苯磺酸左旋氨氯地平片及其制剂工艺

摘要

本发明公开一种辅料较少但仍能保持较高溶出性能以及较高稳定性的苯磺酸左旋氨氯地平片及其制剂工艺。每10000片苯磺酸左旋氨氯地平片含有苯磺酸左旋氨氯地平34.66g；微晶纤维素280g~420g，硫酸钙280g~420g，羟丙纤维素72g~108g，硬脂酸镁6.4g~9.6g。本发明公开的苯磺酸左旋氨氯地平片配方中使用辅料较少，尤其不含乳糖，制剂工艺简单，含有有关物质少，但仍能保持较高溶出性能以及较高稳定性。使用微晶纤维素和硫酸钙作为填充剂，羟丙纤维素作为粘合剂和崩解剂，硬脂酸镁作为润滑剂，配方中不含有乳糖使得本片剂同样适用于乳糖不耐受症患者。

权利要求

1.苯磺酸左旋氨氯地平片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）称取下述物质，

苯磺酸左旋氨氯地平 34.66g微晶纤维素 280g~420g硫酸钙 280g~420g羟丙纤维素 72g~108g硬脂酸镁 6.4g~9.6g；

（2）将微晶纤维素、硫酸钙和羟丙纤维素分别过60目筛网，混合均匀；

（3）苯磺酸左旋氨氯地平过80目筛，分级扩散在步骤（2）获得的混合物中，投入湿法混合制粒机中，搅拌10~20分钟；

（4）加入15%酒精适量，搅拌5~10分钟，制成软材；

（5）用摇摆颗粒剂过18目筛二次，制得湿颗粒；

（6）60～70℃烘箱中干燥2.5±0.5小时，干颗粒摇摆颗粒机16目整粒；

（7）硬脂酸镁过80目筛，干颗粒加入处方量硬脂酸镁，V型混合机混合20分钟；

（8）颗粒含水量控制在2%～5%，含量控制在2.85%~3.15%；

（9）5.5m/m元冲压片，硬度控制在2~5kg；

（10）单铝有色泡罩包装。

2.根据权利要求1所述的苯磺酸左旋氨氯地平片的制备方法，其特征在于，步骤（1）中称取的物质的质量分别为：苯磺酸左旋氨氯地平 34.66g微晶纤维素 350g硫酸钙 350g羟丙纤维素 90g硬脂酸镁 8g。

说明书

苯磺酸左旋氨氯地平片及其制剂工艺

技术领域

[0001] 本发明涉及制药领域，尤其涉及一种苯磺酸左旋氨氯地平片及其制剂工艺。

背景技术

[0002] 心血管疾病是全球范围内造成死亡的最主要原因，随着心血管疾病的增加，降低心血管疾病率与死亡率，已经成为了一个日益迫切的重大公共卫生问题。目前全球每年平均约有1750万人死于心血管疾病和脑卒中，占所有死亡的1/3，预计到2020年，全球因心血管疾病死亡人数将达到2500万人。统计结果预测，未来20年全世界高血压患病人数有可能增长60%，其中发展中国家和地区的增长将更为显著，达到80%，发达国家增长大约24%。

[0003] 氨氯地平是现今临床应用最广泛的钙离子拮抗剂，临床上用于高血压、心绞痛的防治。由于本品分子结构特点，故具有手性特征，因此有左旋与右旋两种不同化合物。而左、右旋两种不同化合物在降压作用上具有根本差异，右旋体几乎无降压作用。研究证实苯磺酸左旋氨氯地平由于去掉了右旋成分，在有效保留外消旋氨氯地平的降压活性的同时，使临床服药剂量减少了50％，类似容易引起水肿等不良反应也明显减少。

