可用作PLK1抑制剂的取代的嘧啶并二氮杂*

摘要

本发明提供式(I)的PLK1抑制剂化合物，其可用于治疗或控制细胞增殖病症，特别是肿瘤病症。这些化合物和含有这样的化合物的制剂可用于治疗或控制实体瘤，例如乳腺、结肠、肺和前列腺瘤，以及其他肿瘤疾病如非霍奇金氏淋巴瘤。

权利要求

1.3-环戊基氨基-2，2-二氟-丙酸乙酯。

说明书

可用作PLK1抑制剂的取代的嘧啶并二氮杂

[0001] 本申请是申请日为2008年3月11日、发明名称为“可用作PLK1抑制剂的取代的嘧啶并二氮杂 ”、申请号为200880008889.0的中国专利申请的分案申请。 [0002] PLK1是Polo-类激酶家族成员。Polo-类激酶被从酵母高度保存到人类，并且在G2/M相转变中和在通过细胞周期的有丝分裂相时起着各种作用。在人类中已经识别出四种Polo-类激酶，PLK1，PLK2(Snk)，PLK3(Fnk)和PLK4。这些蛋白在C-末端″Polo″盒中分享跨过它们的激酶域的广泛同源性。利用中和抗体、反义低聚体和负优势的蛋白，表明PLK1对于在体外培养的细胞中的有丝分裂是不可缺少的。此外，PLK1的向下调节显示出相对于“正常”细胞对肿瘤具有不同的效果，其不同之处在于：在肿瘤细胞中PLK1的去除诱导有丝分裂灾变和最终的细胞死亡，而在“正常”细胞中G2滞留。一种似乎可能的解释在于，肿瘤细胞在限制点控制方面有缺陷并且不能滞留，因此进行有丝分裂灾变。PLK2，PLK3和PLK4的任务仍然难以捉摸。

[0003] PLK1的表达被限于增生组织。在各种源(乳房、肺、结肠、胃、卵巢、平滑肌和食道)的实体瘤中并且在非霍奇金淋巴瘤中检测到PLK1的过表达。此外，PLK1具有转化活性；PLK1在NIH3T3细胞中的结构性表达引起致癌性焦点形成、转化细胞在软琼脂中生长并且在裸鼠中形成肿瘤。因此，由小分子抑制剂封闭PLK1激酶活性代表着对靶向有丝分裂的新方法，并且可以清楚地与市场上的其它有丝分裂靶向剂如微管蛋白结合剂区分开。 [0004] 其它包括通过使用紫杉烷和长春花生物碱破坏微管形成和降解的治疗法已经成为治疗癌症的成功路线。一些癌细胞能够逃避紫杉烷和长春花生物碱的G2/M细胞周期滞留效果。PLK1抑制提供靶向那些能够逃避紫杉烷和长春花生物碱的G2/M细胞周期滞留效果的细胞的手段。

[0005] 根据本发明的第一方面，提供一种PLK1抑制剂，即式I化合物：

[0006]

[0007] 其中R1是选自下列中的成员：

[0008]

[0009] 其中

[0010] R2是选自下列中的成员：C1-C5直链或支链烷基，烯丙基，芳基，苄基，杂芳基，乙烯基，杂环基，任选被一个或多个C1-C3烷基取代的C3-C7环烷基，和C1-C3烷氧基C1-C3烷基；

[0011] R3和R4独立地选自氢和甲基；或

[0012] R3和R4中的一个和R2连同它们连接的碳和氮一起形成五元环；

[0013] R5和R6独立地选自氢，甲基，乙基，丙基，羟基甲基，羟基乙基，环丙基，氯，氟，溴和碘；或

[0014] R5和R6与它们连接的碳一起形成环丙基或环丁基；或

[0015] R4和R6与它们连接的碳一起形成五元环；或

[0016] R3和R5与它们连接的碳一起形成五元环；或

[0017] R5和R6中的一个和R2连同它们连接的碳和氮一起形成六元环；

[0018] R7是选自下列中的成员：氢，甲基和乙基；

[0019] Y是选自下列中的成员：羟基，二C1-C3烷基氨基，含选自N和O的一个或两个杂原子的六元杂环，和NH-R9；

[0020] R8和R11独立地选自：氢，卤素，甲基，和甲氧基；

[0021] R9是选自下列中的成员：氢，哌啶基，N-苄基哌啶基，N-C1-C4烷基哌啶基，芳基，杂芳基，C1-C4烷基，四氢吡喃基，咪唑基-C1-C4烷基，氨基，和二C1-C3烷基氨基C1-C4烷基；

