一种盐酸头孢吡肟药物组合物、其粉针剂及其制备方法

摘要

本发明涉及一种盐酸头孢吡肟药物组合物、其粉针剂及其制备方法。该药物组合物由盐酸头孢吡肟、L-精氨酸和羟丙基-β-环糊精组成，L-精氨酸的重量为盐酸头孢吡肟重量的40%，羟丙基-β-环糊精的重量为盐酸头孢吡肟重量的10%。该药物组合物混合均匀性好、在分装过程、运输过程中的pH值变化小，胃肠道副反应小，大大提高了药物的稳定性和安全性。

权利要求

1.一种盐酸头孢吡肟药物组合物，其特征在于：由盐酸头孢吡肟、L-精氨酸和羟丙基-β-环糊精组成，所述的L-精氨酸的重量为盐酸头孢吡肟重量的40%，羟丙基-β-环糊精的重量为盐酸头孢吡肟重量的8%-12%。

2.如权利要求1所述的盐酸头孢吡肟药物组合物，其特征在于：所述的羟丙基-β-环糊精的重量为盐酸头孢吡肟重量的10%。

3.如权利要求1所述的盐酸头孢吡肟药物组合物，其特征在于：药物组合物中各组份的重量分别为：盐酸头孢吡肟 100kg

L-精氨酸 40kg

羟丙基-β-环糊精 10kg。

4.如权利要求1-3任一项所述的盐酸头孢吡肟药物组合物的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：将盐酸头孢吡肟和L-精氨酸分别粉碎过筛，按照比例称取盐酸头孢吡肟和L-精氨酸，混合均匀，加入到包衣机中；将羟丙基-β-环糊精溶于乙醇或体积百分浓度为50-70%的乙醇水溶液，将溶解后的溶液全部均匀地喷射到盐酸头孢吡肟和L-精氨酸混合物的粒子层表面；干燥得到盐酸头孢吡肟药物组合物。

5.如权利要求1-3任一项所述的盐酸头孢吡肟药物组合物的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：将盐酸头孢吡肟、L-精氨酸、羟丙基-β-环糊精分别粉碎后过筛，然后按比例称取上述处方，混合均匀即得。

6.如权利要求1-3任一项所述的盐酸头孢吡肟药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物制备成注射用粉针剂。

说明书

一种盐酸头孢吡肟药物组合物、其粉针剂及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于药物发明领域，具体地说涉及一种盐酸头孢吡肟药物组合物、其粉针剂及其制备方法。

背景技术

[0002] 头 孢 吡 肟（cefepime，BMY-28142，CFPM）是 由 百 时 美 -施 贵 宝 公 司（Bristol-Myerssquibb）研制开发的第四代注射用头孢菌素类抗生素，已于1993年在瑞典首次上市，1998年进入中国市场。

[0003] 盐酸头孢吡肟，化学名：1-(6R，7R)-7-2-(2-氨基-4-噻唑基)-乙醛酰胺基-2-羧基-8-氧-5-硫杂-1-氮杂二环4.2.0辛-2-烯-3-基甲基-1-甲基吡咯鎓内盐。目前使用的盐酸头孢吡肟中含有一分子的水。其化学结构式如下：

[0004]

[0005] 盐酸头孢吡肟为第四代头孢菌素类抗生素。与第三代头孢菌素类抗生素相比，抗菌谱更广，抗菌活性更强，对细菌产生的β-内酰胺酶更稳定。在保持第三代头孢菌素特性的同时，增强对G菌抗菌力，由于它们在3位上含有一个四价氮正电荷，可形成两性离子，而且分子结构呈子弹头状，能迅速穿过蛋白旁路，使其外膜透过率提高了5-7倍，与阴沟肠杆菌等的染色体β-内酰胺酶的亲和性大幅度降低，提高酶稳定性，所以对阴沟肠杆菌和绿脓杆菌等有更强的抗菌活性。由于盐酸头孢吡肟高效、低毒，广谱等优点，在临床上得 到大量使用，疗效确切。

[0006] 目前盐酸头孢吡肟采用注射形式给药，其原料盐酸头孢吡肟的pH值约为1.6-2.1，要用于人体必须调整该药的pH值。根据文献报道及进口产品（马斯平粉针剂）处方中均加入适量L-精氨酸调节pH值，可使注射用盐酸头孢吡肟的pH值维持在4.0-6.0。 [0007] US5095011公开了一种注射用头孢吡肟粉针剂，即马斯平（Maxipime）粉针剂，是由375mg精氨酸和4.45ml注射用水和500mg盐酸头孢吡肟混合配制的，pH值为3-7。 [0008] WO2006106529公开了一种注射用头孢吡肟粉针剂，是由盐酸头孢吡肟与L-精氨酸、水组成，pH值为3-7。

