过氧化物的衍生物、其制备方法及其在人类医学中以及在化妆品中用于治疗或预防痤疮的用途

摘要

本发明涉及下列通式(I)的化合物的用途： (I)。还涉及其制备方法及其在治疗法中的用途。

权利要求

1.下列通式(I)的化合物：其中：

- Z代表氧

- Y代表氢或以下序列：- V代表氧

- R1和R4相同地或独立地代表氢，- R2和R5相同地或独立地代表C1-10烷基。

2.根据权利要求1的化合物，其特征在于：a. Z代表氧

b. Y代表氢或以下序列：c. V代表氧

e. R1和R4相同地或独立地代表氢f. R2和R5相同地或独立地代表C1-4烷基。

3.根据权利要求1或2之一的化合物，其选自包含下列化合物的名单：实施例1: 双(2-乙酰氧基甲氧基)-过氧化苯甲酰实施例2: (2-乙酰氧基甲氧基-苯甲酰基)过氧化苯甲酰。

4.根据权利要求1至3之一的化合物在制备用于治疗与痤疮丙酸杆菌的增殖相关的病症或失调的药物中的用途。

5.根据权利要求1至3之一的化合物在制备用于抑制痤疮型皮肤病发展中涉及的痤疮丙酸杆菌的增殖的药物中的用途。

说明书

过氧化物的衍生物、其制备方法及其在人类医学中以及在

化妆品中用于治疗或预防痤疮的用途

[0001] 痤疮影响90%的青年，也影响二三十岁的男女，或其甚至可能持续整个成年期。W.J. Cunliffe在"New Approaches to Acne Treatment", Martin Dunitz出版, London,
1989中描述了痤疮的发展过程。

[0002] 寻常痤疮（acne vulgaris）是皮脂腺毛囊（毛囊皮脂腺器）的慢性失调，其以出现在皮肤的最明显区域上，尤其是面部、胸部、背部和有时颈部和上臂上的粉刺（黑头）、丘疹、脓疱、囊肿、结节和通常瘢痕为特征。

[0003] 毛囊皮脂腺器主要受内源激素（主要为雄激素）控制，其在青春期和发育期以异常高的浓度存在于血液中并造成皮脂的过度生成。这种情况可能由于皮肤角质层（角化层）的角质化程度的随之提高而恶化。随着角质细胞增殖，它们能形成闭塞或粉刺，其与提高的皮脂生成一起构成存在于皮肤上和皮肤中的菌株，如革兰氏阳性厌氧菌痤疮丙酸杆菌（Propionibacterium acnes）的理想增殖介质。

[0004] 通过来自皮肤深层受损细胞的色素沉着，暴露的毛囊颜色可加深。

[0005] 痤疮是具有数个阶段的状况，在其最严重的形式中，其造成患者住院并经证实在皮肤瘢痕的长期存在方面非常麻烦。

[0006] 需要有效防止该状况发展到其最严重的形式并可无副作用地被大多数受折磨的人使用的改进的痤疮疗法。

[0007] 目前，许多疗法可用于治疗痤疮，但不幸地，各疗法都具有希望克服的局限性。

[0008] 在大多数情况下，痤疮的治疗使用含有所选药剂的霜、凝胶、乳液或洗液形式的局部制剂。

[0009] 这些药剂包含例如激素或激素的激动剂和拮抗剂（EPAl 0 563 813和US 5 439923）、抗微生物剂（US 4 446 145、GB 2 088 717、GB 2 090 135、GB 1 054 124、US 5 409
917）、水杨酸（US 4 514 385、US 4 355 028、EPAl 0 052 705、FR-A 2 581 542和FR-A 2
607 498）。

[0010] 与用霜、凝胶、乳液或洗液局部治疗痤疮相关的问题包括在施用中缺乏精确度和在预期位置缺乏剂量精确控制。霜、凝胶、乳液或洗液的施用涉及暴露出明显大于病变覆盖面积的面积，因此正常健康皮肤暴露于抗痤疮制剂。水杨酸例如在长期使用的情况下刺激正常皮肤，尤其是在高浓度下。

[0011] 在重症痤疮的情况下通常考虑抗痤疮剂的口服给药。Sykes N.I.和Webster G.在"Acne, A Review of Optimum Treatment", Drugs 48, 59-70 (1994)中对这些进行了综述。在抗痤疮活性化合物通过口服途径给药中描述了许多副作用。