[0022] R10是选自下列中的成员：氢，羟基和苄氧基；并且

[0023] X 选自-C(O)NH-和-NHC(O)-；

[0024] 及其药用盐。

[0025] 在另一方面，本发明涉及式I的化合物，其中R7是甲基并且变量R1至R6和R8至R11如上所述。

[0026] 在另一方面，本发明涉及式I的化合物，其中R2是环丁基，环戊基或环己基，R7是甲基，并且R1、R3至R6和R8至R11如上所述。

[0027] 在另一方面，本发明涉及式I的化合物，其中R1是

[0028]

[0029] R2是环戊基或环己基，R7是甲基，Y是NH-R9，R9是1-甲基-哌啶-4-基或四氢吡喃-4-基，并且R3至R6和R8如上所述。

[0030] 在另一方面，本发明涉及式I的化合物，其中R1是

[0031]

[0032] R2是环戊基或环己基，R5和R6独立地选自氢，甲基和氟，或R5和R6与它们连接的碳一起形成环丙基，R7是甲基，Y是NH-R9，R9是1-甲基-哌啶-4-基或四氢吡喃-4-基，并且R3、R4和R8如上所述。

[0033] 在另一方面，本发明涉及式I的化合物，其中R1是

[0034]

[0035] R2是环戊基，R5和R6独立地选自氢，甲基和氟，或R5和R6与它们连接的碳一起形成环丙基，R7是甲基，Y是NH-R9，R9是1-甲基-哌啶-4-基，R3和R4是氢，并且R8是甲基或甲氧基。

[0036] 在另一方面，本发明涉及式I的化合物，其中R1是

[0037]

[0038] R2是环戊基，R5和R6中的一个是氢并且另一个是甲基，R7是甲基，Y是NH-R9，R9是1-甲基-哌啶-4-基，R3和R4是氢，并且R8是甲氧基。

[0039] 在另一方面，本发明涉及式I的化合物，其中R1是

[0040]

[0041] R2是环戊基，R5和R6是氟，R7是甲基，Y是NH-R9，R9是1-甲基-哌啶-4-基，R3和R4是氢，并且R8是甲氧基。

[0042] 在另一方面，本发明涉及式I的化合物，其中R1是

[0043]

[0044] R2是环戊基，R5和R6与它们连接的碳一起形成环丙基，R7是甲基，Y是NH-R9，R9是1-甲基-哌啶-4-基，R3和R4是氢，并且R8是甲氧基。

[0045] 在另一方面，本发明涉及式I的化合物，其选自：(rac)-4-(9-环戊基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；

[0046] 7R-4-(9-环戊基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；

[0047] 7S-4-(9-环戊基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；

[0048] (rac)-4-(9-环戊基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；

[0049] (rac)-N-(1-苄基-哌啶-4-基)-4-(9-环戊基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酰胺； [0050] 4-(9-环戊基-5-甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；

[0051] (rac)-4-(9-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺； [0052] (rac)-4-(9-环己基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；

[0053] 4-(9-环己基-5-甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；

[0054] 4-(9-环丁基-5-甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-N-(3-咪唑-1-基-丙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺；

[0055] 4-(9-环戊基-5，7，7-三甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；

[0056] 4-(9-异丙基-5-甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；

[0057] 4-(9-丁基-5-甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；

[0058] 4-(9-环戊基-5，7，7-三甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；

[0059] (rac)-4-(9-环丁基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；

[0060] 4-[(9-环戊基-6，7，8，9-四氢-5-甲基-6-氧代螺[5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -7，1′-环丙烷]-2-基)氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺； [0061] 4-(9-环戊基-5，7，7-三甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；

[0062] (rac)-3-甲氧基-4-[5-甲基-9-(2-甲基-环戊基)-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；

[0063] 4-[(9-环戊基-6，7，8，9-四氢-5-甲基-6-氧代螺[5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -7，1′-环丙烷]-2-基)氨基]-3-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺； [0064] 4-[(9-环戊基-6，7，8，9-四氢-5-甲基-6-氧代螺[5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -7，1′-环丙烷]-2-基)氨基]-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺；

[0065] 4-[(9-环戊基-6，7，8，9-四氢-5-甲基-6-氧代螺[5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -7，1′-环丙烷]-2-基)氨基]-N-(四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺；

[0066] (rac)-4-(9-烯丙基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；和 [0067] 4-(9-环戊基-7，7-二氟-5-甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺。

[0068] ″烷基”表示直链、支链或环状饱和脂族烃。烷基包括低级烷基，即，C1-C6烷基，并且包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，2-丁基，戊基，己基等。优选的低级烷基为C1-C4烷基，并且更优选为C1-C3烷基。环烷基基团的实例是含有3至10个，优选3至7个碳原子的部分，包括环丙基，环戊基和环己基。

