一种合成5-氯-3-噻吩甲醛的中间体及其制备方法

摘要

本发明涉及药物中间体合成领域，具体涉及5-氯-3-噻吩甲醛(I)的中间体(VI)及其制备方法。其特征是：以2-氯噻吩为原料与正丁基锂，与二氧化碳发生插羰反应；再与正丁基锂和N，N-二甲基甲酰胺发生甲酰化反应得到中间体(VI)。本发明的中间体(VI)在乙酸银催化作用下，发生脱羧反应即得到化合物(I)。本发明制备方法原料便宜易得，反应步骤少，操作简单，产率高，并且适合大规模制备。

权利要求

1.结构式（VI）的化合物：

2.权利要求1的化合物的制备方法，包括：其中反应步骤c是与正丁基锂和二氧化碳发生插羰反应；

d是与正丁基锂和N，N-二甲基甲酰胺发生甲酰化反应。

3.权利要求2的制备方法，其中c步骤或d步骤反应温度为-60℃～-80℃。

4.权利要求2的制备方法，其中c步骤中反应溶剂为四氢呋喃或乙醚。

5.权利要求2的制备方法，其中c步骤中化合物IV∶正丁基锂∶二氧化碳的摩尔比为

1.0∶1.0～2.0∶3.0～20.0。

6.权利要求2的制备方法，其中d步骤中反应溶剂为四氢呋喃或乙醚。

7.权利要求2的制备方法，其中d步骤中化合物V∶正丁基锂∶N，N-二甲基甲酰胺的摩尔比为1.0∶1.0～3.0∶0.3～4.0。

8.一种结构式（I）的化合物的制备方法，包括：其中反应条件e是在乙酸银和碳酸钾作用下，发生脱羧反应。

9.权利要求8的制备方法，其中反应温度为100℃～140℃；化合物VI∶乙酸银∶碳酸钾的摩尔比为1.0∶0.1～0.5∶0.1～0.5。

10.权利要求8的制备方法，其中反应溶剂为二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮。

说明书

一种合成5-氯-3-噻吩甲醛的中间体及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及药物中间体合成领域，具体涉及一种合成5-氯-3-噻吩甲醛(I)的中间体及其制备方法。

背景技术

[0002] 5-氯-3-噻吩甲醛是医药合成的一种重要中间体。CN101935318A发现了一类新的2，3-二氢-4-(1H)喹唑酮衍生物，其特征是含有2位五元杂环或苯并五元杂环取代，具有很好的抑制血管内皮细胞增殖作用，可用于治疗需要抑制血管生成和/或发挥细胞毒作用的疾病。血管生成抑制剂已经成为肿瘤药物治疗的重要手段。所以5-氯-3-噻吩甲醛是一种非常有市场潜力的医药中间体。

[0003] US20050020645A1报道了一种5-氯-3-噻吩甲醛的合成方法：

[0004]

[0005] 试剂和条件：(a)三乙胺(Et3N)，ClCO2Et，四氢呋喃(THF)；NaBH4(b)MnO2，二氯甲烷(DCM)，收率49.7％。

[0006] 该方法起始原料比较昂贵，反应收率比较低，不适合大规模生产。

发明内容

[0007] 本发明的为了解决现有5-氯-3-噻吩甲醛收率低、原料成本贵，步骤长，无法大规模生产等技术问题，研究了以价格便宜的2-氯噻吩为起始原料来制备化合物(I)，在制备过程中，通过一个新中间体(VI)，顺利制备得到化合物(I)。

[0008] 本发明的中间体化合物结构(VI)如下：

[0009]

[0010] 本发明的中间体化合物的制备方法如下：

[0011]

