一种用于治疗子宫内膜异位症的中药药物组合物

摘要

本发明属于中药技术领域，本发明公开了一种中药药物组合物，该药物组合物以柴胡、丹参、莪术中药为基本，辅以薏苡仁、鸡内金等药物。药理试验表明，本发明中药药物组合物，具有治疗子宫内膜异位症、盆腔炎、痛经等妇科疾病。

权利要求

1.一种治疗子宫内膜异位症的中药药物组合物，其特征在于药物组合物活性原料组成为柴胡5-25重量份，丹参10-45重量份，莪术5-25重量份，薏苡仁10-45重量份，鸡内金

10-45重量份，赤芍5-25重量份，皂刺5-25重量份，香附5-25重量份。

2.根据权利要求1所述的一种治疗子宫内膜异位症的中药药物组合物，其特征在于中药药物组合物为活性原料制备成口服制剂。

3.根据权利要求2所述的一种治疗子宫内膜异位症的中药药物组合物，其中口服制剂为片剂、胶囊剂或颗粒剂。

4.根据权利要求2所述的一种治疗子宫内膜异位症的中药药物组合物，其中口服制剂为口服液。

5.根据权利要求2所述的一种治疗子宫内膜异位症的中药药物组合物，其中口服制剂为丸剂。

说明书

一种用于治疗子宫内膜异位症的中药药物组合物

技术领域

[0001] 本发明属于中药技术领域，具体涉及原料含有丹参、柴胡、莪术等中药的药物组合物。

[0002] 背景技术

[0003] 子宫内膜异位症是指具有生长功能的子宫内膜，在子宫被覆面以外的地方生长繁殖而形成的一种妇科疾病。子宫内膜异位症的临床表现有时与病变程度很不相符，临床表现很严重的患者，其病变可能是轻度的或局限的，而病变广泛甚至盆腔解剖结构严重变形的患者，其临床表现却很少。据统计，约70％的子宫内膜异位症患者有典型的继发痛经、性交不快或性交痛、不育及月经改变。当子宫内膜异位症发生于其它特殊部位时，可出现许多其它令人迷惑的临床表现。而大多数子宫内膜异位症患者的主要症状是继发性痛经，伴下腹部和背部进行性疼痛，常可放射至腿部。疼痛常于月经1-2天开始。相当于异位子宫内膜出血时，月经开始达到最高峰。大多数患者在行经期疼痛可缓解。但在晚期患者中，尤其是当盆腔有广泛和显著粘连时疼痛可持续存在。典型的继发痛经患者年龄多在30-45岁之间。有的子宫内膜异位病灶导致子宫后倾、固定的患者常有性感不快、性交痛，甚至性交困难，约三分之一原因不明的不孕与子宫内膜异位症有关。子宫内膜异位症患者的不孕率可高达40％。重度子宫内膜异位患者不孕的原因可能与解剖结构的改变有关。轻度子宫内膜异位症患者不孕的原因决非单纯解剖因素所致，现多认为与腹腔内微环境因素、卵巢功能异常等有关。