[0004] 苯磺酸左旋氨氯地平化学名为：(S)-(-)3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-6-甲基-3,5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐；分子式：C20H25N2O5Cl·C6H6O3S。相对于其他同类产品，苯磺酸左旋氨氯的降压药效时间长，降压作用缓慢持久，并且很大程度上防止停药后的反跳效应的产生，同时避免低血压情况的出现。另一方面，该药也能有效应对心绞痛等疾病，其对血管的较高亲和力有助于延长缺血性心肌病患者的运动时间和运动至心绞痛发作的时间，减少心绞痛发作的次数。目前，苯磺酸左旋氨氯地平已经在临床上广泛使用，大量临床实践表明苯磺酸左旋氨氯地平是长效、安全以及有效的药物，在临床上有较好的治疗效果。

[0005] 苏州东瑞制药有限公司申请的CN1813726A中公开了一种左氨氯地平口崩片制剂及其制备方法。其中加入枸橼酸、抗坏血酸、乳酸、苯磺酸或马来酸等用来保证了药物活性成分的稳定性。

[0006] 成都圣诺科技发展有限公司在中国专利申请的CN1546024A中公开了一种苯磺酸氨氯地平口腔崩解片, 辅料包括乳糖、甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、碳酸氢钠、枸橼酸、阿斯巴甜、香精、硬脂酸镁等。

[0007] 江西施美制药有限公司在中国专利申请的CN102028662A公开了一种苯磺酸左旋氨氯地平片及其制备工艺及有关物质的控制方法。辅料包括乳糖，β-环糊精，微晶纤维素，交联聚乙烯吡咯烷酮，硬脂酸镁，2.5%羟丙甲纤维素-50%乙醇等。

[0008] 现有公开技术所用辅料种类较多且烦琐，对于制备片剂成本较大，程序复杂，且片剂含有较多杂质，目前尚无文献公开辅料较少但仍能保持较高溶出性能以及较高稳定性的苯磺酸左旋氨氯地平片的制备方法。

发明内容

[0009] 本发明所要解决的技术问题是，提供一种辅料较少但仍能保持较高溶出性能以及较高稳定性的苯磺酸左旋氨氯地平片。

[0010] 本发明所要解决的第二个技术问题是，提供上述苯磺酸左旋氨氯地平片的制剂工艺。

[0011] 为了解决上述问题，本发明提供了一种苯磺酸左旋氨氯地平片，其特征在于，每10000片苯磺酸左旋氨氯地平片含有：

[0012] 苯磺酸左旋氨氯地平 34.66g

[0013] 微晶纤维素 280g~420g

[0014] 硫酸钙 280g~420g

[0015] 羟丙纤维素 72g~108g

[0016] 硬脂酸镁 6.4g~9.6g。

[0017] 作为一个优选方案，每10000片苯磺酸左旋氨氯地平片含有：

[0018] 苯磺酸左旋氨氯地平 34.66g

[0019] 微晶纤维素 350g

[0020] 硫酸钙 350g

[0021] 羟丙纤维素 90g

[0022] 硬脂酸镁 8g。

[0023] 苯磺酸左旋氨氯地平片的制剂工艺，包括以下步骤：

[0024] （1）按处方量称取上述物质，所述处方量是指上述配方中所述物质及含量；

[0025] （2）将微晶纤维素、硫酸钙和羟丙纤维素分别过60目筛网，混合均匀；

[0026] （3）苯磺酸左旋氨氯地平过80目筛，分级扩散在步骤（2）获得的混合物中，投入湿法混合制粒机中，搅拌10~20分钟；

[0027] （4）加入15%酒精适量，搅拌5~10分钟，制成软材；

[0028] （5）用摇摆颗粒剂过18目筛二次，制得湿颗粒；

[0029] （6）60～70℃烘箱中干燥2.5±0.5小时，干颗粒摇摆颗粒机16目整粒；

[0030] （7）硬脂酸镁过80目筛，干颗粒加入处方量硬脂酸镁，V型混合机混合20分钟；

[0031] （8）颗粒含水量控制在2%～5%，含量控制在2.85%~3.15%；

[0032] （9）5.5m/m元冲压片，硬度控制在2~5kg；

[0033] （10）单铝有色泡罩包装。

[0034] 本发明的优点在于，本发明公开的苯磺酸左旋氨氯地平片配方中使用辅料较少，尤其不含乳糖，制剂工艺简单，含有有关物质少，但仍能保持较高溶出性能以及较高稳定性。使用微晶纤维素和硫酸钙作为填充剂，羟丙纤维素作为粘合剂和崩解剂，硬脂酸镁作为润滑剂，配方中不含有乳糖使得本片剂同样适用于乳糖不耐受症患者。