[0009] CN200810001184.8公开了一种盐酸头孢吡肟粉针剂，由盐酸头孢吡肟和L-精氨酸组成，其中L-精氨酸的含量为头孢吡肟的83.5％。该盐酸头孢吡肟粉针剂在存储条件下的pH值为4.5左右。

[0010] “注射用盐酸头孢吡肟的稳定性研究”（参见汪海洋等的注射用盐酸头孢吡肟的稳定性研究，药物鉴定，2005年第14卷第12期）对注射用盐酸头孢吡肟的稳定性进行了研究，从该研究中可以看到，市售的注射用盐酸头孢吡肟在加速试验中，仅一个月时抽样检查，其有关物质的含量就大于1%，变化较明显，而在长期留样考察试验中，有关物质含量的变化也很明显，可见其稳定性并不好。

[0011] 目前市售盐酸头孢吡肟混粉及制剂产品的处方均为盐酸头孢吡肟和L-精氨酸，盐酸头孢吡肟混粉在分装中存在分装差异的问题，导致分装后的盐酸头孢吡肟和L-精氨酸比例会发生变化，且分装过程中pH不稳定，影响药品稳定性。

[0012] 此外，盐酸头孢吡肟混粉在运输过程中容易出现分层现象，均匀性容易被破坏，导致pH值会发生改变，影响药品质量。

[0013] 本申请人在对现有盐酸头孢吡肟/L-精氨酸混粉进行了大量研究的基础上发现了本发明的盐酸头孢吡肟药物组合物，为注射用盐酸头孢吡肟的研究提供了新的处方，解决了现有技术中存在的问题，特提出本发明。

发明内容

[0014] 为了克服现有技术中的注射用盐酸头孢吡肟的分装过程中pH稳定性、分装不均匀和运输过程中的pH稳定性问题，本发明提供了一种分装过程中pH稳定性好、分装均匀性好、运输过程中pH稳定性好、胃肠道副反应小的盐酸头孢吡肟药物组合物。 [0015] 本发明的目的是通过下述技术方案实现：

[0016] 一种盐酸头孢吡肟药物组合物，由盐酸头孢吡肟、L-精氨酸和羟丙基-β-环糊精组成，所述的L-精氨酸的重量为盐酸头孢吡肟重量的40%，所述的羟丙基-β-环糊精的重量为盐酸头孢吡肟重量的8%-12%，优选10%。

[0017] 由于盐酸头孢吡肟和L-精氨酸静电吸附量不同，盐酸头孢吡肟在玻璃或不锈钢表面吸附量高于L-精氨酸，在分装前期和后期极易使盐酸头孢吡肟与L-精氨酸的比例发生改变，从而导致盐酸头孢吡肟混粉分装不均匀、pH值发生改变而不符合药典要求。同样，盐酸头孢吡肟的运输过程中容易出现分层现象，均匀性平衡容易被破坏，导致pH值会发生改变，影响药品质量。本申请人通过大量的实验研究，意外的发现：当加入一定量的羟丙基-β-环糊精（羟丙基-β-环糊精的重量为盐酸头孢吡肟重量的8%-12%）时，本发明的盐酸头孢吡肟药物组合物在分装过程中的pH值变化在±0.3的范围 内，而市售的盐酸头孢吡肟混粉的pH值变化在±3.6的范围内（为本发明盐酸头孢吡肟药物组合物pH值变化的12倍），大大的减少了分装的pH不稳定性，表现出较好的分装均匀性。在运输pH稳定性试验中，当加入一定量的羟丙基-β-环糊精（羟丙基-β-环糊精的重量为盐酸头孢吡肟重量的8%-12%）时，本发明的药物组合物在运输过程中的pH值变化在±0.17的范围内，而市售的盐酸头孢吡肟制剂产品的pH值变化在±1.88的范围内（为本发明盐酸头孢吡肟药物组合物pH值变化的10倍左右），大大地减少运输带来的pH不稳定性，使盐酸头孢吡肟的重量始终均一。