[0012] 例如，异维甲酸——其是维生素A的衍生物，具有相关的致畸危险并对育龄女性而言构成危险。

[0013] 适用于治疗痤疮的抗生素的口服给药可能伴随着副作用的发生，如腹绞痛、黑舌病（glossophytia）、咳嗽、腹泻、疲劳、口腔刺激和其它不合意的症状。

[0014] 因此对这些失调和相关病症的治疗存在清楚的医疗和化妆品需求。

[0015] 在这方面，本发明意在提供具有改进的抗痤疮效力的新型过氧化物衍生物，其获得例如比现有技术的化合物如过氧化苯甲酰好的杀菌活性、同时控制可能的致敏效应、刺激效应并且不添加具有抗炎活性的组分。

[0016] 因此，本发明涉及下列通式(I)的化合物：

[0017]

[0018] 其中：

[0019] - Z代表氧或以下序列：

[0020]

[0021] - Y代表氢或以下序列：

[0022]

[0023] - V代表氧或以下序列：

[0024]

[0025] - R3和R6相同地或独立地代表氢或C1-4烷基

[0026] - R1和R4相同地或独立地代表氢或C1-4烷基

[0027] - R2和R5相同地或独立地代表C1-10烷基或C1-10烷氧基

[0028] 根据本发明，与通式(I)对应的优选化合物是具有下列特征的那些：

[0029] - Z代表氧或以下序列：

[0030]

[0031] - Y代表氢或以下序列：

[0032]

[0033] - V代表氧或以下序列：

[0034]

[0035] - R3和R6相同地或独立地代表氢、甲基或乙基

[0036] - R1和R4相同地或独立地代表氢或甲基

[0037] - R2和R5相同地或独立地代表C1-4烷基或C1-4烷氧基。

[0038] 根据本发明，C1-4烷基是指包含1至4个碳原子的饱和、直链或支链烃链。

[0039] 根据本发明，C1-10烷基是指包含1至10个碳原子的饱和、直链或支链烃链。

[0040] 根据本发明，C1-4烷氧基是指被C1-4烷基取代的氧原子。

[0041] 根据本发明，C1-10烷氧基是指被C1-10烷基取代的氧原子。

[0042] 在落在本发明范围内的通式(I)的化合物中，我们可尤其提到下列：

[0043] 实施例1: 双(2-乙酰氧基甲氧基)-过氧化苯甲酰

[0044] 实施例2: (2-乙酰氧基甲氧基-苯甲酰基)过氧化苯甲酰

[0045] 实施例3: 双(2-丙酰氧基甲氧基)-过氧化苯甲酰

[0046] 实施例4: (2-丙酰氧基甲氧基-苯甲酰基)过氧化苯甲酰

[0047] 实施例5: 双(2-丁酰氧基甲氧基)-过氧化苯甲酰

[0048] 实施例6: (2-丁酰氧基甲氧基-苯甲酰基)过氧化苯甲酰

[0049] 实施例7: 双(2-戊酰氧基甲氧基)-过氧化苯甲酰

[0050] 实施例8: (2-戊酰氧基甲氧基-苯甲酰基)过氧化苯甲酰

[0051] 实施例9: 双(2-异丁酰氧基甲氧基)-过氧化苯甲酰

[0052] 实施例10: (2-异丁酰氧基甲氧基-苯甲酰基)过氧化苯甲酰

[0053] 实施例11: 双[2-(2,2-二甲基-丙酰氧基甲氧基)]-过氧化苯甲酰

[0054] 实施例12: [2-(2,2-二甲基-丙酰氧基甲氧基)-苯甲酰基]过氧化苯甲酰[0055] 实施例13: 双[2-(1-乙酰氧基-乙氧基)]-过氧化苯甲酰

