一种含有米力农的注射液及其制备方法

摘要

本发明公开了一种含有米力农的注射液及其制备方法，该注射液它含有米力农1g/L，盐酸胺碘酮0.5-2g/L，氯化钠0.8-1.0％（w/v），乙醇4-10％（v/v），所述药学上可接受的酸性物质的用量为使注射液的pH=3.0-5.0，余量为注射用水。本发明的注射液能有效改善失血性休克症状，抑制缺氧状态下无氧呼吸乳酸产生，具有很好的肝肾保护功能，明显延长患者的存活时间。

权利要求

1.一种含米力农的注射液在制备治疗失血性休克药物中的应用，其特征在于：含米力农的注射液含有盐酸胺碘酮和药学上可接受的酸性物质，米力农与盐酸胺碘酮的重量比为

1：0.5-2。

2.根据权利要求1所述一种含米力农的注射液在制备治疗失血性休克药物中的应用，其特征在于：所述含米力农的注射液含有的药学上可接受的酸性物质选自如下的一种或多种：L-天冬氨酸、柠檬酸、盐酸和磷酸。

3.根据权利要求1或2所述一种含米力农的注射液在制备治疗失血性休克药物中的应用，其特征在于：含米力农的注射液含有米力农1g/L，盐酸胺碘酮0.5-2g/L，所述药学上可接受的酸性物质将注射液的pH调节至3.0-5.0。

4.根据权利要求3所述一种含米力农的注射液在制备治疗失血性休克药物中的应用，其特征在于含米力农的注射液由如下用量的组分组成：米力农1g/L，盐酸胺碘酮0.5-2g/L，氯化钠0.8-1.0%（w/v），乙醇4-10%（v/v），所述药学上可接受的酸性物质的用量为使注射液的pH=3.0-5.0，余量为注射用水。

5.根据权利要求4所述一种含米力农的注射液在制备治疗失血性休克药物中的应用，其特征在于：含米力农的注射液的制备方法包含如下步骤：（1）称取盐酸胺碘酮，加入乙醇中，搅拌至溶解，备用；

（2）称取米力农，加入注射用水中，搅拌，以药学上可接受的酸性物质调节溶液pH值至

3.0-5.0，继续搅拌至全溶，加入氯化钠，搅拌全溶，加入步骤（1）配制的溶液，补加注射用水至全量，混匀，0.45μm微孔滤膜过滤，灌装，灭菌。

说明书

一种含有米力农的注射液及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于西药制剂技术领域，具体涉及一种含有米力农的注射液及其制备方法。

背景技术

[0002] 米力农（Milirinone）是1，6-二氢-2-甲基-6-氧-[3，4`-双吡啶]-5-甲腈的通用名称，系非洋地黄、非儿茶酚胺类强心药，是氨力农（Amrinone）的替代产品。实验证明，米力农通过选择性地抑制心肌细胞内的磷酸二酯酶III、增加细胞内环磷酸腺苷(C-AMP)，改变细胞内外钙的转运，从而增加心肌收缩力。米力农对血管平滑肌有直接的松驰作用，可降低心脏前、后负荷。米力农可使充血性心力衰竭患者体循环血管阻力、肺循环血管阻力、肺动脉平均压和肺毛细血管楔嵌压显著降低，心输出量，心脏指数和每搏指数增加，但不增加心肌耗氧量。另外，米力农能改善休克患者的血流动力学及全身的氧供、氧耗，尤其对急性心肌梗死诱发的心源性休克有一定疗效，但对休克症状严重的患者却无能为力。

发明内容

[0003] 鉴于现有技术的不足，本发明通过大量试验进行处方筛选研究，提供了一种含有米力农和低剂量盐酸胺碘酮的注射液。本发明的注射液能有效改善失血性休克症状，抑制缺氧状态下无氧呼吸乳酸产生，具有很好的肝肾保护功能，明显延长患者的存活时间。

[0004] 本发明的目的是这样实现的：

[0005] 一种含有米力农的注射液，它还含有盐酸胺碘酮和药学上可接受的酸性物质。

[0006] 本发明的目的还可以这样实现

[0007] 优选地，所述含有米力农的注射液，其中米力农与盐酸胺碘酮的重量比为1∶0.5-2。

[0008] 优选地，所述含有米力农的注射液，其中药学上可接受的酸性物质选自如下的一种或多种：L-天冬氨酸、柠檬酸、盐酸和磷酸。

[0009] 进一步优选地，所述含有米力农的注射液，它含有米力农1g/L，盐酸胺碘酮0.5-2g/L，所述药学上可接受的酸性物质将注射液的pH调节至3.0-5.0。