[0004] 目前临床上对子宫内膜异位症的治疗，主要分为以下几方面：一、激素治疗：1、促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa)：1982年Meldtum及Lemay报道，应用LHRHa治疗内异症获得良好效果。LHRH对垂体有双相作用。LHRH大量持续应用，使垂体细胞呈降调反应，即垂体细胞受体被激素占满无法合成释放FSH、LH、而起反调节作用。副反应为潮热、阴道干燥、头痛、阴道少量流血等。2、内美通(Nemestran)：即3烯高诺酮(R2323)，为19去甲睾丸酮衍生物，具有较高抗孕激素活性及中度抗雌激素作用，抑制FSH及LH分泌、使体内雌激素水平下降，异位内膜萎缩、吸收。3、达那唑：是一种合成甾体17α-乙炔睾丸酮的衍生物。其主要作用是抑制下丘脑GnRH产生，从而使FSH、LH合成及释放减少，导致卵巢功能受抑制。亦可直接抑制卵巢甾体激素的合成或竞争性与雌孕激素受体结合，从而导致异位内膜萎缩，不排卵及闭经。丹那唑还有轻度雄激素作用，产生毛发增多，声音变低沉，乳房变小及痤疮出现等男性化表现。丹那唑另一常见副作用是水分潴留及体重增加。患有高血压、心脏病或肾功能不全者不宜应用。丹那唑主要通过肝脏代谢，并可能对肝细胞产生一定损害，故患有肝疾患的妇女禁用。4、三苯氧胺(Tamoxifen，TMX)：为双苯乙烯衍生物。剂量为10mg*2/d，月经第五天开始，20天为1疗程。5、合成孕激素：可用炔异诺酮、炔诺酮或甲孕酮(安宫黄体酮)等作周期性治疗，使异位内膜退化。从月经周期第六天开始至第二十五天，每日口服上述一种药物5～10mg。疗程视治疗效果而定，此法可抑制排卵。因此，对希望生育者，可从月经周期第十六天开始到第二十五天，每日应用炔异诺酮或炔诺酮10mg。这样既可控制子宫内膜异位症，又不致于影响排卵。部分病例在治疗期有较重的副作用，如恶心、呕吐、头痛发胀、子宫绞痛、乳房疼痛以及由于水分潴留及食欲改善而体重过度增加等，给予镇静剂、止吐剂、利尿药及低盐饮食可以减轻。睾丸素：对本症也有一定疗效。应用剂量应随病人之耐受量而定。最好开始剂 量为10mg，每日2次，于月经周期后2周开始口服。这种剂量很少影响月经周期及发生男性化副作用。但要达到止痛目的常需持续服用几个周期。此后可减低剂量再维持治疗一个时期后，停药观察。如能妊娠，则本病即能治愈。二、手术治疗：手术治疗为子宫内膜异位症的主要方法，因为在直视下可以基本上明确病灶范围和性质，对解除疼痛，促进生育功能效果较好，疗程短尤其对重症者，纤维化多，粘连紧密，药物不易奏效。较大卵巢内膜样囊肿，药物治疗无效，手术尚有可能保留有效卵巢组织。手术可分为保守性手术，半根治性手术和根治性手术3种。1、保守性手术：主要用于年轻、有生育要求者。保留子宫及附件(尽量保留双侧)，只是切除病灶，分离粘连，重建卵巢，修复组织。近年来应用显微外科手术，切除异位病灶，仔细缝合创面，重建盆腔腹膜，仔细止血，彻底冲洗，使手术效果臻于完善，提高手术后妊娠成功率，降低复发率。1)腹腔镜手术：通过腹腔镜检查，可明确诊断，可用特种设计的刀、剪、钳等进行病灶切除，分离粘连。
在腹腔镜下可用CO2激光器或氦-氖激光器烧灼病灶，即在耻骨联合上2cm处做第二切口，激光刀通过这切口的套管进入盆腔，在腹腔镜直视下烧灼病灶。也可经腹腔镜穿刺吸出囊液，再用生理盐水冲洗，然后注入无水乙醇5～10ml，固定5～10分钟后吸出，最后用生理盐水冲洗后吸出。2)B超下行卵巢内膜样囊肿穿刺术：对手术剥离术后或腹腔镜下穿刺后复发病例，可考虑超声下穿刺术及药物治疗。3)剖腹保守性手术：用于较严重病灶粘连患者，尤其是无腹腔镜设备医疗机构或腹腔镜掌握不熟练者，皆可实行剖腹手术分离粘连，挖除卵巢子宫内膜样囊肿，尽可能保留正常的卵巢组织，如病灶仅限于一侧且较重，另一侧正常，有人主张将病侧附件切除。这样做妊娠率较保留病侧卵巢后的妊娠率高。还可做简单子宫悬吊术。是否做骶前神经切除值得商榷。保守手术的重要目的之一，为希望妊娠足月分娩，故术前应对 夫妇双方进行彻底的不孕检查。术后复发者仍可再次采用保守手术，仍可获得疗效。2、半根治手术：无生育要求，病灶严重，而年龄较轻者(＜45岁)，可行子宫和病灶全切，但尽可能保留一侧正常的卵巢组织，以避免绝经期症状过早出现。一般认为半根治术后复发率低，后遗症少。切除子宫可去除具有活力的子宫内膜细胞种植的来源，从而可减少复发机会。但因保留了卵巢仍有可能复发。3、根治性手术：年龄接近绝经期，尤其病情重，有过复发者，应实行全子宫及双侧附件切除。手术时尽可能避免卵巢内膜囊肿破裂。囊液流出时应尽快吸尽，冲洗。术后出现更年期综合征者，可用镇静剂及尼尔雌醇。腹壁、会阴切口处发生子宫内膜异位症者，应彻底切除，否则会复发。子宫内膜异位症患者常合并排卵功能障碍，故不论采用激素治疗或保守性手术治疗，皆可用HMG或/及克罗米芬促卵泡成熟排卵。如为不育而实行保守手术治疗者，可应用激素治疗3～6个月以巩固疗效。但有人认为，术后1年是妊娠最易发生的时间，用丹那唑或假孕治疗，反而减少受孕机会而不主张用。三、放射治疗：虽然放疗用于子宫内膜异位症已有多年历史，但应用多种药物及手术达到很高疗效，一般不破坏卵巢功能，而放射治疗子宫内膜异位症的作用，在于破坏卵巢组织，从而消除卵巢激素的影响，使异位的内膜萎缩，达到治疗的目的。放射线对异位的内膜破坏作用并不明显，但对既不能耐受激素治疗又因病灶位于肠道、泌尿道及广泛盆腔粘连，尤其是合并心、肺或肾等严重疾病，本人又十分惧怕手术的个别患者，也可采用体外放疗，破坏卵巢功能，达到治疗目的。即便个别接受放疗者，必须先明确诊断，特别是不能将恶性卵巢肿瘤误诊为子宫内膜囊肿，以至错治而延误正确治疗。