[0056] 实施例14: [2-(1-乙酰氧基-乙氧基)-苯甲酰基]过氧化苯甲酰

[0057] 实施例15: 双(2-乙氧基羰氧基甲氧基)-过氧化苯甲酰

[0058] 实施例16: (2-乙氧基羰氧基甲氧基-苯甲酰基)过氧化苯甲酰

[0059] 实施例17: 双(2-丙氧基羰氧基甲氧基)-过氧化苯甲酰

[0060] 实施例18: (2-丙氧基羰氧基甲氧基-苯甲酰基)过氧化苯甲酰

[0061] 实施例19: 双(2-丁氧基羰氧基甲氧基)-过氧化苯甲酰

[0062] 实施例20: (2-丁氧基羰氧基甲氧基-苯甲酰基)过氧化苯甲酰

[0063] 实施例21: 双(2-异丙氧基羰氧基甲氧基)-过氧化苯甲酰

[0064] 实施例22: (2-异丙氧基羰氧基甲氧基-苯甲酰基)过氧化苯甲酰

[0065] 实施例23: 双(2-叔丁氧基羰氧基甲氧基)-过氧化苯甲酰

[0066] 实施例24: (2-叔丁氧基羰氧基甲氧基-苯甲酰基)过氧化苯甲酰

[0067] 实施例25: 双[2-(乙氧基羰基氨基-甲氧基)]-过氧化苯甲酰

[0068] 实施例26: [2-(乙氧基羰基氨基-甲氧基)-苯甲酰基]过氧化苯甲酰[0069] 实施例27: 双(2-[(乙氧基羰基-乙基-氨基)-甲氧基])-过氧化苯甲酰[0070] 实施例28: (2-[(乙氧基羰基-乙基-氨基)-甲氧基]-苯甲酰基)过氧化苯甲酰

[0071] 实施例29: 双(2-[(乙氧基羰基-甲基-氨基)-甲氧基])-过氧化苯甲酰[0072] 实施例30: (2-[(乙氧基羰基-甲基-氨基)-甲氧基]-苯甲酰基)过氧化苯甲酰

[0073] 实施例31: 双(2-[(甲基-丙氧基羰基-氨基)-甲氧基])-过氧化苯甲酰[0074] 实施例32: (2-[(甲基-丙氧基羰基-氨基)-甲氧基]-苯甲酰基)过氧化苯甲酰

[0075] 实施例33: 双(2-[(丁氧基羰基-甲基-氨基)-甲氧基])-过氧化苯甲酰[0076] 实施例34: (2-[(丁氧基羰基-甲基-氨基)-甲氧基]-苯甲酰基)过氧化苯甲酰

[0077] 实施例35: 双(2-[(异丙氧基羰基-甲基-氨基)-甲氧基])-过氧化苯甲酰[0078] 实施例36: (2-[(异丙氧基羰基-甲基-氨基)-甲氧基]-苯甲酰基)过氧化苯甲酰

[0079] 实施例37: 双(2-[(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-甲氧基])-过氧化苯甲酰[0080] 实施例38: (2-[(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-甲氧基]-苯甲酰基)过氧化苯甲酰

[0081] 实施例39: 双[2-(1-乙氧基羰氧基-乙氧基)]-过氧化苯甲酰

[0082] 实施例40: [2-(1-乙氧基羰氧基-乙氧基)-苯甲酰基]过氧化苯甲酰。

[0083] 下面给出式(I)的化合物的制备方法的一般描述。在这些方案中和在该方法的下列描述中，除非另行指明，所有取代基都如对式(I)的化合物所定义。

[0084] 在式(I)中规定的基团Y是氢的情况下，根据下示反应方案1或反应方案2制备通式(I)的化合物。

[0085]

[0086] 方案1

[0087] 根据方案1，通过选自本领域技术人员已知方法的方法（EP 121 968 2）由羧酸(II)制备通式(III)的酰基氯。它们包括在溶剂，例如甲苯或二氯甲烷中使用亚硫酰氯和吡啶。

[0088] 根据方案7中描述的方法制备通式(II)的羧酸。

[0089] 在最终阶段中，可以在如二氯甲烷和氯仿的溶剂的混合物中使用吡啶作为碱通过式(III)的酰基氯和式(IV)的过酸之间的偶联制备通式(V)的化合物（Evanochko, W.T.; Shevlin, P.B.; J. Org. Chem. 1979, 44(24), 4426-4430）。

[0090] 根据方案8中描述的方法由过氧化苯甲酰制备通式(IV)的过酸

[0091]

