-溴-3-氯丙烷(2.04g，13mmol)反应得到棕红色油状物1.21g。产率55.6％。

[0197] 1H NMR(CDCl3)2.09-2.17(2H，m)，2.20(3H，s)，3.35-3.40(2H，t，J ＝ 15.0Hz)，3.49-3.53(1H，t，J ＝ 12.0Hz)，3.64-3.68(2H，t，J ＝ 12.0Hz)，6.52-6.55(1H，d，J ＝
9.0Hz)，6.76-6.79(1H，d，J＝9.0Hz)，6.99-7.05(1H，t，J＝18.0Hz)ppm；

[0198] 实施例21

[0199] (3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(3-(3-氯-2-甲基苯胺基)丙基氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯(III)

[0200] 实验操作同实例2，奥司他韦3.1g(10mmol)，3-氯-N-(3-氯丙基)-2-甲基苯胺3.8g(12mmol)，KI0.17(1mmol)DMF 20mL反应得到黄色油状物4.40g。产率55.7％。

[0201] IR(KBr)vmax(cm-1)3676，3650，3629，3416，1655，1637，1384，762；

[0202] 1H NMR(CDCl3)0.81-0.91(6H，m)，1.25-1.33(4H，m)，1.44-1.49(3H，t，J ＝15.0Hz)，1.96(3H，s)，2.07(1H，s)，2.17(3H，s)，2.18(3H，s)，2.70(1H，s)，2.88-2.95(1H，d，J ＝ 21.0Hz)，3.14-3.18(1H，t，J ＝ 12.0Hz)，3.31-3.41(4H，m)，3.63-3.67(1H，t，J＝12.0Hz)，4.20-4.24(2H，q，J＝12.0Hz)，6.55-6.57(1H，d，J＝6.0Hz)，6.78(1H，s)，
6.99-7.04(1H，t，J＝15.0Hz)ppm；

[0203] MS(EI)m/e：493(M)+

[0204] 实施例22

[0205] (3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(3-(3-氯-2-甲基苯胺基)丙基氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(I-20)

[0206] 实验操作同实例3，(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(3-(3-氯-2-甲基苯胺基)丙基氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯0.98g(2mmol)，1mol/LliOH 8ml反应得到棕色固体产品0.73g。产率78％，m.p.108-110℃。

[0207] IR(KBr)vmax(cm-1)3432，2961，2926，2874，2360，2342，1701，1655，1577，1560，1459，1383，1126，648，616；

[0208] 1H NMR(DMSO-d6)0.76-0.86(6H，m)，1.23(1H，s)，1.36-1.46(4H，m)，1.89(3H，s)，2.09(1H，s)，2.16(3H，s)，2.70(1H，s)，2.82-2.86(1H，d，J＝12.0Hz)，3.17-3.21(2H，t，J＝12.0Hz)，3.39-3.43(2H，t，J＝12.0Hz)，3.85-3.91(1H，q，J＝18.0Hz)，4.26(1H，s)，
6.53-6.56(1H，d，J＝9.0Hz)，6.65(1H，s)，6.98-7.03(1H，t，J＝15.0Hz)，8.18-8.20(1H，d，J＝6.0Hz)，9.03(1H，s)ppm；

[0209] ESI-HRMS calcd for C24H36ClN3O4：466.2467，found：m/z 466.2473[M+H]+[0210] 实施例23

[0211] 4-氯-N-(2-氯乙基)-3-甲基苯胺(IV)

[0212] 实验操作同实例1，4-氯-3-甲基苯胺(1.42g，10mmol)，三乙胺2ml，1-溴-2-氯乙烷(1.83g，13mmol)反应得到黄色油状物0.75g。产率37％。

[0213] 1H NMR(CDCl3)2.30(3H，s)，3.46-3.50(2H，t，J ＝ 12.0Hz)，3.59(1H，s)，3.70-3.74(2H，t，J＝12.0Hz)，6.43-6.45(1H，d，J＝6.0Hz)，6.51(1H，s)，7.11-7.13(1H，d，J＝6.0Hz)，ppm；

[0214] 实施例24

[0215] (3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-(2-(4-氯-3-甲基苯胺基)乙基氨基)-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯(III)

[0216] 实验操作同实例2，奥司他韦3.1g(10mmol)，4-氯-N-(2-氯乙基)-3-甲基苯胺3.6g(12mmol)，KI0.17(1mmol)DMF 20mL反应得到棕色油状物6.00g。产率79％。

[0217] IR(KBr)vmax(cm-1)3676，3670，3650，3629，3421，2955，2924，2851，2361，1685，