[0012] 其中反应步骤c是与正丁基锂和二氧化碳发生插羰反应；

[0013] d是与正丁基锂和N，N-二甲基甲酰胺发生甲酰化反应。

[0014] 其中c步骤和d步骤反应温度优选-60℃～-80℃。更优选-78℃。

[0015] c步骤中二氧化碳可以是二氧化碳气体也可以是干冰。

[0016] c步骤反应溶剂优选四氢呋喃或乙醚。

[0017] c步骤中化合物IV∶正丁基锂∶二氧化碳的三者摩尔比优选：1.0∶1.0～2.0∶3.0～20.0。

[0018] 其中d步骤中反应溶剂优选四氢呋喃或乙醚。

[0019] d步骤中化合物V∶正丁基锂∶N，N-二甲基甲酰胺的三者的摩尔比优选：1.0∶1.0～3.0∶0.3～4.0。

[0020] 本发明还公开了利用本发明的中间体化合物(VI)制备化合物(I)的方法，包括：

[0021]

[0022] 其中反应条件e是在乙酸银和碳酸钾作用下，发生脱羧反应。

[0023] 上述反应中反应温度优选100℃～140℃。

[0024] 上述反应中化合物VI∶乙酸银∶碳酸钾的三者的摩尔比优选：1.0∶0.1～0.5∶0.1～0.5。

[0025] 上述反应中反应溶剂优选二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。

[0026] 本发明在发明中间体(VI)的基础上公开了一种制备5-氯-3-噻吩甲醛(I)的方法：

[0027]

[0028] 上述制备方法原料便宜易得，反应步骤少，操作简单，产率高。同样制备5-氯-3-噻吩甲醛(I)，本发明与US20050020645A1中报道的方法相比，本发明制备方法的原料成本大约只是对比文件原料成本的10％。所以本发明适合大规模制备。

具体实施方式

[0029] 实施例1

[0030] 化合物V的合成：

[0031]

[0032] 将2-氯噻吩(化合物IV)(20.0g，168.6mmol，1.0eq)溶于200mL无水THF，冷至-78℃以下，滴加n-BuLi(2.5M，67.5mL，1.0eq.)，保持-78℃左右反应40min，通入二氧化碳于-78℃左右反应1h，升至室温反应30min，加入水淬灭反应，1N稀盐酸调至pH＝2，乙酸乙酯(EA)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物V浅黄色固体25g，收率：91.2％。-
LC-MS(ESI+APCI)Calcd for 162；found[M-H]161。

[0033] 化合物VI的合成：

[0034]

[0035] 将化合物V(10.0g，61.5mmol，1.0eq)溶于100mL THF中，冷至-78℃，滴加n-BuLi(2.5M，51.7mL，2.1eq.)，保持-78℃左右反应1h，滴加DMF(11.3g，153.8mmol，2.5eq.)。于-78℃左右反应1h，升至室温反应30min，加入1N稀盐酸淬灭反应，调至pH＝2，EA萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，重结晶(石油醚PE/EA)得化合物VI为浅黄色固体
9.12g，收率：77.7％，含量：99％。熔点：142～144℃。LC-MS(ESI+APCI)Calcd for 190.61；
- 1
found[M-H]189。H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：10.31(s，1H)，7.48(s，1H)。

[0036] 化合物I的合成：

[0037]

[0038] 将化合物VI(23.0g，120.6mmol，1.0eq.)溶于100mLDMSO，加入乙酸银(2.0g，12.1mmol，0.1eq)，碳酸钾(2.5g，18.1mmol，0.15eq.)，氮气保护下，加热130℃反应16h，冷却后倒入水中，DCM萃取，饱和食盐水洗涤，干燥浓缩后，减压蒸馏得化合物I浅黄色液
1
体14.1g，收率：80.5％，纯度：98％。H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.38(d，1H，J＝
0.74Hz)，7.91(d，1H，J＝0.76Hz)，9.79(s，1H)。

[0039] 实施例2

[0040] 化合物V的合成：

[0041]

[0042] 将2-氯噻吩(化合物IV)(10.0g，84.3mmol，1.0eq)溶于100mL无水乙醚，冷