[0092] 方案2

[0093] 根据方案2，例如在如二乙醚和二氯甲烷的溶剂的混合物中例如使用N,N'-二环己基碳二亚胺作为偶联剂通过式(II)的羧酸和式(IV)的过酸之间的偶联制备通式(V)的过氧化物（Spantulescu, M.D.; Jain, R.P.; Derksen, D.J.; Vederas, J.C.; Org. Lett. 2003, 5(16), 2963-2965）。

[0094] 根据方案7中描述的方法制备通式(II)的羧酸。

[0095] 根据方案8中描述的方法由过氧化苯甲酰制备通式(IV)的过酸。

[0096] 在式(I)中规定的基团Y不是氢时、在式(I)中规定的基团R1与基团R4相同时、在式(I)中规定的基团R2与基团R5相同时和在式(I)中规定的基团Z与基团V相同的情况下，根据下示反应方案3或反应方案4制备通式(I)的化合物

[0097]

[0098] 方案3

[0099] 根据方案3，通过选自本领域技术人员已知方法的方法（EP 121 968 2）由羧酸(VI)制备通式(VII)的酰基氯。它们包括在溶剂，例如甲苯或二氯甲烷中使用亚硫酰氯和吡啶。

[0100] 根据方案7中描述的方法制备通式(VI)的羧酸。

[0101] 在最终阶段中，可以通过选自本领域技术人员已知方法的方法（EP 0 108 821）通过式(VII)的两种酰基氯之间的偶联制备通式(VIII)的化合物。它们包括在溶剂，例如四氢呋喃中使用过氧化氢和碳酸氢钠。

[0102]

[0103] 方案4

[0104] 根据方案4，在如二乙醚和二氯甲烷的溶剂的混合物中使用例如N,N'-二环己基碳二亚胺和过氧化氢通过式(VI)的两种羧酸之间的反应制备通式(VIII)的过氧化物（Spantulescu, M.D.; Jain, R.P.; Derksen, D.J.; Vederas, J.C.; Org. Lett. 2003,5(16), 2963-2965）。

[0105] 根据方案7中描述的方法制备通式(VI)的羧酸。

[0106] 在式(I)中规定的基团Y不是氢时、在式(I)中规定的基团R1不同于基团R4时、在(I)中规定的基团R2不同于基团R5时和在式(I)中规定的基团Z不同于基团V的情况下，根据下示反应方案5或反应方案6制备通式(I)的化合物。

[0107]

[0108] 方案5

[0109] 根据方案5，通过选自本领域技术人员已知方法的方法（EP 121 968 2）由羧酸(II)制备通式(III)的酰基氯。它们包括在溶剂，例如甲苯或二氯甲烷中使用亚硫酰氯和吡啶。

[0110] 根据方案7中描述的方法制备通式(II)的羧酸。

[0111] 在最终阶段中，可以在如二氯甲烷和氯仿的溶剂的混合物中例如使用吡啶作为碱通过式(III)的酰基氯和式(IX)的过酸之间的偶联制备通式(X)的化合物。

[0112] 根据方案9中描述的方法由式(VIII)中规定的过氧化物制备通式(IX)的过酸。

[0113]

[0114] 方案6

[0115] 根据方案6，在如二乙醚和二氯甲烷的溶剂的混合物中例如使用N,N'-二环己基碳二亚胺作为偶联剂通过式(II)的羧酸和式(IX)的过酸之间的偶联制备通式(X)的过氧化物。

[0116] 通式(II)的羧酸可购得或根据方案7中描述的方法制备。

[0117] 根据方案9中描述的方法由式(VIII)中规定的过氧化物制备通式(IX)的过酸。

[0118] 可以根据反应方案7制备式(II)的羧酸。根据相同反应方案制备式(VI)的羧酸。

[0119]

[0120] 方案7

[0121] 根据方案7，通过选自本领域技术人员已知方法的方法（Thomas, J.D.; Sloan, K.B.; Tetrahedron Lett. 2007, 48, 109-112）由水杨醛(XI)制备式(XIV)的醛。它们包括在溶剂如丙酮或二氯甲烷中使用式(XII)或(XIII)的卤化物和碱如三乙胺、吡啶、碳酸钾。

[0122] 在最终阶段中，可以通过在如水和叔丁醇的溶剂的混合物中用过亚氯酸钠来氧化式(XIV)的醛来制备通式(II)的羧酸（Marsini, M.A.; Gowin, K.M.; Pettus, T.R.R.; Org. Lett. 2006, 8(16), 3481-3483）。

