一种抗帕金森药物中间体(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑合成工艺

摘要

本发明公开了一种抗帕金森药物中间体(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑合成工艺，以4-乙酰氨基环己醇为原料，采用新型复合氧化剂TEMPO/DBDMH。本发明路线采用新型氧化剂TEMPO/DBDMH，大大缩短了反应时间，反应的选择性好，避免了剧毒试剂的使用，质量好，易操作且对环境友好，本发明用DBDMH（二溴海因）代替液溴进行溴化，产品定位性更好，操作更安全。

权利要求

1.一种抗帕金森药物中间体(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑合成工艺，其特征在于：包括以下步骤：

（1）取100g左右的4-乙酰氨基环己醇投入800ml左右的丙酮和200ml左右的水的混合溶液中，搅拌溶解，降温，缓慢加入TEMPO/DBDMH复合氧化剂20g左右，控制反应温度在

30℃以下，加完后保温反应6小时左右，过滤，抽滤至干，滤液减压蒸馏回收丙酮，加入乙酸乙酯重结晶，得对乙酰氨基环己酮；

（2）取30g左右的步骤（1）制得对乙酰氨基环己酮加入到450ml左右的乙酸乙酯中，室温下缓慢加入DBDMH 55g左右，2小时内加完，再保温2小时左右至溴化反应完全，逐渐升温，控制温度在40-50℃，后加入硫脲35g左右，加完后继续加热至回流，搅拌5小时左右，减压蒸馏回收乙酸乙酯后，在剩余物中加入300ml左右的水，然后用浓硫酸调节pH=2，回流3小时左右后用30%左右的NaOH溶液调节pH>10，至有固体析出，搅拌1小时左右后过滤,60℃左右真空干燥即得 2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑；

（3）取35g 左右的步骤(2)所得的2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑投入到10～

12倍的水中，加热至70～80℃，加入 L-（+）-酒石酸至溶液变澄清后，70～80℃下搅拌12小时左右，然后冷却到0～5℃搅拌2小时左右，过滤出固体，将固体水洗，将所得的酒石酸盐溶解在稀盐酸溶液中，过滤除去不溶物，滤液用30%左右的液碱调节pH>8，保持在0-5℃下搅拌2～3小时，过滤，水洗，真空干燥即得灰白色粉末状固体产品。

2.根据权利要求1所述的一种抗帕金森药物中间体(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑合成工艺，其特征在于：步骤(2)所述的溴化反应深度由TLC检测控制。

3.根据权利要求1所述的一种抗帕金森药物中间体(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑合成工艺，其特征在于：所述的TEMPO/DBDMH复合氧化剂是由TEMPO/DBDMH按

1:0.4-0.6的摩尔比复合而成的。

说明书

一种抗帕金森药物中间体(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢

苯并噻唑合成工艺

技术领域

[0001] 本发明涉及药物合成工艺领域，确切地说是一种抗帕金森药物中间体(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑合成工艺。

背景技术

[0002] 抗帕金森普拉克索中间体，即(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑，CN1772744A介绍，用4-氨基环己醇为原料，通过N-乙酰化反应实施氨基保护，Jones试剂氧化制得4-乙酰氨基环己酮。然后噻唑成环、HBr水解、酒石酸手性拆分五步反应制得。操作繁琐，反应周期长，且用到Jones试剂、溴素、HBr等腐蚀性强的原料，对环境有害。TEMPO（四甲基哌啶氧化物）对仲醇的氧化已经被证实是一种行之有效的绿色工艺，但没有对4-乙酰氨基环己醇氧化的报道，采用TEMPO/DBDMH复合氧化剂氧化更是未见报道。

发明内容

[0003] 本发明的目的是提供一种绿色环保同时操作简便的抗帕金森药物中间体(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑合成工艺。

[0004] 上述目的通过以下方案实现：

[0005] 一种抗帕金森药物中间体(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑合成工艺，其特征在于：

[0006] 包括以下步骤：

[0007] （1）取100g左右的4-乙酰氨基环己醇投入800ml左右的丙酮和200ml左右的水的混合溶液中，搅拌溶解，降温，缓慢加入TEMPO/DBDMH复合氧化剂20g左右，控制反应温度在30℃以下，加完后保温反应6小时左右，过滤，抽滤至干，滤液减压蒸馏回收丙酮，加入乙酸乙酯重结晶，得对乙酰氨基环己酮；

[0008] （2）取30g左右的步骤（1）制得对乙酰氨基环己酮加入到450ml左右的乙酸乙酯中，室温下缓慢加入DBDMH 55g左右，2小时内加完，再保温2小时左右至溴化反应完全，逐渐升温，控制温度在40-50℃，后加入硫脲35g左右，加完后继续加热至回流，搅拌5小时左右，减压蒸馏回收乙酸乙酯后，在剩余物中加入300ml左右的水，然后用浓硫酸调节PH=2，回流3小时左右后用30%左右的NaOH溶液调节PH>10，至有固体析出，搅拌1小时左右后过滤,60℃左右真空干燥即得 2，6-二氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑；

[0009] （3）取35g 左右的步骤(2)所得的2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑投入到10～12倍的水中，加热至70～80℃，加入 L（+）-酒石酸至溶液变澄清后，70～80℃下搅拌12小时左右，然后冷却到0～5℃搅拌2小时左右，过滤出固体，将固体水洗，将所得的酒石酸盐溶解在稀盐酸溶液中，过滤除去不溶物，滤液用30%左右的液碱调节PH>8，保持在
0-5℃下搅拌2～3小时，过滤，水洗，真空干燥即得灰白色粉末状固体产品。 [0010] 所述的一种抗帕金森药物中间体(S)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑合成