[0010] 再进一步优选地，所述含有米力农的注射液，由如下用量的组分组成：米力农1g/L，盐酸胺碘酮0.5-2g/L，氯化钠0.8-1％0%（w/v），乙醇4-％0%（v/v），所述药学上可接受的酸性物质的用量为使注射液的pH=3.0-5.0，余量为注射用水。

[0011] 一种上述含有米力农的注射液的制备方法，包含如下步骤：

[0012] （1）称取盐酸胺碘酮，加入乙醇中，搅拌至溶解，备用；

[0013] （2）称取米力农，加入注射用水中，搅拌，以药学上可接受的酸性物质调节溶液pH值至3.0-5.0，继续搅拌至全溶，加入氯化钠，搅拌全溶，加入步骤（1）配制的溶液，补加注射用水至全量，混匀，0.45μm微孔滤膜过滤，灌装，灭菌。

[0014] 与现有技术相比，本发明涉及的米力农注射液具有药效更为显著的优点。根据实施例4的药物对大鼠休克模型的影响试验可以看出，大鼠累计失血量达总血量的40％后造成失血模型，与模型对照组比较，经本发明的米力农注射液治疗后可以有效改善失血性休克症状（P＜0.01），抑制缺氧状态下乳酸产生，具有很好的肝肾保护功能，明显延长大鼠存活时间。另外，相比现有技术，本发明的米力农注射液改善失血性休克症状的效果更显著（P＜0.05或P＜0.01），获得了预料不到的技术效果。

具体实施方式

[0015] 以下通过实施例形式对本发明的上述内容再作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

[0016] 实施例1米力农注射液的制备

[0017] 处方组成：

[0018]

[0019] 制备工艺：

[0020] （1）称取盐酸胺碘酮5g，加入250ml乙醇中，搅拌至溶解，备用；

[0021] （2）称取米力农5g，加入3L的注射用水中，搅拌，以盐酸溶液调节溶液pH值至4.0，继续搅拌至全溶，加入氯化钠45克，搅拌全溶，加入步骤（1）配制的溶液，补加注射用水至5L，混匀，0.45μm微孔滤膜过滤，灌装1000瓶，灭菌。

[0022] 实施例2米力农注射液的制备

[0023] 处方组成：

[0024]

[0025] 制备工艺：

[0026] (1)称取盐酸胺碘酮10g，加入400ml乙醇中，搅拌至溶解，备用；

[0027] (2)称取米力农5g，加入3L的注射用水中，搅拌，以乳酸溶液调节溶液pH值至4.0，继续搅拌至全溶，加入氯化钠40克，搅拌全溶，加入步骤(1)配制的溶液，补加注射用水至5L，混匀，0.45μm微孔滤膜过滤，灌装1000瓶，灭菌。

[0028] 实施例3米力农注射液的制备

[0029] 处方组成：

[0030]

[0031] 制备工艺：

[0032] (1)称取盐酸胺碘酮2.5g，加入200ml乙醇中，搅拌至溶解，备用；

[0033] (2)称取米力农5g，加入3L的注射用水中，搅拌，以乳酸溶液调节溶液pH值至4.0，继续搅拌至全溶，加入氯化钠45克，搅拌全溶，加入步骤(1)配制的溶液，补加注射用水至5L，混匀，0.45Pm微孔滤膜过滤，灌装1000瓶，灭菌。

[0034] 对比实施例l米力农注射液的制备

[0035] 按照中国专利CN1679566A的实施例1公开的米力农注射液处方工艺制备而得，米力农浓度为1g/L。

[0036] 实施例4米力农注射液对大鼠休克模型的影响

[0037] 休克是指由于心排量不足或周围血流分布异常引起周围组织的灌注量不足,不能维持生命需要的一种状态,通常都有低血压和少尿。休克可由低血容量、血管扩张、心源性或这些因素综合引起。休克的基础损害是低血压所致的各器官、组织灌注减少，于是由于O2的传送或摄取不足,组织细胞不能维持有氧代谢的需要，而转为无氧代谢，致使乳酸的产生和积聚增加。随着休克的持续，脏器功能出现障碍，随之以不可逆的细胞损害和死亡。本实施例通过动物实验验证了米力农注射液能有效改善失血性休克症状，抑制缺氧状态下乳酸产生，具有很好的肝肾保护功能，明显延长大鼠存活时间。具体试验操作如下：