具体实施方式

[0035] 下面对本发明提供的苯磺酸左旋氨氯地平片的制剂工艺的具体实施方式做详细说明。

[0036] 苯磺酸左旋氨氯地平片的检测依据（参考国家食品药品监督管理局WS1-（X-020）-2002Z）：

[0037] 本品含苯磺酸左旋氨氯地平（C20H25ClN2O6·C6H6O3S），按左旋氨氯地平计应为标示量的93.0%~107.0%。

[0038] 【鉴别】

[0039] （1）取本品的细粉适量（约相当于左旋氨氯地平10mg）加甲醇2ml，超声处理5分钟，离心，取上清液作为供试品溶液。另取苯磺酸左旋氨氯地平对照品约14mg，加甲醇2ml，超声处理使溶解，作为对照品溶液。照薄层色谱法，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一含0.5%羧甲基纤维素钠的硅胶GF254薄层板上，以正丁醇-异丙醇-浓氨溶液（6:3:1）为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外灯（254nm）下检视。供试品溶液所显示两个主斑点的颜色与位置应与对照品一致。

[0040] （2）含量测定项下记录的色谱图中，供试品主峰的保留时间应与对照品主峰的保留时间一致。

[0041] 【检查】

[0042] 光学纯度 避光操作。照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录Ⅴ D）测定。

[0043] 色谱条件与系统适用性试验 ULTRON ES-OVM手性柱（Ф2.0mm L150mm），乙腈-0.02mol/L磷酸二氢钠水溶液（pH7.0）水溶液（20：80）为流动相，检测波长360nm，左旋氨氯地平与右旋氨氯地平的分离度应符合要求。

[0044] 测定法 取本品细粉约0.16g，精密称定，加50%乙腈溶液制成每1ml中含有左旋氨氯地平0.2mg的溶液，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按照面积归一化法（苯磺酸溶剂峰不计）计算，左旋氨氯地平峰面积不得少于98.5%。

[0045] 有关物质 在含量测定项下记录的色谱图中，杂质峰面积总和（溶剂峰不计）应不大于总面积的1.0%。

[0046] 含量均匀度避光操作。取本品1片，照含量测定项下方法，依法测定，应符合规定（中国药典2010年版二部附录X E）。

[0047] 溶出度避光操作。取本品，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录X C第三法），，以盐酸溶液（9→1000）200ml为溶剂，转数为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另取苯磺酸左旋氨氯地平对照品约17mg，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇2ml溶解后，加盐酸溶液（9→1000）稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，加盐酸溶液（9→1000）稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照分光光度法，在238nm波长处测定吸收度，计算出每片的溶出量。限度为标示量的80%，应符合规定。

[0048] 【含量测定】

[0049] 避光操作。照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录V D）。

[0050] 色谱条件与系统适应性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-0.03mol/L磷酸二氢钾溶液（75：25）为流动相；检测波长为238nm；理论板数按左旋氨氯地平计算应不低于500。

[0051] 对照品溶液 取苯磺酸左旋氨氯地平对照品约17mg，精密称定，置100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，加流动相至刻度，摇匀。

[0052] 供试品溶液 取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量（相当于左旋氨氯地平2.5mg）置于200ml量瓶中，加水10ml，振摇，加流动相80ml，超声处理30min，冷却至室温后，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过。取续滤液作为供试品溶液。

[0053] 测定法 分别精密量取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算，即得。

[0054] 【微生物限度】

[0055] 平皿法 （细菌：≤800 CFU/g 、 霉菌、酵母菌：≤80 CFU/g）[0056] 供试品溶液制备：精密称取供试品10g，加入（pH7.0）已灭菌的氯化钠–蛋白胨稀释液至100ml，混匀，作为1：10供试液①；用灭菌注射针筒吸取1：10供试液10ml，加入（pH7.0）已灭菌的氯化钠–蛋白胨稀释液至100ml，混匀，作为1：100供试液②。

