用于治疗酒精依赖的药物组合物

摘要

本发明涉及一种用于治疗人体的酒精依赖的药物组合物，包括两类活性成分：选择为塞庚啶的对5-HT25-羟色胺能受体具有拮抗作用的化合物；和选自哌唑嗪、阿夫唑嗪、特拉唑嗪和坦索罗辛的对α1-去甲肾上腺素能受体具有拮抗作用的化合物。

权利要求

1.用于治疗人体的酒精依赖的药物组合物，其活性成分由下列两类活性成分组成：-选择为塞庚啶的对5-HT25-羟色胺能受体具有拮抗作用的化合物；和-选自哌唑嗪、阿夫唑嗪、特拉唑嗪和坦索罗辛的对α1-去甲肾上腺素能受体具有拮抗作用的化合物；

所述化合物的含量为：

-0.04至20mg的塞庚啶；和

-0.025至20mg的哌唑嗪、0.075至10mg的阿夫唑嗪、0.01至5mg的特拉唑嗪或0.004至0.4mg的坦索罗辛。

2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述对α1-去甲肾上腺素能受体具有拮抗作用的化合物是哌唑嗪。

3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，用于每天1-4次对酒精依赖的患者进行给药。

4.根据权利要求1或2所述的药物组合物，用于每周1-7天每天对酒精依赖的患者进行给药。

5.根据权利要求3所述的药物组合物，用于每周1-7天每天对酒精依赖的患者进行给药。

6.由以下活性成分组成的药物产品：

-选择为塞庚啶的对5-HT25-羟色胺能受体具有拮抗作用的化合物；和-选自哌唑嗪、阿夫唑嗪、特拉唑嗪和坦索罗辛的对α1-去甲肾上腺素能受体具有拮抗作用的化合物；

所述化合物的含量为：

-0.04至20mg的塞庚啶；和

-0.025至20mg的哌唑嗪、0.075至10mg的阿夫唑嗪、0.01至5mg的特拉唑嗪或0.004至0.4mg的坦索罗辛，所述活性成分用于同时、分开或者随时间散布给药来治疗人体的酒精依赖。

说明书

用于治疗酒精依赖的药物组合物

[0001] 本发明涉及能使用用于治疗酒精依赖的药物组合物。

[0002] 包括酒精依赖在内的依赖现象的药物治疗是公众健康的一个重要挑战。长期以来，各种成瘾物质如酒精的依赖性的治疗主要旨在帮助戒除，即停止服用。因此，这种治疗策略致力于减少停止时反映戒除状态的那些身体症状。这些表征身体依赖性的症状随所服用的产品而变化：对于酒精依赖的情形，它们表现为颤抖。戒除也会引起行为失调(焦虑、易怒、激动等等)。

[0003] 因此在药物成瘾治疗的情形中，现有药典围绕替代产品进行了开发，所述替代产品的主要治疗目的是限制由戒除引起的身体症状。然而，即使有也仅有少数物质旨在消解对于酒精的精神依赖状态，即无法抑制的需求(或“渴求”)。这种精神依赖状态更加顽固，并且通常是复发的诱因。

[0004] 在本发明之日，在酒精依赖的治疗中已经采用或者提出了药物治疗。

[0005] 在这些治疗中，我们可以提及阿片(opiate)拮抗剂的使用，这类拮抗剂刺激多巴胺能体系的活动。阿片类物质体系通过增进由饮酒获得的愉悦和开胃效果，在酒精依赖的发展过程中起到了关键的作用。

[0006] 作为一种阿片拮抗剂，纳曲酮已经在临床试验中进行了测试。研究表明纳曲酮降低了酒精饮用量、复发率和饮用欲，特别是对于严重酗酒(alcoholization)的情形。因此，它是第一种不通过引起厌恶效果来起效的针对酒精中毒(alcoholism)的药物试剂。

[0007] 然而，由于其肠胃副作用(恶心、呕吐、食欲不振)，纳曲酮的使用受到了限制(O’Malley等，1992，Naltrexone and coping skills therapy for alcohol dependence,A controlled study，Arch Gen Psychiatry；1992,49；p 881-7；Volpicelli等，Naltrexone in the treatment of alcohol dependence，Arch Gen Psychiatry，1992，49，p 876-80；Kranzler 等，Naltrexone vs.Nefazodone for Treatment of Alcohol Dependence-A Placebo-Controlled Trial；Neuropsychopharmacology，2000，22，5，p 493-503)。