[0005] 不管采用激素治疗还是手术治疗、放射治疗，都会给患者带来巨大的身心创伤，因此很多患者希望采用中医药治疗，特别是疗效确切的中药。

发明内容

[0006] 基于上述原因，本申请人通过多年的临床研究，确定了一种新的中药组方，该组方以柴胡、丹参、莪术为基本，辅以薏苡仁、鸡内金，还可以加入赤芍、皂刺、香附中的一种或几种，药理试验表明，本发明中药药物组合物，对子宫内膜异位症、盆腔炎、痛经等妇科疾病，具有很好的治疗作用。

[0007] 本发明通过下述技术方案实现的。

[0008] 一种中药药物组合物，药物组合物原料包括柴胡5-25重量份，丹参10-45重量份，莪术5-25重量份，薏苡仁10-45重量份，鸡内金10-45重量份。

[0009] 其中该药物组合物还包括赤芍、香附和皂刺中一种或几种。

[0010] 其中赤芍5-25重量份。

[0011] 其中皂刺5-25重量份。

[0012] 其中香附5-25重量份。

[0013] 上述药物组合物为原料制备的口服制剂。

[0014] 上述口服制剂包括但不限于片剂、胶囊剂或颗粒剂。

[0015] 上述口服制剂包括但不限于口服液。

[0016] 上述口服制剂包括但不限于丸剂。

[0017] 药理试验例

[0018] 试验1

[0019] 对小鼠子宫内膜异位症退化作用

[0020] 试验动物：雌性8周未妊娠过健康ICR小鼠。

[0021] 试验药物：

[0022] 试验1组：慎言祛瘀汤：丹参15g，赤芍12g，川芎10g，三棱12g，莪术12g，柞木枝10g，石见穿10g，益母草15g，鸡血藤15g，仙茅12g，熟地12g，枸杞12g，生蒲黄10g，紫石英
10g。