[0038] 取健康雄性大鼠40只，体重300～330g，大鼠试验前禁食12小时，期间自由饮水。随机分成4组：假手术组、模型对照组、试验A组、试验B组，每组12只。

[0039] 采用戊巴比妥钠35mg/kg腹腔注射分别麻醉各组大鼠后，将动物仰卧固定于手术台上。手术部位剪去毛后用75％乙醇消毒，分离右颈动脉、左股动静脉。右颈动脉插管通过压力传感器连接于BL-420E生物机能试验系统监测血压，通过引导电极检测II导联心电图记录心率。左股动脉插管用于放血和采集血样，左股静脉插管用于回输液。试验过程中经肛门置入测温探头检测体温，必要时应用白炽灯照射，使大鼠体温维持在35～37℃。试验前各导管均用肝素溶液(2.5U/m1)冲洗以抗凝，不给予全身肝素抗凝。操作完毕后动物稳定30分钟，测各检测指标基础值（血压、心率、血乳酸、谷丙转氨酶(ALT)含量）。

[0040] 各组大鼠左股动脉插管用于放血，放血过程持续60min，采用双阶段放血方式，前40min为梯度放血期。分别按9.0ml/(kg·10min)、6.0ml/(kg·10min)、5.0ml/(kg·10min)和2.5ml/(kg·10min)的速率放血。本阶段的累计失血量达总血量的40％，平均动脉压(MAP)通常降至4.0kPa左右。后20min为血量调节期，大鼠失血40％后5～10min收缩压可回升到8.0kPa，此时开始慢速放血，待MAP降至(4.0±1.7)kPa,即为放血终点，再维持该血压30min，完成失血性休克模型的制备。模型制备完成后进行恢复消毒缝合，然后再检测上述各项指标（血压、心率、血乳酸、谷丙转氨酶(ALT)含量）。

[0041] 造模成功后，按如下方式给予各组大鼠相应的受试物：

[0042] 模型对照组：静脉滴注5％葡萄糖生理盐水（50ml/kg）和全部失血；

[0043] 试验A组：静脉滴注对比实施例1制备的米力农注射液（剂量按8mg米力农/kg体重）、5％葡萄糖生理盐水（50ml/kg）和全部失血；

[0044] 试验B组：静脉滴注本发明实施例1制备的米力农注射液（剂量按8mg米力农/kg体重）、5％葡萄糖生理盐水（50ml/kg）和全部失血；

[0045] 各组按上述剂量分别滴注相应的复苏液，按15分钟匀速输入。

[0046] 分别于静脉滴注开始后0、15、30、60、120、180、240、360、480分钟的MAP、心率，并分别于0h、1h、4h、6h、8h取血0.3ml检测血乳酸、血清ALT、血清Cr,平均存活时间及死亡情况。

[0047] 大鼠累计失血量达总血量的40％，造成失血模型后，经米力农注射液治疗，与模型对照组比较，给药组可以有效改善失血性休克症状，抑制缺氧状态下无氧呼吸乳酸产生，具有很好的肝肾保护功能，明显延长大鼠存活时间。另外，相比试验A组，试验B组的改善失血性休克症状的效果更显著，这说明本发明的米力农注射液显著优于现有技术。具体参见表1-表5。

[0048] 表1大鼠MAP变化(kPa n=10X±S)

[0049]

[0050] 表1(续)大鼠MAP变化(kPa n=10X±S)

[0051]

[0052] 注：与模型对照组比较，*P＜0.05**P＜0.01；

[0053] 与试验A组比较，￥P＜0.05￥￥P＜0.01。

[0054] 表2大鼠心率变化(次/分钟n=10X±S)

[0055]

[0056] 表2(续)大鼠心率变化(次/分钟n=10X±S)

[0057]

[0058] 注：与模型对照组比较，*P＜0.05**P＜0.01；

[0059] 与试验A组比较，￥P＜0.05￥￥P＜0.01。

[0060] 表3不同时间大鼠血乳酸变化情况(n=10X±S)

[0061]* **

[0062] 注：与模型对照组比较，P＜0.05 P＜0.01；￥ ￥￥

[0063] 与试验A组比较， P＜0.05 P＜0.01。