[0069] “芳基”是指一价的、单环或双环的芳族碳环或杂环基团，优选6-10元芳族环系统。优选的芳基包括但不限于苯基，萘基，甲苯基，二甲苯基，噻吩基，呋喃基，吲哚基，吡咯基，吡啶基，羟吡啶基，吡嗪基，噁唑基，噻唑基(thiaxolyl)，喹啉基，嘧啶基，咪唑基和四唑基。芳基可以任选地被例如以下单-、二-或三-取代：低级烷基，环烷基，例如环丙基，三卤代-低级烷基，例如，三氟甲基，羟基，烷氧基，特别是低级烷氧基，一或二羟基-取代的烷氧基，乙酰氨基，甲氧基乙酰氨基，二甲基氨基乙酰氨基，卤素，例如氟，氯，或溴，苯胺衍生物，苯胺衍生物的酰胺衍生物和甲磺酰基。当两个或多个取代基存在于芳环或杂芳环上时，它们也可以以稠环形式存在。该稠环包括但不限于3，4-亚甲二氧基苯基和3，4-亚乙二氧基苯基。

[0070] “杂原子”是指选自N，O和S的原子，除非另有规定。

[0071] “杂环基”是指具有4至6个碳原子和至少1个杂原子的基团。

[0072] “烷氧基或低级烷氧基”是指与氧原子连接的上述低级烷级中的任何一种。典型的低级烷氧基包括甲氧基，乙氧基，异丙氧基或丙氧基，丁氧基，环丙基甲氧基等。 [0073] “药用盐”指保留了本发明化合物的生物学效力和性质，并由合适的非毒性有机或无机酸或有机或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐的实例包括从无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨磺酸、磷酸和硝酸衍生的那些盐，和从有机酸如对-甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸、三氟乙酸等衍生的那些盐。碱加成盐的实例包括从铵、钾、钠和季铵氢氧化物，例如氢氧化四甲铵，衍 生的那些盐。为了获得化合物的改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性，药物化合物(即，药)形成盐的化学修饰是药物化学家公知的技术。

[0074] “药用的”，如药用载体、赋形剂等，指药理学上可接受的、并对给药具体化合物的受试者基本上是无毒性的。

[0075] “取代的”，如在取代的芳基或杂芳基中，是指取代可以发生在一个或多个位置，并且除非另有说明，在每个取代位置的取代基独立地选自具体的选项。

[0076] “治疗有效量或有效量”是指明显抑制人肿瘤细胞，包括人类肿瘤细胞系的增殖和/或防止人类肿瘤细胞，包括人类肿瘤细胞系的分化的至少一种指定化合物的量。 [0077] 本发明的化合物可用于治疗或控制细胞增殖病症，特别是肿瘤病症。这些化合物和含有所述化合物的制剂可用于治疗或控制实体瘤，例如乳腺、结肠、肺和前列腺瘤，以及其他肿瘤疾病如非霍奇金氏淋巴瘤。

[0078] 式I的化合物以及它们的盐具有至少1个不对称碳原子，因此，可以以不同立体异构体的混合物形式存在。可以由已知的分离方法如色谱法分离各种异构体。 [0079] 按照本发明的化合物的治疗有效量指有效预防、减缓或改善被治疗受试者的疾病症状或延长被治疗受试者的生存时间的化合物的量。本领域普通技术人员可以确定治疗有效量。

[0080] 按照本发明的化合物的治疗有效量或剂量可以在宽范围内变化，并可以以本领域已知的方法确定。该剂量将根据各具体病例的个体需要调节，包括给药的一种或多种具体化合物，给药途径，治疗的疾病状况，以及治疗的患者。一般说来，在对体重约70Kg的成人口服或肠胃外给药的情况下，日剂量约10mg至约10,000mg，优选约200mg至约1,000mg将是合适的，但是当指示时上限可以被超过。日剂量可以作为单剂量或以分剂量给药，或者对于肠胃外给药，可以作为一次或多次推注或作为连续输注提供。

[0081] 可用于本发明的实践，即包含本发明化合物的药物制剂可以内部给药，如经口(例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、 乳剂或混悬剂形式)，经鼻(例如以鼻喷入形式)或经直肠(例如以栓剂形式)。然而，还可以进行肠胃外给药，如肌内或静脉内(例如以注射液形式)。此外，可以进行局部给药(例如以软膏剂、乳膏剂或油剂形式)。

[0082] 可以将式(I)化合物和它们的药用盐和酯与制药学上惰性的无机或有机辅剂一起加工，以制备片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊。可以使用乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等，例如，作为用于片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的这种辅剂。

[0083] 软明胶胶囊的合适辅剂为，例如植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液体多元醇等。用于制备溶液和糖浆的合适辅剂为，例如水、多元醇、蔗糖，转化糖、葡萄糖等。注射液的合适辅剂为，例如水，醇类，多元醇，甘油和植物油等。栓剂的合适辅剂为，例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。局部制剂的合适辅剂为甘油酯类、半合成和合成甘油酯类、氢化油、液态蜡、液体石蜡、液态脂肪醇、甾醇类、聚乙二醇和纤维素衍生物等。 [0084] 此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、增粘剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它治疗物质。