[0008] 还可以提及δ-阿片受体拮抗剂纳曲吲哚的使用，其在动物模型中显示出一定的效力。

[0009] 还考虑了阿坎酸盐的使用。尽管其作用机理尚未完全阐明，但是有诸多迹象表明阿坎酸盐通过调节谷氨酸能传递来起作用。所述分子显示为有效的，至少在戒除症状的治疗中。其对于洒精渴求的效力仍在讨论中。

[0010] 5-羟色胺能（Serotoninergic）抗抑郁剂也已经使用。5-羟色胺能传递在洒精依赖的病理生理学中起到了重要的作用。5-羟色胺再摄取抑制剂是已经在酒精中毒治疗中测试过的抗抑郁剂(Naranjo等，Zimelidine-induced variations in alcohol intake by nondepressed heavy drinkers；Clin Pharmacol Ther，1984 35，p374-81；Naranjo等，The serotonin uptake inhibitor citalopram attenuates ethanol intake，Clin Pharmacol Ther，1987，41，p 266-74；Naranjo 等，Fluoxetine differentially alters alcohol intake and other consummatory behaviors in problem drinkers，Clin Pharmacol Ther，1990，47，p 490-8)。基于这些5-羟色胺能物质的治疗试验给出了不同的结果，而临床研究未证明任何实际的效力。

[0011] 还可以提到苯二氮平类药物的使用，所述药物是洒精戒除中使用最多的药物(Lejoyeux等，Benzodiazepine treatment for alcohol-dependent patients，Alcohol & Alcoholism，1998，Vol.33.No.6.Pp.563-575)。在戒除时使用苯二氮平类药物是有效的。长期效力存在争议，特别是因为长期遵循这种治疗的患者要与戒瘾症状如焦虑和失眠作斗争。存在收益/风险比率的问题，对于已经易于产生依赖现象的患者而言，某种程度上它是用一种滥用产品替代另一种的问题。

[0012] 最后，我们可以提及厌恶药物的使用。因此，第一种针对酒精的厌恶药物是戒酒硫，自1940年开始使用。当与酒精同时服用时，该产品引发令人不愉快的效果如恶心、呕吐、血压和心率增加。

[0013] 因此，在本发明之日，仍然需要开发新的用于对抗酒精依赖的治疗。

[0014] 塞庚啶(Cyproheptadine)表示下式的4-(5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-亚基)-1-甲基哌啶盐酸盐：

[0015]

[0016] 已知该活性成分对于5-HT2 5-羟色胺能受体具有拮抗作用，并且通常用作抗组胺剂/抗胆碱能药和抗5-羟色胺能药。以的名称销售，它推荐用于各种过敏表现的症状疗法。

[0017] 哌唑嗪(Prazosin)表示下式的2-[4-(2-糠酰基)哌嗪-1-基]-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-胺：

[0018]

[0019] 已知该活性成分对于α1-去甲肾上腺素能受体具有拮抗作用，并且通常用作抗高血压药。以名称销售，它推荐用于治疗动脉性高血压和充血性左心室衰竭，以及用在雷诺现象(原发性或继发性)和与良性前列腺肥大有关的某些功能性表现的症状疗法的情形中。

[0020] Tracy L.Simpson 等， 在 A Pilot Trial of the Alpha-1 Adrenergic Antagonist，Prazosin,for Alcohol Dependence,Alcoholism:Clinical and Experimental Research,Vol.32,No.11,November 2008,pp.1-9中报导了哌唑嗪单独用于治疗酒精依赖的潜在用途。然而，在该研究的情形中，哌唑嗪的给药剂量是早晨4mg、正午4mg及晚上8mg，即日剂量16mg。

[0021] 该剂量高出每日10mg哌唑嗪的最大推荐治疗剂量很多，并且非常接近不应超过的最大剂量，即每日20mg。在这些剂量时，出现第一副作用，如立位性眩晕、疲乏和嗜眠。而且，作者自己分享了他们对于该临床研究期间获得的结果的保留意见，考虑到用于获取对所述依赖现象的治疗效果的受试者数量少(治疗了7位患者)且临床试验时间短(6周)，它主要是根据中短期复发的风险判断的。对人而言，复发的关键时期实际上是戒除至少一年。

[0022] 阿夫唑嗪(Alfuzosin)表示下式的N-[3-[(4-氨基-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]丙基]四氢呋喃-2-甲酰胺：

[0023]

