一种常压催化还原制备丝氨醇的方法

摘要

本发明属于诊断用药的制备方法领域，具体提供了一种常压催化还原制备丝氨醇的方法，该方法是：将原料5-硝基-2,2-二甲基-1,3-二氧六烷通过催化剂和水合肼组成的还原体系还原，将硝基还原为氨基，最后是用盐酸将丙酮保护基水解即得到高纯度的丝氨醇，而且催化剂可以重复使用。该方法具有收率高，纯度好，成本较低的特点。

权利要求

1.一种常压催化还原制备丝氨醇的方法，其特征是，具体步骤为：

（a）按重量份计，将100份5-硝基-2,2-二甲基-1,3-二氧六烷，200份~1200份溶剂和52份~130份还原剂加入反应釜中，升温到40℃~85℃催化还原反应3~8小时，得到中间产物；所述还原剂由2份~10份的雷尼镍和50份~120份质量浓度为75%~85%的水合肼组成；

（b）催化还原完成后，滤除催化剂，然后在步骤（a）所述中间产物中加入盐酸水解，即得到丝氨醇。

2.根据权利要求1所述一种常压催化还原制备丝氨醇的方法，其特征是，步骤（a）所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或乙酸乙酯。

3.根据权利要求2所述一种常压催化还原制备丝氨醇的方法，其特征是，所述溶剂为甲醇。

4.根据权利要求1或2所述一种常压催化还原制备丝氨醇的方法，其特征是，步骤（a）所述水合肼的加入方式为滴加。

5.根据权利要求1或2所述一种常压催化还原制备丝氨醇的方法，其特征是，步骤（b）所述盐酸的质量浓度为15%~36%，加入量以水解完全为准。

说明书

一种常压催化还原制备丝氨醇的方法

技术领域

[0001] 本发明属于化学药中的诊断用药的制备方法领域，涉及一种常压催化还原制备丝氨醇的方法。

背景技术

[0002] 丝氨醇（化学名称：2-氨基-1,3-丙二醇）是一种诊断用药中间体，是用来合成碘帕醇的主要原料，在X射线诊断学中，X射线造影剂是一种重要的诊断用药，其中又以碘造影剂应用最广、发展最快。其中碘帕醇商品名为典比乐(Iopamidol)，1981年首次在意大利上市，具有含碘量高、渗透压低、耐受性好、性能稳定等优点，成为世界上最广泛应用的非离子型X射线造影剂之一，目前已广泛用在尿路、血管、心室、艟室、淋巴管道、胃肠造影剂和CT等造影检查，国际上对此产品的需求存在非常大的市场潜力。

[0003] 当前国内外制备丝氨醇的主要方法有：比较早报道的是由Schmidt,E.等人（Chemische Berichte; vol. 52; (1919); p. 393,395）和Den Otter等人（Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas; vol. 57; (1938); p. 13,22）提出的方法，以硝基甲烷和多聚甲醛为起始原料合成2-硝基-1,3-丙二醇，再以氢气-钯炭（草酸），氢气-钌炭等贵金属还原得到丝氨醇，其合成路线如下式：

[0004]

[0005] 该方法用到的都是很贵重的金属做催化剂，用氢气作还原剂，反应压力较高，成本太高，不适合工业化生产。

[0006] US4448999中所道了用2-硝基-1,3-丙二醇的单钠盐在氯化铵存在下，加氢气-钯炭还原硝基，而且用到很高的压力（3~6MPa），其合成路线如下式：

[0007]

[0008] 上述的制备方法虽然比较简单、收率也比较高，但用到催化剂量比较大，价格比较昂贵，还有一个不足就是加氢的压力太高（3~6MPa），对设备要求高，而且不安全，也不适合工业化生产；CN1948272报道也是采用这条路线，只是改用水合肼做还原剂，可以不加氢气，但是中间体2-硝基-1,3-丙二醇的单钠盐不易制备和提纯，催化剂依旧是采用价格昂贵的钯炭做催化剂，而且重复使用催化剂时活性下降。

[0009] CN101100439报道以丙二酸二乙酯为原料，经亚硝基化、金属钠一乙醇还原得到丝氨醇，其合成路线如下式：

[0010]

[0011] 上述的制备方法步骤虽然比较简单，但用到金属钠的量太大，而且操作性不是很好，在实际生产中操作起来有一定的危险性，该反应的后处理不是很简洁，容易影响产品质量。综上所述，开发出一条成本低，操作性好，而且产品质量符合要求的工艺势在必行。

发明内容

[0012] 本发明的目的在于提供了一种成本低，操作性好，而且产品质量能够达到国内外制备碘帕醇要求的丝氨醇制备方法。

[0013] 为实现上述目的，本发明的技术方案是：

[0014] 一种常压催化还原制备丝氨醇的方法，其特征是，具体步骤为：

[0015] （a）按重量份计，将100份5-硝基-2,2-二甲基-1,3-二氧六烷，200份-1200份溶剂和52份-130份还原剂加入反应釜中，升温到40℃~85℃催化还原反应3~8小时，得到中间产物；所述还原剂由加2份~10份的催化剂和50份-120份质量浓度为75%-85%的水合肼组成， 其中催化剂为雷尼镍（Raney-Ni）或钯炭(Pd/C)；

[0016] （b）催化还原完成后，滤除催化剂，然后在步骤（a）所述中间产物（II）中加入盐酸水解（将丙酮保护基水解），即得到高纯度的丝氨醇（III）。

[0017] 其中催化反应的反应式如下：

[0018]

[0019] 步骤（a）所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或乙酸乙酯。所述溶剂优选为甲醇。

[0020] 步骤（a）所述催化剂优选为雷尼镍。

[0021] 所述水合肼的加入方式为滴加。

[0022] 步骤（b）所述盐酸的质量浓度为15%~36%，加入量以水解完全为准。

[0023] 本发明所用的催化剂可以重复使用，从成本和质量考虑最优为使用3~4次。

[0024] 与现有技术相比，本发明的优势在于：

[0025] 1、本发明的制备方法巧妙的将两个羟基先保护起来，然后在常压下进行催化还原，该还原反应能很好进行，硝基还原为氨基彻底，避免了工业生产使用高压氢化所带来的设备要求高，生产过程中使用氢气容易发生安全事故等风险。

[0026] 2、催化剂便宜，并且可以重复使用3~4次，从而有效的降低了成本。

[0027] 3、产品无其它副产物，符合国内外合成碘帕醇原料药的要求。