用于治疗神经退行性疾病的植物提取物

摘要

本发明涉及可以通过使用水或水-乙醇溶剂或其混合物获得的莲子蓬植物提取物的用于制备药剂和治疗或预防神经进行性疾病的用途。

权利要求

1.一种通过水或水-乙醇溶剂提取获得的毒马草属植物提取物在治疗或预防神经退行性疾病中的制剂的制备中的用途，其中所述神经退行性疾病是与积累的蛋白质/肽有关的疾病，其中Sideritis scardica 草本植物、Sideritis euboa 草本植物或其混合物作为所述毒马草属植物使用。

2.根据权利要求1所述毒马草属植物提取物的用途，其中所述退行性疾病是唐氏综合症、亨廷顿舞蹈症、脊髓小脑性共济失调、或淀粉样变性。

3.根据权利要求2所述的毒马草属植物提取物的用途，其中所述退行性疾病为SCA2或阿兹海默氏失智症。

4.根据权利要求1所述毒马草属植物提取物的用途，其中所述疾病是痴呆症的原发形式或早期形式。

5.根据权利要求4所述的毒马草属植物提取物的用途，其中所述疾病是阿耳茨海默氏病中的轻度认知障碍。

6.根据权利要求1至5中任一项所述毒马草属植物提取物的用途，其中所述提取物通过毒马草属植物制备。

7.根据权利要求1至5中任一项所述毒马草属植物提取物的用途，其中所述毒马草属植物提取物以药物、食品、食品补充剂或补充均衡的饮食的形式存在。

说明书

用于治疗神经退行性疾病的植物提取物

技术领域

[0001] 本发明涉及植物提取物及其用途。技术背景

[0002] 带有蛋白质沉淀的神经退行性疾病包含大量的临床症状。其特征为蛋白质或蛋白质片段 (肽) 的病理性异常、全身或局部浓缩，从而导致沉淀或积聚，并可能通过预聚合或低聚作用成为有序排列的结构 (例如：原纤维)，甚至可能会形成蛋白质晶体结构 (例如：阿兹海默病脑内斑块的 β淀粉样蛋白)。

[0003] 在这些病理性病状后还隐藏着一些疾病，例如亨廷顿舞蹈病，在该病症中，亨廷顿蛋白聚集并沉淀在大脑的核心区域。脊髓小脑性共济失调2型 (SCA2) 是一种神经退行性疾病，其致病原因为共济失调蛋白 2 (Ataxin-2)，证明其呈现为聚集形式。在路易氏体型失智症 (LBD) 中，蛋白质聚集体在病理学上被确定为 α共核蛋白，它积聚了“共核蛋白病”病群中的临床症状，例如帕金森病和多系统萎缩 (MSA)。神经退行性疾病构成的另一病群是 Tau 蛋白病，在这一病群中，细胞骨架蛋白 Tau 蛋白聚积成纤维结构 (双螺旋丝结构或缠结)。

[0004] 在淀粉样变中，可以观察到大量的蛋白质沉淀病症。在此类病症中出现大量异常变化的蛋白质，沉积为不可溶解的细小纤维 (原纤维)。淀粉样变的原因有如在正常情况下可溶解的蛋白质发生错误折叠。这些蛋白质由于异常浓缩而聚集成较大的 ß 折叠结构，并最终形成原纤维。

[0005] 由于原纤维相对于身体的防御机制 (吞噬和解朊) 更具抵抗力，因此无法从病变的器官中将它们完全除去。于是，此类沉淀便会损坏器官结构，从而导致功能异常，直至完全失灵。淀粉样变是一种病态的沉淀过程，可能由各种代谢障碍引发，视涉及的不同器官，会导致各种不同的慢性变异或疾病。

[0006] 淀粉样变的一种特殊表现是老年性淀粉样变，主要涉及心脏和脑部。目前在免疫组织化学中将此种形式描述为老年性淀粉样变 (senile amyloidosis)。其中将所有淀粉样蛋白认为是导致老年性淀粉样变的原因。尽管有许多致病蛋白的特征尚不明确，但其大量出现被认为与阿茲海默病有关。

[0007] 与蛋白质沉淀相关的其他神经末梢退行性疾病有如包涵体肌炎 (Inclusion Body Myositis)。在该病症中，肌肉纤维内存在分子/肽沉淀，它们被认为与器官及其他部位的退行性变化过程有关，例如：β淀粉样和朊毒体蛋白。后者主要在包涵体肌炎 (IBM) 中被认为是肌肉发炎过程的原因。