[0057] 实验方法（平皿法）：每个稀释级别供试液吸取4ml，每个平皿注入1ml，注入融化并冷却至约45℃的营养琼脂和玫瑰红钠培养基，混匀，待凝固后倒置培养，每个稀释级做2个平皿。 细菌培养温度30～35℃，培养时间3天；霉菌培养温度23～28℃，培养时间5天。 取（pH7.0）已灭菌的氯化钠–蛋白胨稀释液4ml，每个平皿各1ml，注入营养琼脂和玫瑰红钠培养基作为阴性对照，阴性对照不得长菌。

[0058] 控制菌（不得检出）

[0059] 取1：10供试液 4份，每二份为一组.。每份供试液各5ml，分别加入到50ml胆盐乳糖增菌液培养基中，其中一组（2根）作为供试品溶液，一组（2根）加入对照菌（大肠埃希菌）10～100个，作为阳性对照；另取与供试液等量的（pH7.0）已灭菌的氯化钠–蛋白胨稀释液，加入含有50ml胆盐乳糖培养基中，作为阴性对照，培养18～24h（必要可延长至48h）。 取上述培养物0.2ml，做MUG试验 阴性对照不得长菌。

[0060] 活螨 （不得检出）

[0061] 直接法：取供试品用肉眼观察，有无疑似活螨的白点或其他颜色的点状物。

[0062] 实施例1、苯磺酸左旋氨氯地平片处方的筛选

[0063] ①干粉压片

[0064] 在早期的试制的过程中，曾考虑原料与辅料混合均匀后直接压片，但由于粉体的流动性不佳，不能自然落入料斗中。因此，处方工艺选定为湿法制粒后进行压片。

[0065] ②粘合剂的选择

[0066] 在粘合剂的选择过程中，添加5%的羟丙甲纤维素溶液作为粘合剂，所制得的片剂崩解时间大大延长，介于10~12分钟，很有可能影响到成品的溶出度。后改用15%酒精作润湿剂制粒，制得的片子光亮白洁，脆碎度、崩解度极佳。因此，制粒过程中使用15%酒精作为润湿剂。

[0067] ③配伍禁忌

[0068] 按照已公开的技术，我们对早期含有辅料乳糖的试制样品进行了影响因素试验和加速试验一个月的考察，有关物质超标，实验数据如下：

[0069] 在试制过程中，加入处方量的苯磺酸左旋氨氯地平，分别加入31.1%乳糖、13.5%微晶纤维素、27.8%预胶化淀粉、20.2%硫酸钙、3.4%羟丙纤维素、1.0%硬脂酸镁，制成片剂后，使用HPLC的方法测定其有关物质。具体结果参见表1。

[0070] 表1.乳糖对有关物质影响的考察

[0071]

[0072] 结果显示，加入乳糖后极大的影响了苯磺酸氨氯地平片的有关物质。因此，在处方筛选的过程中，将乳糖去除。

[0073] 包材的选择

[0074] 苯磺酸左旋氨氯地平片对于光照、高温环境都十分敏感。因此，在内包材选择时，使用单铝有色泡罩包装。泡罩包装的最大优点是便于携带，可以减少药品在携带和服用过程中造成的污染，而且泡罩包装在气体阻隔性、透湿性、卫生安全性、生产效率、剂量准确性和延长药品的保质期等方面也具有优势。塑料品包装虽然价格低廉，但在透气性、透湿性、耐热性、化学稳定性、物理稳定性等方面较差，不能满足本品作为内包材所需的条件。