[0018] 特别是当加入的羟丙基-β-环糊精的重量为盐酸头孢吡肟重量的10%时，本发明的盐酸头孢吡肟药物组合物在运输中pH稳定性更好，pH变化控制在±0.1范围内。 [0019] L-精氨酸作为一种非必需氨基酸，目前作为一种营养增补剂使用，但大量使用对肾衰竭患者的肾会造成额外的负担。本发明的盐酸头孢吡肟药物组合物中的L-精氨酸的重量为盐酸头孢吡肟重量的40%，大大减少了L-精氨酸的使用量，适合包括肾衰竭在内的各种患者的治疗。

[0020] 通过大量研究后，本申请人得到了本发明的盐酸头孢吡肟药物组合物，该盐酸头孢吡肟药物组合物在分装、运输的过程中的pH值均稳定在4.5左右、分装均匀性好，很好的保证了药品从生产到分装、运输等各个环节的质量。

[0021] 本发明的另一目的在于提供一种盐酸头孢吡肟药物组合物的制备方法，该方法包括如下步骤：将盐酸头孢吡肟和L-精氨酸分别粉碎过筛，按照比例称取盐酸头孢吡肟和L-精氨酸，混合均匀，加入到包衣机中；将羟丙基-β-环糊精溶于乙醇或体积百分浓度为50-70％的乙醇水溶液，将溶解后的溶液 全部均匀地喷射到盐酸头孢吡肟和L-精氨酸混合物的粒子层表面；干燥得到盐酸头孢吡肟药物组合物。

[0022] 所述的干燥可以是滚筒式干燥、箱式干燥、真空干燥、流化床干燥、喷雾干燥、冷冻干燥、红外线干燥，本发明优选流化床干燥。

[0023] 本发明的盐酸头孢吡肟药物组合物还可以通过直接混合的方式获得：将盐酸头孢吡肟、L-精氨酸、羟丙基-β-环糊精分别粉碎后过筛，然后按比例称取上述处方，混合均匀即得。

[0024] 上述盐酸头孢吡肟药物组合物可进一步分装于西林瓶中，压塞、轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得其粉针剂。

[0025] 上述药物组合物及其粉针剂的制备均在中国GMP（2010年）要求的条件下进行。 [0026] 盐酸头孢吡肟药物组合物在制备用于哺乳动物（包括人）细菌性感染的药物中的用途。

[0027] 本发明中所述的市售盐酸头孢吡肟混粉及其制剂产品的处方均为盐酸头孢吡肟和L-精氨酸，不含有其他药用辅料，制剂产品经盐酸头孢吡肟和L-精氨酸混合、分装得到。 [0028] 本发明所述的分装前期是指从抗生素螺旋杆分装机开机接粉到开始分装的过程；所述的分装后期是指从储粉罩内的料粉的粉位为储粉罩高度的1/2时到分装结束的过程。
所述的抗生素螺旋杆分装机为KFG系列抗生素螺杆分装机。

[0029] 与现有技术相比，本发明的盐酸头孢吡肟药物组合物具有如下突出的优点及有益效果：

[0030] 1、本发明的盐酸头孢吡肟药物组合物及其粉针制剂在分装前后pH值稳 定性好，分装均匀性好，制剂产品质量均一。

[0031] 2、本发明的盐酸头孢吡肟药物组合物及其粉针制剂在运输过程中产品的均匀性好，pH值稳定性好，保证了运输过程中的产品质量。

[0032] 3、本发明的盐酸头孢吡肟药物组合物及其粉针制剂降低了盐酸头孢吡肟的胃肠道副反应。

[0033] 4、本发明的盐酸头孢吡肟药物组合物及其粉针制剂中的L-精氨酸含量较低，可以适用于肾衰竭患者的抗菌药物治疗。

具体实施方式

[0034] 下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。 [0035] 实施例1：盐酸头孢吡肟药物组合物的处方及工艺

[0036] 盐酸头孢吡肟 100kg

[0037] L-精氨酸 40kg

[0038] 羟丙基-β-环糊精 10kg

[0039] 制备方法：分别将盐酸头孢吡肟、L-精氨酸和羟丙基-β-环糊精粉碎、过28目筛，称取过筛后的盐酸头孢吡肟100kg、L-精氨酸40kg、羟丙基-β-环糊精10kg，混合均匀即得盐酸头孢吡肟药物组合物。

[0040] 实施例2：盐酸头孢吡肟药物组合物的处方及工艺

[0041] 盐酸头孢吡肟 100kg

[0042] L-精氨酸 40kg

[0043] 羟丙基-β-环糊精 8kg

[0044] 制备方法：1）将原辅料去除外包装，将盐酸头孢吡和L-精氨酸分别粉 碎后过28目筛；2）分别取过筛后的盐酸头孢吡100kg和L-精氨酸40kg，混合均匀后加入到包衣机里；3）将8kg羟丙基-β-环糊精溶于适量乙醇，将所得溶液呈细雾全部均匀喷射到盐酸头孢吡和L-精氨酸的混合物粒子层表面，经流化床干燥即得盐酸头孢吡药物组合物。 [0045] 实施例3：盐酸头孢吡肟药物组合物的处方