[0024] 已知该活性成分对α1-去甲肾上腺素能受体具有拮抗作用。以名称销售，它推荐用于治疗良性前列腺肥大的功能性症状。

[0025] 特拉唑嗪(Terazosin)表示下式的6,7-二甲氧基-2-[4-(四氢呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基]喹唑啉-4-胺：

[0026]

[0027] 已知该活性成分对α1-去甲肾上腺素能受体具有拮抗作用。以或，名称销售，它推荐用于治疗良性前列腺肥大的功能性症状。

[0028] 坦索罗辛(Tamsulosin)表示下式的(R)-5-(2-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙胺基)丙基)2-甲氧基苯磺酰胺：

[0029]

[0030] 已知该活性成分对α1-去甲肾上腺素能受体具有拮抗作用。以或名称销售，它推荐用于治疗良性前列腺肥大的功能性症状。

[0031] 专利申请WO2006/018538记载了使用对α1-去甲肾上腺素能、NMDA谷氨酸能和5-HT25-羟色胺能受体同时具有拮抗作用的活性成分的组合来治疗中枢神经系统障碍如药物依赖、精神病、烟瘾、与酒精引用有关的障碍、精神分裂症、急性和慢性精神病状态、痴呆、情绪障碍、注意力缺陷障碍、睡眠障碍、冲动障碍、活动过度、急性和慢性精神病状态、对成瘾物质的依赖状态、酒精依赖、精神刺激剂依赖、阿片剂依赖、苯二氮平类药物依赖、烟草依赖和赌博成瘾。

[0032] 包括艾芬地尔和塞庚啶的组合物是优选的，并且在治疗安非他命依赖的情形中具有已验证的活性。

[0033] 在该专利申请的情形中记载和测试的组合物必须对三种受体同时具有拮抗作用：α1-去甲肾上腺素能受体、NMDA谷氨酸能受体和5-HT25-羟色胺能受体。

[0034] 现在，对这三种受体的同时拮抗作用增大了发展严重副作用()的风险，特别是在长期治疗期间。

[0035] 因此，需要确定新的药物组合物，其具有至少相当于已知组合物的治疗活性，但是能限制发展严重副作用的风险。

[0036] 意外地发现，在治疗酒精依赖的情形中，某些对α1-去甲肾上腺素能受体具有拮抗作用的化合物可与对5-HT2 5-羟色胺能受体具有拮抗作用的化合物组合使用，具有至少可与现有技术中记载的组合物相比拟的、甚至更好的效力。而且，在治疗酒精依赖的情形中，与每种化合物单独使用时的活性相比，在组合使用对α1-去甲肾上腺素能受体具有拮抗作用的某些化合物和对5-HT25-羟色胺能受体具有拮抗作用的化合物的过程中，还观察到协同活性。

[0037] 因此，本发明涉及用于治疗人体的酒精依赖的药物组合物，其包括两类活性成分：

[0038] -选择为塞庚啶的对5-HT25-羟色胺能受体具有拮抗作用的化合物；和[0039] -选自哌唑嗪、阿夫唑嗪、特拉唑嗪和坦索罗辛的对α1-去甲肾上腺素能受体具有拮抗作用的化合物。

[0040] 本发明的药物组合物通过对α1-去甲肾上腺素能和5-HT25-羟色胺能受体同时具有拮抗作用，同时保持至少可与已知对α1-去甲肾上腺素能、5-HT2 5-羟色胺能和NMDA谷氨酸能受体同时具有拮抗作用的药物组合物相比拟的效力，使得限制发展严重副作用的风险成为可能。并且，本发明组合物显示出预料不到的所述活性成分之间的协同作用。

[0041] 在本发明的情形中：

[0042] -“每天给药”指每天给药一次或者每24小时给药一次；且

[0043] -“连续日程(continuous schedule)”指患者的连续治疗，包括依次给药一种或多种、相同或不同的治疗剂组合物(包括联合治疗，无论是否属于本发明)，每种组合物采用其本身的治疗剂给药方案(日给药次数和给定时间如每周内的给药天数)且没有限制，并且不是交错的(staggered)或者随时间散布(spread over time)的，即无间断的治疗；

[0044] -活性成分的“药物可接受的盐"指在有机或水性溶剂如醇、酮、醚或氯化溶剂中，所述活性成分与无机或有机酸在所述酸的作用下加成的任何盐，并且从制药学的观点来看它是可接受的；