[0075] 实施例2、苯磺酸左旋氨氯地平片制剂工艺之一

[0076] 每10000片苯磺酸左旋氨氯地平片含有：

[0077] 苯磺酸左旋氨氯地平 34.66g

[0078] 微晶纤维素 350g

[0079] 硫酸钙 350g

[0080] 羟丙纤维素 90g

[0081] 硬脂酸镁 8g。

[0082] 本实施例所述的苯磺酸左旋氨氯地平片的制备方法，包含以下步骤：

[0083] （1）称取苯磺酸左旋氨氯地平34.66g，微晶纤维素350g，硫酸钙350g，羟丙纤维素90g，硬脂酸镁8g；

[0084] （2）将微晶纤维素、硫酸钙和羟丙纤维素分别过60目筛网，混合均匀；

[0085] （3）苯磺酸左旋氨氯地平过80目筛，分级扩散在步骤（2）获得的混合物中，投入湿法混合制粒机中，搅拌10~20分钟；

[0086] （4）加入15%酒精适量，搅拌5~10分钟，制成软材；

[0087] （5）用摇摆颗粒剂过18目筛二次，制得湿颗粒；

[0088] （6）60～70℃烘箱中干燥2.5±0.5小时，干颗粒摇摆颗粒机16目整粒；

[0089] （7）硬脂酸镁过80目筛，干颗粒加入处方量硬脂酸镁，V型混合机混合20分钟；

[0090] （8）颗粒含水量控制在2%～5%，含量控制在2.85%~3.15%；

[0091] （9）5.5m/m元冲压片，硬度控制在2~5kg；

[0092] （10）单铝有色泡罩包装。

[0093] 将以上制备得到的苯磺酸左旋氨氯地平片与上市样品进行质量特性对比试验，用高效液相色谱法对含量、含量均匀度、溶出度及有关物质进行对比研究，结果见表2。

[0094] 表2.质量特性主要项目对比研究结果

[0095]项目 上市样品 自制样品 分析方法
性状 白色片 白色片 目测法
有关物质 0.67% 0.00% 高效液相色谱法
含量均匀度 9.31 4.46 高效液相色谱法
含量 100.2% 102.6 高效液相色谱法
溶出度 90.6% 96.4% 高效液相色谱法

[0096] 上述结果显示，我公司的自研产品各项指标均优于上市样品，在临床上使患者用药更安全。

[0097] 实施例3、苯磺酸左旋氨氯地平片制剂工艺之二

[0098] 每10000片苯磺酸左旋氨氯地平片含有

[0099] 苯磺酸左旋氨氯地平 34.66g

[0100] 微晶纤维素 280g

[0101] 硫酸钙 280g

[0102] 羟丙纤维素 72g

[0103] 硬脂酸镁 6.4g

[0104] 本实施例所述的苯磺酸左旋氨氯地平片的制备方法，包含以下步骤：

[0105] （1）称取苯磺酸左旋氨氯地平34.66g，微晶纤维素280g，硫酸钙280g，羟丙纤维素72g，硬脂酸镁6.4g；

[0106] （2）将微晶纤维素、硫酸钙和羟丙纤维素分别过60目筛网，混合均匀；

[0107] （3）苯磺酸左旋氨氯地平过80目筛，分级扩散在步骤（2）获得的混合物中，投入湿法混合制粒机中，搅拌10~20分钟；

[0108] （4）加入15%酒精适量，搅拌5~10分钟，制成软材；

[0109] （5）用摇摆颗粒剂过18目筛二次，制得湿颗粒；

[0110] （6）60～70℃烘箱中干燥2.5±0.5小时，干颗粒摇摆颗粒机16目整粒；

[0111] （7）硬脂酸镁过80目筛，干颗粒加入处方量硬脂酸镁，V型混合机混合20分钟；

[0112] （8）颗粒含水量控制在2%～5%，含量控制在2.85%~3.15%；

[0113] （9）5.5m/m元冲压片，硬度控制在2~5kg；

[0114] （10）单铝有色泡罩包装。

[0115] 实施例4、苯磺酸左旋氨氯地平片制剂工艺之三

[0116] 每10000片苯磺酸左旋氨氯地平片含有

[0117] 苯磺酸左旋氨氯地平 34.66g

[0118] 微晶纤维素 420g

[0119] 硫酸钙 420g