一种阿齐沙坦中间体的制备方法

摘要

本发明公开了一种式I所示阿齐沙坦中间体的制备方法。本发明将式II所示化合物在非质子性溶剂中与N，N’-羰基二咪唑或者双（三氯甲基）碳酸酯发生缩合环化反应得到式I所示阿齐沙坦中间体；也可在上述反应体系中加入有机碱以提高反应速度。本发明所述式I所示阿齐沙坦中间体的制备方法具有收率高、成本低的优点。

权利要求

1.一种结构如式I所示化合物的制备方法，其特征在于，结构如式II所示的化合物、有机碱与N，N’-羰基二咪唑在非质子性溶剂中发生缩合环化反应，生成式I所示化合物，所述有机碱为DBU；

所述非质子性溶剂为四氢呋喃；

所述反应温度为50℃～70℃；

所述R为C1或C2烷基。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式II化合物与N，N’-羰基二咪唑的物质的量比为1:1～5。

说明书

一种阿齐沙坦中间体的制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及药物合成领域，特别涉及一种阿齐沙坦中间体的制备方法。

背景技术

[0002] 阿齐沙坦是一种血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，具有降压作用。美国专利US5583141报道了阿齐沙坦中间体1-[(2’-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-恶二唑-3-基)联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯的制备方法，该方法将2-乙氧基-1-[(2’-(羟基脒基)联苯-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯与氯甲酸乙酯进行闭环反应，得到上述阿齐沙坦中间体；其反应式如下：

[0003]

[0004] 这个方法的主要缺点为收率低（收率仅为23%），产物需要柱层析纯化。

[0005] 随后，Journal of Medicinal Chemistry 39(26)5228-5235(1996)报道了一个相似的制法，使用氯甲酸-2-乙基己酯代替上述氯甲酸乙酯，虽然收率有所提高（52%），但是由于所用氯甲酸-2-乙基己酯价格昂贵，不易得到，增加了合成成本。

发明内容

[0006] 本发明要解决的技术问题为提供一种高收率的式I所示阿齐沙坦中间体的制备方法。

[0007] 为解决上述技术问题，本发明提供了一种结构如式I所示化合物的制备方法，其中，R为C1-C4烷基，结构如式II所示的化合物与N，N’-羰基二咪唑或者双（三氯甲基）碳酸酯在非质子性溶剂中发生缩合环化反应，生成式I所示化合物。

[0008]

[0009] 上述制备方法中，所述R为C1或C2烷基。

[0010] 所述式II化合物与N，N’-羰基二咪唑或者双（三氯甲基）碳酸酯的物质的量比为1:1～5。

[0011] 所述非质子性溶剂为四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、二氧六环或DMF。

[0012] 所述反应温度为-20℃~150℃。

[0013] 优选地，所述反应温度为0℃~100℃。

[0014] 最优选，所述反应温度为50℃~70℃。

[0015] 优选地，所述反应体系中还包含有机碱。在上述反应体系中，有机碱的加入可加快反应速度，并使得所述反应在室温下即可进行。

[0016] 所述有机碱为1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）、三乙胺、吡啶或二异丙基乙基胺。

[0017] 当在反应体系中加入有机碱时，其加入量应满足以下条件：所述式II化合物与所述有机碱的物质的量比为1:0.1～3，优选物质的量比为1：1。

[0018] 上述制备方法中，所述式II所示化合物可由式III所示腈基衍生物与羟胺加成制备而得（参考文献Journal of Medicinal Chemistry39(26)5228-5235(1996)），反应式如下：

[0019]

[0020] 本发明的另一个目的在于提供一种阿齐沙坦的制备方法，其步骤如下：

[0021] （1）由上述制备方法制备得到式I所示阿齐沙坦中间体；

[0022] （2）步骤（1）所得阿齐沙坦中间体在氢氧化钠作用下发生水解反应，得阿齐沙坦。参考文献Journal of Medicinal Chemistry 39(26)5228-5235(1996)。

[0023] 步骤(2)所述水解反应的反应式如下：

[0024]

[0025] 本发明还提供了结构式如式IV所示阿齐沙坦酯的制备方法，其步骤如下：

[0026] （1）由上述制备方法制备得阿齐沙坦；

[0027] （2）步骤（1）所得阿齐沙坦与4-(羟甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮发生酯化反应，得阿齐沙坦酯。参考文献Journal of Medicinal Chemistry39(26)5228-5235(1996)。

[0028] 步骤（2）所述酯化反应的反应式如下：

[0029]

[0030] 本发明所提供的式I所示阿齐沙坦中间体的制备方法收率可达81%，远远高于现有技术制备该化合物的最高收率（52%）。

具体实施方式

[0031] 为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。

[0032] 以下实施例中，收率的计算公式为：收率= 产物（式I化合物）摩尔数/原料（式II化合物）摩尔数×100%。

[0033] 实施例1

[0034] 将1.0g（2.25mmol）2-乙氧基-1-[(2’-(羟基脒基)联苯-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯（即式II所示化合物）加入到50ml三口瓶中，用20ml四氢呋喃溶解后，加入0.37g（2.25mmol）N,N’-羰基二咪唑，加热回流（温度为66℃左右）反应16小时，冷却，减压蒸除溶剂，向剩余物加入30ml水，用二氯甲烷（30ml×3）萃取，所得二氯甲烷液用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂得式I所示化合物0.74g，收率为70%。1

[0035] HNMR（CDCl3）:δ1.447(3H,s),δ3.687(3H,s),δ4.484(2H,s),δ5.638(2H,s),δ6.950-7.882(11H,m),δ9.38(1H,brs)

[0036] 实施例2

[0037] 将10.0g（22.5mmol）2-乙氧基-1-[(2’-(羟基脒基)联苯-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯（即式II所示化合物）加入到250ml三口瓶中，用100ml四氢呋喃溶解后，加入3.7g（22.5mmol）N,N’-羰基二咪唑和3.4g（22.5mmol）1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU），加热回流（温度为66℃左右）反应6小时，减压蒸除溶剂，向剩余物加入100ml水，用二氯甲烷（100ml×3）萃取，所得二氯甲烷液用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得式I所示化合物8.6g，收率：81%。

[0038] 实施例3

[0039] 将10.0g（22.5mmol）2-乙氧基-1-[[2’-(羟基脒基)[1,1’-联苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯（即式II所示化合物)加入到250ml三口瓶中，用100ml