[0045] -活性成分的“药物可接受的衍化物”指所述活性成分的任何“前药”或“代谢产物”，及其药物可接受的盐；

[0046] -活性成分的“前药”指其在体内的生物转化会产生所述活性成分的任何化合物；

[0047] -活性成分的“代谢产物”指代谢过程中由所述活性成分在体内的转化得到的任何中间产物；

[0048] -塞庚啶表示(5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-亚基)-1-甲基哌啶盐酸盐，及其药物可接受的盐或者衍生物；

[0049] -哌唑嗪表示2-[4-(2-糠酰基)哌嗪-1-基]-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-胺，及其药物可接受的盐或者衍生物；

[0050] -阿夫唑嗪表示N-[3-[(4-氨基-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]丙基]四氢呋喃-2-甲酰胺，及其药物可接受的盐或者衍生物；

[0051] -特拉唑嗪表示6,7-二甲氧基-2-[4-(四氢呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基]喹唑啉-4-胺，及其药物可接受的盐或者衍生物；且

[0052] -坦索罗辛表示(R)-5-(2-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙胺基)丙基)2-甲氧基苯磺酰胺，及其药物可接受的盐或者衍生物。

[0053] 优选地，本发明涉及如上定义的药物组合物，其中所述对α1-去甲肾上腺素能受体具有拮抗作用的化合物是哌唑嗪。

[0054] 本发明的药物组合物包含足够量的所述活性成分，以确保所需的治疗作用，即对所治疗患者的酒精依赖的治疗。

[0055] 优选地，采用以下日剂量的所述活性成分来制备本发明的药物组合物：

[0056] -0.04至20mg的塞庚啶，优选0.4至10mg的塞庚啶；

[0057] -0.025至20mg的哌唑嗪，优选0.25至10mg的哌唑嗪；

[0058] -0.075至10mg的阿夫唑嗪，优选0.75至7.5mg的阿夫唑嗪；

[0059] -0.01至5mg的特拉唑嗪，优选0.1至2.5mg的特拉唑嗪；

[0060] -0.004至0.4mg的坦索罗辛，优选0.04至0.4mg的坦索罗辛。

[0061] 本发明的药物组合物可以配制成其给药所需的任何药物形式。特别地，在通过口服途径给药的情况下，本发明的组合物可以配制成包被或者未包被的、泡腾的、可溶的、口分散的、肠道释放或者控释的片剂；糖衣丸；硬胶囊剂；软胶囊剂；颗粒剂；粒化；丸剂；锭剂。在通过鼻途径给药的情况下，所述组合物可以配制成喷雾剂或者粉末吸入剂的形式。在全身给药的情况下，本发明的组合物可以配制成注射用的无菌冻干粉末的形式。因此，除所述活性成分之外，本发明的药物组合物还可以包含本领域技术人员已知的、并且是制备所需形式的药物组合物所必需的任何药物可接受的配方助剂(formulation aid)。

[0062] 在不超过最大日剂量的情况下，本发明的药物组合物可以每天给药1-4次。因此，本发明还涉及用于每天1-4次对洒精-依赖的患者给药的如上定义的药物组合物。

[0063] 本发明的药物组合物可以在每天饭前、饭中或饭后的任何时候给药，而不会影响所述治疗的效力。

[0064] 本发明的药物组合物可以每周对所述患者给药一次或多次。因此，本发明还涉及用于每周1-7天每天对洒精-依赖的患者给药的如上定义的药物组合物。

[0065] 本发明的组合物可以根据连续日程给药。

[0066] 本发明还涉及如上定义的药物组合物用于制备用来治疗人体的洒精依赖的药物产品的用途。

[0067] 本发明还涉及如上定义的药物组合物用于制备用来治疗人体的洒精依赖的药物产品的用途，所述药物产品每天给药1-4次。

[0068] 本发明还涉及如上定义的药物组合物用于制备用来治疗人体的洒精依赖的药物产品的用途，所述药物产品每周1-7天每天给药。

[0069] 本发明还涉及通过给药如上定义的药物组合物来治疗人体的洒精依赖的方法。

[0070] 本发明还涉及通过每天1-4次给药如上定义的药物组合物来治疗人体的洒精依赖的方法。

[0071] 本发明还涉及通过每周1-7天每天给药如上定义的药物组合物来治疗人体的洒精依赖的方法，并且给药可以，但不是必须，根据连续日程进行。

[0072] 构成本发明的新药物组合物的两类活性成分可以包括所述两类活性成分的单位(unit)药物组合物的形式给药，所述单位药物组合物允许所述组合物以单剂量(single dose)对所述患者给药。