[0008] 阿茲海默病，又称阿兹海默氏失智症 (英语为 Alzheimer Disease) 或称老年痴呆症，国际通行的简称为 AD，是一种神经退行性疾病，通常发生于 65 岁以上人群，2007 年全世界大约有两千九百万失智症患者。[R. Brookmeyer 以及其他：Forecasting the global burden of Alzheimers disease. 收录于期刊：Alzheimers and Dementia中，2007 年第 3 期，第 3 卷，刊登页面 186-191]。随着病情的进展，认知能力不断衰退，可导致行为失常和人格变化。在患者的大脑中出现“小斑块”，“小斑块”由聚集的 β 淀粉样肽 (Aß) 构成。迄今为止还未能发现该罹患疾病罕见变种的明确原因，不过，基因突变形成的三种不同基因被认为与家族型 AD 有关。载脂蛋白 E (ApoE) 的特殊类型的等位基因 (ApoE4) 也与 AD 患病风险几率的提升有明确关系。[Corder，E.H. et al (1993)：
Gene dose of apolipoprotein E type 4 allele and the risk of Alzheimer's disease in late onset families.收录于 期刊：Science中，261 (5123):921-923][ Bu, G. (2009)：Apolipoprotein E and its receptors in Alzheimer's disease: pathways, pathogenesis and therapy.收录于期刊：Nat.Rev. Neurosci.10(5):333-344.]。由于人口发展，老龄化日益严重，在未来的数十年中将有越来越多的人罹患 AD。阿茲海默病患病率在 65 岁时为 2%，而在 85 岁时则增至 20%。预计 2050 年患者将超过一亿人。如此多数量的病患会对社会保障造成巨大的负担。将病情的发展延缓大约 5 年，既可以将患者自然死亡之前的病痛折磨延后，也可以显著减少社会经济预算。

[0009] 如果仔细观察病理，人们会在阿茲海默病患者的大脑中发现老年性“小斑块”和纤维“缠结”(NFT)。小斑块的蛋白质沉淀主要由 ß淀粉样肽组成。细胞内的神经原纤维缠结由 Tau 蛋白组成。当 Tau 蛋白发生高度磷酸化，即存在磷酸残基 (“过磷酸化”) 时，便会聚集成原纤维。Tau 磷酸化究竟是次生导致还是致病的，目前尚不明确。随着病情的进展，由于神经元死亡，脑实质减少，这被称为大脑萎缩。除此之外，因无法生成足量的神经传导物质－乙酰胆碱，从而导致大脑机能的全面衰退。

[0010] Aß 肽由一个前体蛋白－淀粉样前体蛋白 (APP) 组成，在此处是一种内在膜蛋白。它是一个 I 型跨膜蛋白：它较大的氨基端位于细胞外侧，而较小的羧基端在细胞内部。APP 由蛋白分解酶，所谓的Sekretase (α分解酶、ß分解酶和 γ分解酶) 裂解，从而能够从该前体蛋白中产生 Aß肽。APP 的裂解主要有两种途径。非淀粉样途径：APP 通过 α分解酶裂解。该裂解发生于 APP 中包含的 Aß 部分内。这样便避免了 Aß 的生成。会释放出细胞外的很大一部分，其功能尚未最终明确。淀粉样途径：APP 首先通过 ß分解酶裂解，然后通过γ分解酶裂解。该裂解发生于跨膜区内，导致释放出 Aß。这两个过程可以在神经细胞内同时发生。通过 ß 和 γ分解酶构成的 Aß 肽的长度不同。主要类型 (Aß-40) 为 40 个氨基酸长度，而一小部分 (Aß-42) 为 42 个氨基酸长度。Aß 的长度在病理学方面有极其重要的意义，因为较长的 Aß-42，其聚集趋势比较短的 Aß-40 要强得多。

[0011] 存在导致阿茲海默病的基因方面的原因。大约百分之一到百分之五的患者有家族聚集性 (家族性阿兹海默病 (FAD))，可以回溯到 14 号染色体上的早老素 l 基因变异、1 号染色体上的早老素 2 基因变异或 21 号染色体上的 APP 基因变异。唐氏综合症，带有21 号染色体三体的基因型，在 21 号染色体上有 APP 基因，同样也提高了罹患失智症，可能是阿茲海默病的风险，然而，出现此种染色体组变异的人群大多很早就存在认知障碍，使得精神诊断证明较为困难。