[0023] 试验2组：柴胡5g，丹参10g，莪术5g，薏苡仁10g，鸡内金10g。

[0024] 试验3组：柴胡25g，丹参45g，莪术25g，薏苡仁45g，鸡内金45g。

[0025] 试验4组：柴胡10g，丹参45g，莪术20g，薏苡仁10g，鸡内金10g。

[0026] 试验5组：柴胡5g，丹参40g，莪术15g，薏苡仁45g，鸡内金30g，赤芍15g。

[0027] 试验6组：柴胡20g，丹参15g，莪术20g，薏苡仁25g，鸡内金20g，赤芍25g，皂刺5g，香附10g。

[0028] 试验方法：取小鼠，小鼠皮下注射己烯雌酚0.1mg/kg，24h后进行阴道涂片检查，发现小鼠均处于动情周期的动情期，以10％水合氯醛(0.1mg/只)腹腔注射麻醉。参照Jone【JoneMR，Quereda F，Acien P·Intraperitoneal andsubcutaneous treat-ment of experimental endometriosiswith recombinanthumaninterferonα-2b in amurinemodel〔J〕·FertilSteri，1999，71(5)：907】方法，距两子宫交接处0.5cm外切断右侧子宫，去除系膜及脂肪组织，近卵巢处横行切断取出，将其置于生理盐水中，纵行切开子宫段，近宫角处切取4mm*4mm的子宫片段。自腹部切口处向左侧皮下分离出1个深约1.5cm的小洞，将子宫片段的上皮层对腹壁层放入小洞内，无需缝合，常规关腹。分组及给药方法：术后第1天起造模组皮下注射17β-雌二醇(0.5μg/只)溶解于0.1ml芝麻油中，每3天注射1次，共3周。模型组仅注射同剂量芝麻油。3周后小鼠左侧腹部剃毛，观察移植物的生长情况。用游标卡尺测量移植物的体积(长×宽×高mm)并记录。造模组中随机分出20只断髓处死后切取移植物做病理检查。将造模组随机 分组：模型组每天灌胃给予蒸馏水，各试验药物组灌胃给药，每天1次，给药量30g生药量/kg，给药4周。末次给药24h后，全部小鼠摘除眼球法采血后断髓处死并测量移植物的体积，采集的血放在冰箱中静置、离心，取血清置于冰箱中待测。观察指标及测定方法：观察指标：治疗前、后造模组小鼠移植物体积的变化；血清IL-1β和TNF-α含量的变化。测定方法：采用ELISA法，具体操作步骤严格按照试剂盒说明进行操作。

[0029] 试验结果见表1和表2。

[0030] 表1治疗前、后移植物体积比较(mm3)

[0031]

[0032] 注：与模型组比较**P＜0.01；与试验1组比较&P＜0.05。

[0033] 表2各组血清IL-1β和TNF-α浓度的比较(pg/ml)

[0034]

[0035]