[0073] 然而，也可以预期分开给药构成本发明的新药物组合物的所述两类活性成分。因此，本发明还涉及作为组合产品(或药剂盒)的包含如下成分的药物产品：

[0074] -选择为塞庚啶的对5-HT25-羟色胺能受体具有拮抗作用的化合物；和[0075] -选自哌唑嗪、阿夫唑嗪、特拉唑嗪和坦索罗辛的对α1-去甲肾上腺素能受体具有拮抗作用的化合物；

[0076] 所述组合产品(或药剂盒)用于同时、分开或者随时间散布给药来治疗人体的酒精依赖。

[0077] 毫无疑问，本发明的药物产品可以根据以上定义的给药方案之一进行给药。因此，本发明还涉及作为组合产品(或药剂盒)的包含如下成分的药物产品：

[0078] -选择为塞庚啶的对5-HT25-羟色胺能受体具有拮抗作用的化合物；和[0079] -选自哌唑嗪、阿夫唑嗪、特拉唑嗪和坦索罗辛的对α1-去甲肾上腺素能受体具有拮抗作用的化合物；

[0080] 所述组合产品(或药剂盒)用于每天1-4次，同时、分开或者随时间散布给药来治疗人体的酒精依赖。

[0081] 毫无疑问，本发明的药物产品可以根据以上定义的给药方案方案之一进行给药。因此，本发明还涉及作为组合产品(或药剂盒)的包含如下成分的药物产品：

[0082] -选择为塞庚啶的对5-HT25-羟色胺能受体具有拮抗作用的化合物；和[0083] -选自哌唑嗪、阿夫唑嗪、特拉唑嗪和坦索罗辛的对α1-去甲肾上腺素能受体具有拮抗作用的化合物；

[0084] 所述组合产品(或药剂盒)用于每周1-7天，同时、分开或者随时间散布给药来治疗人体的酒精依赖。

[0085] 通过以下非限制性的实施例对本发明进行了说明。

[0086] 实施例1

[0087] 材料

[0088] 所采用的模型是在C57BL/6J系雄性小鼠中的洒精饮用量，所述小鼠显示出相当大的对洒精的渴求。所采用的流程(protocol)与在先研究中所用的那些类似(Grahame等，2000,Naltrexone and alcohol drinking in mice lackingβ-endorphin by site-direct mutagenesis,Pharmacol Biochem Behav;67;pp759-766；Finn 等，2005,A procedure to produce high alcohol intake in mice;Psychopharmacology 178;pp 471-480;Rhodes等，2005,Evaluation of a simple model of ethanol drinking to intoxication in C57BL/6J mice,Physiol Behav;54;pp53-63)。

[0089] 产品

[0090] 用于所述治疗的所有所述产品均溶解在盐水中(0.9%NaCl)，注射体积为10mL/kg体重。

[0091] 哌唑嗪以如下剂量进行测试：1mg/kg；0.5mg/kg。

[0092] 塞庚啶以如下剂量进行测试：1mg/kg。

[0093] 艾芬地尔(Ifenprodil)以如下剂量进行测试：1mg/kg。

[0094] 测量洒精饮用量的流程

[0095] 在整个实验过程中所述动物均关在它们的笼子里。它们经受强制酗酒，以10%的洒精作为唯一的饮品，持续15天。然后，将它们恢复到正常状态以水为饮品。

[0096] 根据所述治疗构成不同的小鼠分组：对照(注射盐水)、哌唑嗪1mg/kg、塞庚啶1mg/kg、哌唑嗪1mg/kg+塞庚啶1mg/kg、哌唑嗪0.5mg/kg+塞庚啶1mg/kg。

[0097] 在强制酗酒停止之后24小时开始所述试验。它们在无光条件下的头两个小时(活动期)内进行，在此期间所述动物可以使用水饲喂器和酒精饲喂器。在所述两个小时之后，测量水和酒精的饮用量。

[0098] 进行若干时段(sessions)的所述水和酒精饮用量检测。对于头两个时段(S1-S2)所述动物接受盐水注射；在后续的时段内(T1、T2、T3)它们接受所述治疗(哌唑嗪、塞庚啶、哌唑嗪+塞庚啶)或者盐水(对于对照组组)。在每一时段之前10分钟进行所述治疗。

[0099] 按照如下计算洒精/水偏好指数(Pref.)：

[0100] Pref.=(酒精-水饮用量)/(酒精+水饮用量)