[0012] 在阿兹海默病中，线粒体的功能也受到了损害。电子传递链在复合物 IV 处受阻会导致原子团的过量产生，从而损坏细胞。这种阻塞究竟是 Aß 过量产生所导致，还是因为 Aß 由于新产生的氧化压力而作为抗氧化剂过量产生，目前尚无定论。要在必要时避免产生会引起原子团过量的 Aß，可以使用有抗氧化作用的提取物。

[0013] ABC 转运蛋白是膜蛋白的一个大类，用于特定底物的跨细胞膜主动转运。ABC 转运蛋白一方面属于基本的主动转运器，另一方面又属于膜结合的 ATPase。ABC 转运蛋白超大家族包括最大的已知蛋白家族之一，其成员遍及几乎每一种生物体，从细菌到植物乃至哺乳动物。ABC 转运蛋白在近年来突然引起了人们的极大兴趣，因为人们意识到，它对于医药、工业和经济领域有着十分重要的意义。每年死于癌症的病人数以万计，因为由于 ABC 转运蛋白的强力表现，化疗在肿瘤组织内失效。在人体中，编码 ABC 转运蛋白的基因变异可能导致各种代谢疾病。所有真核 ABC 转运蛋白都是外排蛋白。一些具有较强的底物特异性，另一些具有多特异性。另外，ABC 转运蛋白也会转运 β淀粉样蛋白，因此被认为是导致 AD 的部分发病机理 [Pahnke et al. 2008：Clinico-pathological function of cerebral ABC transporters - implications for the pathogenesis of Alzheimer's disease. Current Alzheimer Research 5，第 396-406 页；Pahnke et al. 2009：Alzheimer's disease and blood-brain barrier function - Why have anti-ß-amyloid therapies failed to prevent dementia progression? NeurosciBiobehavR
33:1099-1108]。

[0014] 在植物药领域，如今许多植物提取物都以其 ZNS 活性著称。对此，植物的成份需要突破脑血管障壁。能够在临床研究中证明其 ZNS 活性的提取物，基于以下植物：例如人参、银杏、西番莲属、金丝桃属、缬草属、葎草属、薰衣草、绿茶、鼠尾草属等。

[0015] 对于神经退行性失智症 (例如：阿茲海默氏失智症 (AD) 和帕金森病 (PD) 中的失智症) 允许的疗法目前只有对症治疗。对于失智症，普遍认为临床症状是由于神经递质中缺少乙酰胆碱 (Ach) 引起的。因此，治疗时尝试通过抑制降解乙酰胆碱的酶 (乙酰胆碱酯酶抑制剂) 的方法达到目的。在德国，这些 ACh 抑制剂允许用于治疗 AD，例如多奈哌齐 (Donepezil) 或加兰他敏 (Galantamin)。然而，目前的对症疗法仅限于能够延缓病情的发展，缓解临床表现目前并不在考虑范围内。

[0016] 德国卫生事业领域服务质量和经济性研究所 2009 年 8 月的一项检查 [IQWiG 报告 - 2009 年 67 号：报告 A05-19A 的研究进展 (胆碱酯酶抑制剂在阿茲海默氏失智症中的作用)] 得到如下结果：德国允许使用的三种有效成分：多奈哌齐、加兰他敏和酒石酸卡巴拉汀，对于轻度或者中度阿茲海默氏失智症患者，延缓认知能力衰退的作用甚微。此外，值得注意的是，相应的制剂能够减缓阿茲海默病患者日常生活自理能力丧失的速度。在与健康相关的生命质量方面没有什么帮助，而且所有这三种有效成分均会带来部分明显的副作用。

[0017] 预防失智症或延缓其病情发展的银杏提取物，在治疗与蛋白质沉淀有关的神经退行性疾病方面，到目前为止还没有显示出任何成果。一项最新的、涵盖了 3000 多名患者的大规模前瞻性双盲安慰剂对照研究表明，在降低新增患者数量方面或已患失智症时在延缓临床过程方面没有任何效果 [DeKosky et al.；Ginkgo biloba for Prevention of Dementia：A Randomized Controlled Trial. JAMA. 2008；300(19):2253-2262]。