[0036] 注：与模型组比较**P＜0.01；与试验1组比较&P＜0.05。

[0037] 试验2

[0038] 对大鼠子宫内膜异位症的作用

[0039] 试验动物：雌性SD大鼠，体重200-240g。

[0040] 试验药物：

[0041] 试验1组：市售桂枝茯苓丸。

[0042] 试验2组：柴胡5g，丹参15g，莪术5g，薏苡仁10g，鸡内金10g，赤芍5g，皂刺5g，香附5g。

[0043] 试验3组：柴胡25g，丹参40g，莪术25g，薏苡仁35g，鸡内金45g，赤芍20g，皂刺20g，香附25g。

[0044] 试验4组：柴胡15g，丹参45g，莪术10g，薏苡仁45g，鸡内金30g，赤芍25g，皂刺25g，香附15g

[0045] 试验5组：柴胡15g，丹参25g，莪术15g，薏苡仁30g，鸡内金30g，赤芍15g，皂刺20g，香附25g。

[0046] 试 验 方 法：参 考 文 献【JonesR C，The effectofa luteinizinghormonereleaseinghormoneagon is levonorgestre，l danazol and ovariectomy onexperimentelendometrios is in the rat[J].Acta endocrinol，1984，106(2)：282-288。】的造模方法，健康成熟雌性SD大鼠，择动情期进行手术造模。用3.5％的水合氯醛(1mL/100g)腹腔注射麻醉后，腹部剪毛碘液消毒。从尿道口上端约1cm处，纵向切开皮肤及腹壁约3cm，挑出左侧子宫角，结扎子宫动脉，切除子宫角长约1cm，迅速置于洛氏培养液中，行端对端吻合术。在营养液中，纵向切 开摘取的子宫角，将子宫内膜与肌层分离，切取5mm*5mm的内膜片段，令其表面上皮对着腹腔，缝于右侧腹壁上，用无损伤性6～0棉纶单丝缝合线，固定缝合在腹壁上。关腹前以0.9％的生理盐水冲洗腹腔和内膜移植处，注射庆大霉素0.4mL/只，逐层缝合腹壁。空白组术程同模型组，只是不予缝合内膜片于腹腔。术后3d每天ip庆大霉素0.1mL，正常清洁饲养。建模3周后，择动情期第二次剖腹观察异位子宫内膜的生长情况。建模成功的标志：移植物体积增大，出现液体积聚，移植物被结缔组织或大网膜覆盖，移植物局部积液高度≥2mm，并有血管形成的透明小囊泡。造模成功的大鼠随机分组，试验1组灌胃给药，给药量为0.3g/kg，试验2-5组灌胃给药，每天1次，给药量
20g生药量/kg，给药4周，末次给药12小时，处死动物，打开腹腔，测量异位内膜体积V(长*宽*高)作为观测指标。取出异位内膜组织用10％福尔马林固定，常规石蜡包埋、切片，HE染色，光学显微镜观察。

[0047] 试验结果见表3。

[0048] 表3大鼠异位子宫内膜体积的影响

[0049]

[0050] 注：与模型组比较**P＜0.01；与试验1组比较&P＜0.05。

[0051] 试验3

[0052] 对小鼠冰醋酸引起的扭体疼痛反应

[0053] 试验动物：昆明种小鼠，雌雄兼用，体重18-22g。

[0054] 试验药物：

[0055] 试验1组：柴胡15g，丹参15g，莪术10g，薏苡仁10g，鸡内金10g，赤芍5g，皂刺5g。

[0056] 试验2组：柴胡25g，丹参30g，莪术20g，薏苡仁35g，鸡内金45g，赤芍20g，香附25g。

[0057] 试验3组：柴胡5g，丹参45g，莪术25g，薏苡仁45g，鸡内金30g，皂刺25g，香附15g[0058] 试验4组：柴胡15g，丹参25g，莪术15g，薏苡仁30g，鸡内金30g。

[0059] 试验方法：取小鼠随机分组，对照组给予生理盐水，灌胃给药，各试验药物组，灌胃给药，给药量30g生药/kg，每天1次，连续5天，末次给药30分钟后腹腔注射0.7％的冰醋酸，观察小鼠5分钟内因疼痛引起的小鼠疼痛次数。

[0060] 试验结果见表4

[0061] 表4小鼠扭体次数的比较

[0062]

[0063] 注：与对照组比较**P＜0.01。

[0064] 试验4

[0065] 小鼠二甲苯抗炎实验

[0066] 对小鼠冰醋酸引起的扭体疼痛反应

[0067] 试验动物：昆明种小鼠，雌雄兼用，体重18-22g。

[0068] 试验药物：

[0069] 试验1组：柴胡15g，丹参15g，莪术10g，薏苡仁10g，鸡内金10g，赤芍5g，皂刺5g。

[0070] 试验2组：柴胡25g，丹参30g，莪术20g，薏苡仁35g，鸡内金45g，赤芍20g，香附25g。

[0071] 试验3组：柴胡5g，丹参45g，莪术25g，薏苡仁45g，鸡内金30g，皂刺25g，香附15g[0072] 试验4组：柴胡15g，丹参25g，莪术15g，薏苡仁30g，鸡内金30g。

[0073] 试验方法：取小鼠随机分组，对照组给予生理盐水，灌胃给药，各试验药物组，灌胃给药，给药量30g生药/kg，每天1次，连续5天，将二甲苯(0.01mL/10g)涂于小鼠右耳，1h后处死动物，剪下双耳，用9mm直径打孔器打下左右两只耳片，称重。