[0101] 0

[0102] Pref.=0：对酒精和水无偏好

[0103] -1≤Pref.<0：偏好水(即厌恶酒精)

[0104] 在测量洒精饮用量的时段期间，所述动物在所述测量之前30分钟接受所述治疗。

[0105] 结果用平均值和平均数的标准误差(SEM)来表示。通过对各组进行双侧t-检验(bilateral Student t-test)来比较治疗组和对照组的偏好指数(Pref)。所示的数值(p vs Con)表示治疗组和对照组之间的差异属于由于偶然性导致的概率。如果p≤0.05，则差异被认为是统计学显著的。

[0106] 结果

[0107] 实验A

[0108]

[0109] 表A-塞庚啶和哌唑嗪对酒精偏好的治疗效果

[0110] (n=每组6只动物)

[0111] Pref.=(酒精-水饮用量)/(酒精+水饮用量)

[0112] S2和S1：对所有组进行盐水治疗的时段

[0113] T1、T2和T3：用1mg/kg塞庚啶或1mg/kg哌唑嗪进行治疗的时段，同时对照组接受盐水。

[0114] 这些结果表明，在该模型中在所用剂量下，塞庚啶和哌唑嗪单独给药对酒精偏好没有显著的效果。

[0115] 实验B

[0116]

[0117] 表B-塞庚啶与哌唑嗪组合对酒精偏好的治疗效果(n=每组6或9只动物)[0118] Pref.=(酒精-水饮用量)/(酒精+水饮用量)

[0119] S2和S1：用盐水治疗的时段

[0120] T1、T2和T3：用1mg/kg塞庚啶与0.5mg/kg或1mg/g哌唑嗪组合进行治疗的时段。对照组与S1和S2时段中相同，接受盐水给药。

[0121] 这些结果表明，在该模型中在这些剂量下，塞庚啶与哌唑嗪联合给药对酒精偏好具有显著的效果。应当指出，不管哌唑嗪剂量如何，这种组合导致对酒精的强烈的厌恶(偏好为负，接近-1)。

[0122] 由此证明了塞庚啶与哌唑嗪之间的协同作用。

[0123] 实验C

[0124]

[0125] 表C-塞庚啶与艾芬地尔组合对酒精偏好的治疗效果(n=每组6或9只动物)[0126] Pref.=(酒精–水饮用量)/(酒精+水饮用量)

[0127] S2和S1：用盐水治疗的时段

[0128] T1、T2和T3：用1mg/kg塞庚啶与1mg/kg艾芬地尔组合进行治疗的时段。对照组与S1和S2时段中相同，接受盐水给药。

[0129] 这些结果表明：

[0130] -用艾芬地尔+塞庚啶组合物能有效降低该模型中的酒精饮用量，并且这种效果随着所述时段的延续而增大；

[0131] -但是与用塞庚啶+哌唑嗪组合物进行的治疗相比，所述塞庚啶+艾芬地尔组合物效力更低，因为后者没有引发例如根据所述塞庚啶/哌唑嗪组合所导致的负P值(参见以上实施例B的结果)可知的厌恶。

[0132] 结论

[0133] 哌唑嗪和塞庚啶单独给药对酒精饮用量没有任何效果，而在相同模型中在相同剂量下，哌唑嗪和塞庚啶联合给药显著地降低了酒精饮用量，这是所述化合物之间的协同作用的表征。

[0134] 哌唑嗪和塞庚啶，以没有严重的致使丧失能力(incapacitating)的效果的剂量联合给药，非常显著地降低了对酒精的偏好，达到了引发厌恶的程度。这一效果大于专利申请WO2006/018538中描述为在精神刺激剂依赖模型中有效的艾芬地尔与塞庚啶组合的效果。

[0135] 而且，不管所用的剂量如何，所述哌唑嗪/塞庚啶组合物对酒精饮用量的效果随着给药而增大。这一结果表明，鉴于调整甚至限制所述剂量的可能性，可以顺理成章地考虑慢性治疗。

[0136] 这些结果最终表明，所述哌唑嗪/塞庚啶组合物可以抵消各种成瘾物质的开胃效果，从而减少依赖状态。

[0137] 实施例2

[0138] 采用相同的模型，在与上述实施例1中所述相同的实验条件下，测试了所述塞庚啶/阿夫唑嗪、塞庚啶/特拉唑嗪和塞庚啶/坦索罗辛。

[0139] 所得结果如下表D中所示。

[0140]