[0018] 金丝桃属 (Hypericum perforatum spp.) 的植物提取物以 ZNS 活性提取物闻名，在治疗轻度和中度抑郁症方面被用作“开心果”。对此，使用酒精/水混合溶液中的“总提取物”作为活性药用成分 (API)。Silva et al. [Neurotoxicity Research，2004 年，第 6(2) 卷，第119-130 页] 描述了金丝桃属植物提取物对 β淀粉样蛋白诱导的神经毒性的神经保护效果。其中所描述的使用 80% 乙醇作为提取介质的提取物，在生物体外能够呈现良好的细胞保护作用。而另一方面，该出版物不仅公布了贯叶金丝桃素制剂的毒性作用，也公布了黄酮制剂的保护作用。金丝桃属植物提取物作为全世界广泛使用的提取物，在轻度抑郁症的潜在副作用方面也得到了深度研究。恰恰对于贯叶金丝桃素提取物和贯叶金丝桃素含量极高的提取物，大多数有关副作用的报告得到了证实。[Johne et al. (2003) BGBL 46:1061-1067 / DOI 10.1007/s00103-003-0742-y] 还描述了剂量依赖性副作用和与 P450 系统细胞色素氧化酶的相互作用 [Moore et al.(2000) St.John's wort induces hepatic drug metabolism through activation of the pregnane X receptor. Proc Natl Acad Sci USA 97:7500-7502]。这些相互作用会导致一些允许药物的代谢干扰作用。偶发性失智症发生于 60 岁以上的人群，此时，许多病人已经在使用一些治疗高血脂、高血压的药物，或在接受对代谢症候群的其他影响的治疗。

[0019] P450 的副作用谱主要可以回溯到提取物中贯叶金丝桃素的量，而金丝桃素含量过高会引起光毒性副作用。

发明内容

[0020] 本发明旨在提供适用于治疗神经系统疾病 (尤其是神经退行性疾病) 的药物，并且以极少的潜在副作用达到尽可能满意的疗效。

[0021] 解决方案为使用从毒马草属提取物中选取的植物提取物，通过使用水或酒精/水混合溶剂或用于制作治疗或预防神经退行性疾病的配制品的混合物提取获得。

[0022] 因此，本发明的内容涉及野芝麻亚科植物 (毒马草属植物) 提取物的利用。

[0023] 使用水或酒精/水混合溶剂从毒马草属植物的地面以上部分中提取相应的提取物。

[0024] 酒精/水混合溶剂是水和酒精的混合物。优选的酒精含量为 10% 至 90%。有关酒精度的数据以 25°C 下的 % (V/V) 作为单位表示。

[0025] 使用酒精/水混合溶剂提取表示使用该溶剂从药材中进行初步提取。

[0026] 相应的提取物制剂适用于治疗或预防神经退行性疾病。根据这一理论但不局限于此，估计该提取物的效力能够通过 ABC 转运蛋白的活化得到发挥。

[0027] 申请人最近的出版物 [Pahnke et al. 2008：Clinico-pathological function of cerebral ABC transporters - implications for the pathogenesis of Alzheimer's disease. Current Alzheimer Research 5，第 396-406 页；Pahnke et al. 2009：Alzheimer's disease and blood-brain barrier function - Why have anti-ß-amyloid therapies failed to prevent dementia progression? NeurosciBiobehavR
33:1099-1108] 显示，ABC 转运蛋白在失智症中对于蛋白质沉淀的运出起到十分重要的作用，尤其是 AD 中的 β淀粉样蛋白沉淀。这种转运蛋白位于天然壁障处，例如脑血管障壁。
ABC 转运蛋白中有 49 种是已知的人体转运蛋白，将这些转运蛋白活性化能够减少大脑内的蛋白质聚集物和肽聚集物。

[0028] 本发明的内容涉及，借助植物提取物或提取物的组合来防止体内蛋白质的病态聚集和堆积，或部分或完全分解已经积聚的蛋白质聚集物 (或低聚物)，然后将降解产物从大脑/器官中去除。在最后阶段中，可以通过植物提取物按照本发明的使用来降低毒性中间产物的浓度，以及减少神经元内的聚集物。

[0029] 按照发明，植物有效成分应当有效减少神经元内/外的可溶解和不可溶解的蛋白质聚集物。因为许多失智症预计要长期治疗直至去世，故应当尽量协调好风险效益的平衡，使用尽可能无副作用的材料。人们从其他 ZNS 机能紊乱和病症的治疗中了解到，植物提取物具有良好的亲和性且副作用小。