[0074] 试验结果见表5。

[0075] 表5对二甲苯致小鼠耳廓肿胀的影响

[0076]

[0077] 注：与对照组比较**P＜0.01。实施例

[0078] 实施例1

[0079] 一种中药药物组合物，药物组合物原料为柴胡5g，丹参10g，莪术5g，薏苡仁10g，鸡内金10g。

[0080] 上述原料制备成口服制剂，包括但不限于片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液或丸剂。

[0081] 实施例2

[0082] 一种中药药物组合物，药物组合物原料为柴胡25g，丹参45g，莪术25g，薏苡仁45g，鸡内金45g。

[0083] 上述原料制备成口服制剂，包括但不限于片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液或丸剂。

[0084] 实施例3

[0085] 一种中药药物组合物，其特征在于药物组合物原料为柴胡8g，丹参12g，莪术10g，薏苡仁15g，鸡内金40g。

[0086] 上述原料制备成口服制剂，包括但不限于片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液或丸剂。

[0087] 实施例4

[0088] 一种中药药物组合物，药物组合物原料为柴胡20g，丹参10g，莪术25g，薏苡仁35g，鸡内金10g。

[0089] 上述原料制备成口服制剂，包括但不限于片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液或丸剂。

[0090] 实施例5

[0091] 一种中药药物组合物，药物组合物原料为柴胡25g，丹参15g，莪术5g，薏苡仁15g，鸡内金40g。

[0092] 上述原料制备成口服制剂，包括但不限于片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液 或丸剂。

[0093] 实施例6

[0094] 一种中药药物组合物，药物组合物原料为柴胡5g，丹参10g，莪术5g，薏苡仁10g，鸡内金40g，赤芍5g。

[0095] 上述原料制备成口服制剂，包括但不限于片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液或丸剂。

[0096] 实施例7

[0097] 一种中药药物组合物，药物组合物原料为柴胡25g，丹参40g，莪术30g，薏苡仁40g，鸡内金15g，赤芍25g。

[0098] 上述原料制备成口服制剂，包括但不限于片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液或丸剂。

[0099] 实施例8

[0100] 一种中药药物组合物，药物组合物原料为柴胡20g，丹参15g，莪术15g，薏苡仁30g，鸡内金15g，赤芍15g。

[0101] 上述原料制备成口服制剂，包括但不限于片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液或丸剂。

[0102] 实施例9

[0103] 一种中药药物组合物，药物组合物原料为柴胡25g，丹参45g，莪术20g，薏苡仁15g，鸡内金15g，赤芍5g，皂刺5g。

[0104] 上述原料制备成口服制剂，包括但不限于片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液或丸剂。

[0105] 实施例10

[0106] 一种中药药物组合物，药物组合物原料为柴胡5g，丹参10g，莪术5g，薏苡仁10g，鸡内金10g，赤芍5g，皂刺15g。

[0107] 上述原料制备成口服制剂，包括但不限于片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液或丸剂。

[0108] 实施例11

[0109] 一种中药药物组合物，药物组合物原料为柴胡25g，丹参15g，莪术25g，薏苡仁15g，鸡内金15g，赤芍10g，皂刺25g。

[0110] 上述原料制备成口服制剂，包括但不限于片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液或丸剂。

[0111] 实施例12

[0112] 一种中药药物组合物，药物组合物原料为柴胡5g，丹参10g，莪术5g，薏苡仁10g，鸡内金10g，赤芍5g，香附5g。

[0113] 上述原料制备成口服制剂，包括但不限于片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液或丸剂。

[0114] 实施例13

[0115] 一种中药药物组合物，药物组合物原料为柴胡20g，丹参15g，莪术10g，薏苡仁15g，鸡内金45g，皂刺10g，香附20g。

[0116] 上述原料制备成口服制剂，包括但不限于片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液或丸剂。

[0117] 实施例14

[0118] 一种中药药物组合物，药物组合物原料为柴胡8g，丹参25g，莪术25g，薏苡仁15g，鸡内金15g，赤芍5g，皂刺15g，香附5g。

[0119] 上述原料制备成口服制剂，包括但不限于片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液 或丸剂。