[0123] 可以根据反应方案8制备式(IV)的过酸。

[0124]

[0125] 方案8

[0126] 根据方案8，通过选自本领域技术人员已知方法的方法（US 3 075 921）由过氧化二苯甲酰(XV)制备式(IV)的过酸。它们包括在如甲醇和氯仿的溶剂的混合物中使用过氧化物(XV)和钠。

[0127] 可以根据反应方案9制备式(IX)的过酸。

[0128]

[0129] 方案9

[0130] 根据方案9，通过选自本领域技术人员已知方法的方法（US 3 075 921）由式(VIII)的过氧化物制备式(IX)的过酸。它们包括在如甲醇和氯仿的溶剂的混合物中使用过氧化物(VIII)和钠。

[0131] 式(XII)的碘化物可以根据反应方案10制备或可购得。

[0132]

[0133] 方案10

[0134] 根据方案10，式(XVIII)的氯化物可购得或通过选自本领域技术人员已知方法的方法（Thomas, J.D.; Sloans, K.B.; Synthesis 2008, 2, 272-278和Majumdar, S.; Sloan, K.B.; Bioorg. Med. Chem. 2006, 16, 3590-3594）由式(XVII)的酰基氯制备。它们包括在溶剂，例如二氯甲烷中使用式(XVI)的三氮烯或三 烷。

[0135] 在最终阶段中，通过选自本领域技术人员已知方法的方法由式(XVIII)的氯化物制备式(XII)的碘化物。它们包括在溶剂，例如丙酮中使用式(XVIII)的氯化物和碘化钠。

[0136] 式(XVII)的酰基氯和式(XVI)的三嗪或三 烷可购得。

[0137] 在式(I)中规定的基团Z是氧且式(I)中规定的基团R2是C1-10烷氧基的情况下，可以根据反应方案11制备式(XII)的碘化物。

[0138]

[0139] 方案11

[0140] 根据方案11，通过选自本领域技术人员已知方法的方法（Thomas, J.D.; Sloan, K.B.; Tetrahedron Lett. 2007, 48, 109-112）由式(XX)的酰基氯制备式(XVIII)的氯化物。它们包括在溶剂，例如二氯甲烷中使用式(XIX)的醇和碱如三乙胺、吡啶。

[0141] 在最终阶段中，通过选自本领域技术人员已知方法的方法（Thomas, J.D.; Sloan, K.B.; Tetrahedron Lett. 2007, 48, 109-112）由式(XVIII)的氯化物制备式(XII)的碘化物。它们包括在溶剂，例如丙酮中使用式(XVIII)的氯化物和碘化钠。

[0142] 式(XX)的酰基氯和式(XIX)的醇可购得。

[0143] 在痤疮丙酸杆菌上研究过氧化物 vs 过氧化二苯甲酰的敏感性

[0144] 试验原理：

[0145] 目标是通过测量最低抑菌浓度（MIC）来评估过氧化物的抗菌活性。MIC被定义为能够抑制所有可见生长的产品最低浓度。

[0146] 菌株和来源：

[0147] 在来自Pasteur Institute collection (CIP)的痤疮丙酸杆菌（P. acnes）的两种菌株上研究产品的敏感性：

[0148] ·P. acnes CIP53.117，相当于ATCC6919，来源：面部痤疮病变(1920), source CRBIP, Pasteur Institute, Paris

[0149] ·P. acnes CIPA179，来源：皮脂腺(1946), source CRBIP, Pasteur Institute, Paris。

[0150] 对产品的试验：

[0151] 将产品以1280毫克/升溶解于纯乙醇/无菌Tween 80/无菌Wilkins Chalgren肉汤的混合物(5/10/85 v/v/v)。所用稀释范围是CLSI描述的在液体介质中的稀释方法的变通。该范围由从2.5毫克/升到1280毫克/升的以比率2为间隔的10个浓度构成。

[0152] 在Wilkins Chalgren肉汤中制备痤疮丙酸杆菌的悬浮液并在525纳米波长下在大约0.4的光学密度下校准。其随后在Wilkins Chalgren肉汤中稀释至1/10，然后置于试5 6
验杯中以在各试验杯中获得大约10-10 CFU/mL的最终悬浮液。