[0030] 使用效果表明，它还能够减少小斑块的数量。

[0031] 在EP 1 054 682 中，一个与失智症有关的学习绩效模型中描述了贯叶金丝桃素的体外活性。然而，我们的 AD 模型鼠体内研究意外地表明，所测试金丝桃属植物提取物的活性与贯叶金丝桃素的含量无关 (见示例 2 和 3)。贯叶金丝桃素含量稀少的提取物但已具有很强的活性，而总的提取物基质 (主要由制作过程中的提取介质决定) 造成了 AD 模型鼠的差异 (见示例 7 的表格)。

[0032] 在神经退行性疾病中，最主要涉及的是与聚集的蛋白质或肽有关的病症，被称为与蛋白质沉淀相关的神经退行性疾病。

[0033] 病症可能涉及唐氏综合症、亨廷顿舞蹈病 (HD)、脊髓小脑性共济失调 (SCA)，尤其是 SCA2，或淀粉样变，尤其是阿茲海默病 (AD)。

[0034] 在另一种实施形式中，病症可能涉及共核蛋白病，尤其是多系统萎缩 (MSA)、帕金森病 (PD) 或路易氏体型失智症 (LBD)。

[0035] 在其他实施形式中，病症可能还涉及 Tau 蛋白病、前头侧头叶萎缩症/失智症 (FTLD)、肌肉萎缩性侧索硬化症 (ALS)，或包涵体肌炎 (IBM)。

[0036] 按照本发明的提取物还可用于治疗阿茲海默病的失智症形成期/早期病症，例如轻度认知障碍 (MCI)。

[0037] 本发明的一种实施形式使用的是金丝桃属植物中的提取物。金丝桃属在欧洲药典中有所描述。涉及的是贯叶连翘的地面以上部分。最合适的提取剂是乙醇含量为 80 % 的乙醇水溶液。

[0038] 在一种实施形式中，提取物取自毒马草属植物(Herba Sideritis spp.)。对于毒马草属植物提取物，溶剂优先采用水，或酒精的容积含量为 10 至 70 %. 其中含有甲醇/乙醇/正丙醇或异丙醇的水状酒精混合物。尤其是酒精的容积含量为 20 至 40 % 的浓缩酒精。

[0039] 获得的提取物可以用于合适的制备品中，特别是作为药片、酊剂、胶囊、冲剂、口服液或口腔崩解片。

[0040] 每日合适的纯提取物服用量为 300 mg 至 1200 mg。

[0041] 按照本发明的提取物可用于制造药品。当然也可用于食品、膳食补充剂或用于辅助神经退行性疾病药物治疗的膳食平衡补充。

[0042] 通过以下示例对本发明作更为详尽的阐述。

具体实施方式

[0043] 示例 1：试验模型

[0044] 在以下体内模型中检查所测试提取物的功效：

[0045] 具有阿茲海默病敏感性的转基因鼠系 (参见例如：Oakley H. et al. 2006, Intraneuronal beta-amyloid aggregates, neurodegeneration, and neuron loss in transgenic mice with five familial Alzheimer's disease mutations: potential factors in amyloid plaque formation. J Neurosci 26(40):10129-40) 通常自出生后1.5 到 2 个月起才会发展出 β淀粉样蛋白沉淀。自第 50 天起，每天给试验鼠主动强饲一定剂量的提取物。在设定的 75 或 100 天总寿命后，杀死试验鼠，分析其大脑。为此，借助 ELISA (酶联免疫吸附试验) 以分子生物学方式测量可溶性 Aß42 片段的浓度。在组织学中，研究针对小斑块沉积的几个参数：数量和面积 (平均值；n>3)。

[0046] 示例 2：贯叶金丝桃素含量较低的金丝桃属植物 80% 乙醇比较例[0047] 在 45°C 下将 10.7 kg 金丝桃属植物 (欧洲药典) 用 100 升 80% (V/V) 乙醇离析两次。过滤掉溶离液中的杂质，然后妥善地浓缩成一种粘稠的提取物。如此获得的浓提取物在 4°C 下冷藏，经过 8 小时后除去浮起的树脂相。剩余的浓提取物以原始液70% 的比例，用 14% 麦芽糊精、14% 硅化微晶纤维素和 2% 高分散二氧化硅脱水，然后磨碎。最后得到 4.5 kg 提取物，特征为含 0.09% 金丝桃素、0.3% 贯叶金丝桃素和 5.7% 黄酮类化合物。