[0046] 盐酸头孢吡肟 100kg

[0047] L-精氨酸 40kg

[0048] 羟丙基-β-环糊精 12kg

[0049] 制备方法如下：1）将原辅料去除外包装，将盐酸头孢吡和L-精氨酸分别粉碎后过28目筛；2）分别取过筛后的盐酸头孢吡100kg和L-精氨酸40kg，混合均匀后加入到包衣机里；3）将12kg羟丙基-β-环糊精溶于适量乙醇，将所得溶液呈细雾全部均匀喷射到盐酸头孢吡和L-精氨酸的混合物粒子层表面，经流化床干燥即得盐酸头孢吡药物组合物。 [0050] 实施例4：注射用盐酸头孢吡肟药物组合物粉针剂

[0051] 取实施例1或实施例2或实施例3制备所得的盐酸头孢吡肟药物组合物1000g，测含量合格后分装于1000支西林瓶中，压塞、轧盖、灯检，检验合格，贴签、包装即得。 [0052] 实施例5：本发明盐酸头孢吡肟药物组合物与现有技术中盐酸头孢吡肟混粉的分装pH稳定性比较

[0053] 取实施例1和实施例2制备得到的两批本发明的药物组合物（分别编号为20110512S、20110514S）和市售盐酸头孢吡肟混粉（20110514）、按照专利CN200810001184.8实施例1制备的盐酸头孢吡肟混粉（20110512），同时进行分装过程pH的考察，以考察其混合均匀性。混合操作以组成物成分均 匀一致为目的，在整个制剂生产过程中具有重要的地位。对于盐酸头孢吡肟药物组合物来说，是否混合均匀最可靠的方法是通过测定混合物的pH值来判断的。连续几次多个位点取样测得pH一致则说明混合物已混合均匀。 [0054] 取上述四批样品，参照《中华人民共和国药典》2010年版二部附录VI H的pH值测定方法，测定pH，结果如下：

[0055] 表1本发明药物组合物与现有技术中盐酸头孢吡肟混粉的分装pH稳定性考察结果

[0056]

[0057] 从表1数据可以看出：现有技术中的盐酸头孢吡肟混粉(20110514、20110512)在分装前期和分装后期的pH值变化较大，变化值在±3.6范围内，导致分装前期和后期的产品pH不合格，而本发明盐酸头孢吡肟药物组合物(20110512S、20110514S)在分装过程中的pH值变化较小，变化值在±0.3范围内，表明本发明的盐酸头孢吡肟药物组合物的分装pH稳定性良好。同时，本发明的盐酸头孢吡肟药物组合物的pH值变化小，混合均匀，分装均匀。

[0058] 实施例6：本发明盐酸头孢吡肟药物组合物与市售盐酸头孢吡肟制剂产品的运输pH稳定性的考察

[0059] 本实施例对本发明盐酸头孢吡肟药物组合物和市售盐酸头孢吡肟制剂产品进行平面摇床实验，来模拟运输情况，通过从ABCD四个不同位点取样来考察运输过程是否引起产品重新分离而不均匀。

[0060] 取实施例2制备得到的盐酸头孢吡肟药物组合物和市售盐酸头孢吡肟制剂产品，参照《中华人民共和国药典》2010年版二部附录VI H的pH值测定方法，测定pH值，结果如下：

[0061] 表2本发明盐酸头孢吡肟药物组合物与市售盐酸头孢吡肟制剂产品的运输pH稳定性考察结果

[0062]

[0063] 从表2数据可以看出，市售盐酸头孢吡肟制剂产品在运输情况模拟实验中的pH值变化较大，变化范围为±1.88，说明市售盐酸头孢吡肟制剂产品在运输过程中混合均匀性发生变化，会导致盐酸头孢吡肟降解加快，制剂药品稳定性出现问题，药品质量不稳定。而本发明的产品在实验中的pH值变化很小，变化范围为±0.17。本发明的盐酸头孢吡肟药物组合物很好的保证了其在运输过程中的稳定性，药品质量始终如一。

[0064] 实施例7：本发明的头孢吡肟药物组合物的运输pH稳定性与羟丙基-β-环糊精关系的考察