[0153] 将受试产品的溶液分布在96孔微板上并在厌氧气氛下在36°C±2°C下培养最少72小时。没有肉眼可见的生长的第一杯被视为MIC。菌株 实施例No.1 实施例No.2
CIP53.117 320 160
CIPA179 320 80

[0154] 实施例1：双(2-乙酰氧基甲氧基)-过氧化苯甲酰

[0155] 1-1: 2-乙酰氧基甲氧基-苯甲醛

[0156] 将20克（185毫摩尔）乙酸氯甲酯溶解在丙酮中，向其中加入35克（230毫摩尔）碘化钠。在搅拌24小时后，将14.8克（138毫摩尔）水杨醛和38.20克（276毫摩尔）碳酸钾溶解在100毫升丙酮中。该混合物在室温下搅拌并加入新鲜制成的乙酸碘甲酯悬浮液。在50°C下搅拌24小时后，加入水，该混合物用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩。残留物通过硅胶色谱法提纯并用庚烷/乙酸乙酯混合物（7/3）洗脱。以98%收率以黄色油形式获得21.79克2-乙酰氧基甲氧基-苯甲醛。

[0157] 1-2: 2-乙酰氧基甲氧基-苯甲酸

[0158] 21.79克（112.2毫摩尔）2-乙酰氧基甲氧基-苯甲醛和100毫升（900毫摩尔）2-甲基-2-丁烯在400毫升叔丁醇中稀释。将在100毫升水中含有41克（337毫摩尔）磷酸氢钠和35克（393毫摩尔）亚氯酸钠的溶液逐滴添加到该反应混合物中，其在室温下搅拌
2小时。将该混合物减压蒸发并将残留物溶解在二氯甲烷中。有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得白色固体在0°C庚烷中沉淀。过滤该沉淀物，然后用庚烷漂洗和干燥。以63%收率以白色粉末形式获得14.8克2-乙酰氧基甲氧基-苯甲酸。

[0159] 1-3: 双(2-乙酰氧基甲氧基)-过氧化苯甲酰

[0160] 在-18°C下将4.9克（24毫摩尔）N,N'-二环己基碳二亚胺溶解在50毫升二乙醚中。与溶解在50毫升二氯甲烷中的5克（24毫摩尔）2-乙酰氧基甲氧基-苯甲酸一起加入3.37毫升（60毫摩尔）过氧化氢水溶液。在-18°C下搅拌1小时后，加入50毫升二乙醚并将反应混合物过滤，然后浓缩。所得固体在二乙醚中沉淀，并将滤液减压浓缩。以60%收率以白色固体形式获得3克双(2-乙酰氧基甲氧基)-过氧化苯甲酰。

[0161] 1H NMR/CDCl3: δ = 2.31 (s, 6H); 5.94 (s, 4H); 7.20 (m, 4H); 7.60 (t, J=7.6 Hz, 2H); 7.92 (d, 7.5Hz, 2H)。

[0162] 实施例2: (2-乙酰氧基甲氧基-苯甲酰基)过氧化苯甲酰

[0163] 2-1: 过苯甲酸

[0164] 在-5°C下将19克（78毫摩尔）二苄基过氧化物溶解在125毫升氯仿中。逐滴加入在氮气流下溶解在50毫升甲醇中的2.2克（94毫摩尔）钠。在°C下搅拌30分钟后，加入冰水，该介质用2N硫酸水溶液酸化。其用二氯甲烷萃取，有机相随后经硫酸镁干燥，过滤和浓缩。以83%收率以白色固体形式获得9克过苯甲酸。

[0165] 2-2: (2-乙酰氧基甲氧基-苯甲酰基)过氧化苯甲酰

[0166] 将5克（24毫摩尔）2-乙酰氧基甲氧基-苯甲酸（如实施例1-2中所述制备）和3.3克（24毫摩尔）过苯甲酸溶解在150毫升二乙醚/二氯甲烷混合物（6/4）中。将该混合物冷却至0°C，然后逐滴加入溶解在85毫升二乙醚中的4.9克（24毫摩尔）N,N'-二环己基碳二亚胺。在0°C下搅拌3小时后，将反应混合物过滤，然后浓缩。该残留物在二乙醚中