[0048] 通过上述方式获得的提取物在示例 1 中所述的体内模型中作了试验。试验结果包含在示例 7 中。

[0049] 示例 3：普通贯叶金丝桃素含量的金丝桃属植物 80% 乙醇比较例[0050] 在 50°C 下将 10 kg 金丝桃属植物 (欧洲药典) 用 150 升 80% (V/V) 乙醇彻底提取。冷却到室温后，过滤掉溶离液中的杂质，然后妥善地浓缩成一种粘稠的提取物。如此获得的浓提取物以原始液 98% 的比例，用 2% 高分散二氧化硅脱水，然后磨碎。最后得到 2.2 kg 提取物，特征为含 0.21% 金丝桃素、2.9% 贯叶金丝桃素和 11.3% 黄酮类化合物。

[0051] 通过上述方式获得的提取物在示例 1 中所述的体内模型中作了试验。试验结果包含在示例 7 中。

[0052] 示例 4：Herba Sideritis scardica 按本发明的示例

[0053] 10 kg 毒马草属植物 (Sideritis scardica L.) 用 300 升 20% (V/V) 乙醇在50°C 下彻底渗滤。从药草中排出溶离液，清除药草残余物。妥善地对草药浸汁进行真空蒸发，反复添水使溶液蒸发。最后得到 4.2 kg 粘稠状提取物，干物质份额为 43.3%。使用辅助干燥剂麦芽糊精，以 70% 原始提取物 : 30% 麦芽糊精的比例脱水。

[0054] 通过上述方式获得的提取物在示例 1 中所述的体内模型中作了试验。试验结果包含在示例 7 中。

[0055] 示例 5：Herba Sideritis euboa 按本发明的示例

[0056] 10 kg 毒马草属植物 (Sideritis euboa) 用 300 升 20% (V/V) 乙醇在 50°C 下彻底渗滤。从药草中排出溶离液，清除药草残余物。妥善地对草药浸汁进行真空蒸发，反复添水使溶液蒸发。最后得到 3.9 kg 粘稠状提取物，干物质份额为 42.6%。使用辅助干燥剂麦芽糊精，以 70% 原始提取物 : 30% 麦芽糊精的比例脱水。

[0057] 通过上述方式获得的提取物在示例 1 中所述的体内模型中作了试验。试验结果包含在示例 7 中。

[0058] 示例 6：毒马草属植物 (Herba Sideritis spp.) 按本发明的示例[0059] 10 kg 毒马草属植物 (Sideritis scardica L. 和 Sideritis euboa L. 的50/50 混合物) 用 300 升 20% (V/V) 乙醇在 50°C 下彻底渗滤。从药草中排出溶离液，清除药草残余物。妥善地对草药浸汁进行真空蒸发，反复添水使溶液蒸发。最后得到 3.2 kg 粘稠状提取物，干物质份额为 56%。使用辅助干燥剂麦芽糊精，以 70% 原始提取物 :
30% 麦芽糊精的比例脱水。

[0060] 通过上述方式获得的提取物在示例 1 中所述的体内模型中作了试验。试验结果包含在示例 7 中。

[0061] 示例 7：体内试验中的ß淀粉样蛋白生成结果：

[0062] 按照示例 1 研究的鼠系，其基因经过转殖，使其在出生约 100 天后呈现出阿茲海默病典型的淀粉样蛋白沉淀。在出生 50 天后开始治疗。

[0063]

[0064] 相对于使用水的控制治疗，按示例 4 至 6 的毒马草属植物提取物降低了 β淀粉样蛋白的可溶解片段。而S. scardica使可溶解的 Aß42 片段减少了 62.5%，而S. euboa使可溶解的 Aß42 片段减少了 66.2% (n>3)。与从文献资料 (Silva, B. et al., Neurotoxicity Research 2004, 第119-130 页) 中得知的，使用金丝桃属植物 80% 乙醇提取物的情况相比，能够减少更多可溶解的 Aß42 片段，从而通过应用的试验模型证实为当今最先进的技术水平。

[0065] 因此，在神经退行性疾病领域，成功使用毒马草属植物提取物的决定性特征并不是提取物的成份，而是总的提取物基质 (取决于使用的植物种类、制作过程中的溶剂)。

[0066] 示例 8 - 小斑块形成的组织学分析

[0067] 按照示例 1 研究的鼠系，其基因经过转殖，使其在出生约 100 天后呈现出阿茲海默病典型的淀粉样蛋白沉淀。在出生 50 天后开始治疗。