[0085] 方案1中给出了制备式I的化合物的一般方法。简言之，该工艺涉及通过取代的β-氨基酸酯(III)与2，4-二氯-5-硝基嘧啶的偶合形成4-取代的-2-氯-5-硝基嘧啶(IV)，然后采用将硝基转化成胺的标准还原条件，如在乙酸中的铁粉、在乙酸中的氯化锡(II)或在负载的催化剂(如钯或阮内镍)之上的氢，及其还原成相应的氨基衍生物(V)，然后在酸催化剂如乙酸或无机酸如盐酸或硫酸的存在或不存在下，环化成嘧啶并二氮杂 酮(VI)。然后采用标准的烷基化试剂，如烷基卤，在碱存在下，将嘧啶并二氮杂 酮(VI)烷基化，以形成嘧啶并二氮杂 酮(VII)。取代的胺与嘧啶并二氮杂 酮(VII)反应，生成式I的化合物。可以进行I中的R1基团的进一步改性，以提供另外的式I的衍生物。 [0086] A)嘧啶并二氮杂 酮的制备

[0087]

[0088] 方案1

[0089] B)β-氨基酸酯中间体的制备

[0090] 不可商购的或之前在文献中没有描述的β-氨基酸酯中间体(III)是通过 [0091] 之前公开的方法制备的，所述方法概述如下。

[0092] 方法1：对丙烯酸酯衍生物的胺加成。

[0093] 由Biggs等的方法修改而得。

[0094]

[0095] 方案2

[0096] 方法2：β氨基酸酯的还原胺化。

[0097]

[0098] 方案3

[0099] 方法3：β-酮酯的还原胺化。

[0100]

[0101] 方案4

[0102] 方法4：β氨基酸酯的α烷基化。

[0103]

[0104] 方案5

[0105] 方法5：在铜存在下，使用芳基碘的β氨基酸酯的芳基化。

[0106]

[0107] 方案6

[0108] 方法6：α-氰基氨基酸酯的还原。

[0109]

[0110] 方案7

[0111] 方法7：苯并三唑-1-甲胺与亲核试剂的反应

[0112]

[0113] 方案8

[0114] 在所述实例中，温度用摄氏度表示。对于质谱数据，数值是在Micromass Platform +II质谱仪上测量的电喷雾，作为在正模式中获得的MH/Z离子给出的。除非另外指出，反应通常在惰性气氛(氩气或氮气)下进行。除非另外指出，色谱分离是使用硅胶、溶剂混合物进行的，其中溶剂混合物用体积比表示。手性分离是使用超临界流体色谱(Berger Instrument Multi-gram II)进行的，其中采用3.0x 25cm Daicel Chiralpak OD柱，用二氧化碳+改性剂溶剂(在括号中表示)洗脱。

[0115] 中间体的制备：

[0116] B-氨基酸酯(III)

[0117] 方法1

[0118] 3-环戊基氨基-丙酸甲酯

[0119]

[0120] 在氩气气氛下，将59.605g(0.70摩尔)的环戊胺(Aldrich)，72.299g(0.84摩尔)的丙烯酸甲酯(Aldrich)和250mL甲醇的混合物在回流下加热14小时，然后在大气压下蒸馏出约200mL的溶剂。将残留物在真空下蒸馏(12mm Hg，bp 112-114度)，得到77.616g(64％)的3-环戊基氨基-丙酸甲酯。

[0121] (rac)-3-环戊基氨基-2-甲基-丙酸甲酯

[0122]

[0123] 在氩气气氛下，将42.575g(0.50摩尔)的环戊胺(A1drich)，60.072g(0.60摩尔)的甲基丙烯酸甲酯(Aldrich)和250mL甲醇的混合物在回流下加热29小时，然后在大气压下蒸馏出约250mL的溶剂。将残留物在真空下蒸馏(11mm Hg，bp 114-116度)，得到76.570g(82％)的(rac)-3-环戊基氨基-2-甲基-丙酸甲酯。

[0124] (rac)-3-环丁基氨基-2-甲基-丙酸甲酯

[0125]

[0126] 将10.72g(0.10摩尔)的环丁基胺，12.01g(0.12摩尔)的甲基丙烯酸甲酯和50mL甲醇的溶液在压力瓶中于90度加热20小时。在冷却后，将混合物浓缩，然后在真空下蒸馏，得到13.77g的(rac)-3-环丁基氨基-2-甲基-丙酸甲酯，为无色油状物。在0.5mm Hg的b.p.70-75度。

[0127] (rac)-2-甲基-3-(3-甲基-丁基氨基)-丙酸甲酯

[0128]

[0129] 在氩气气氛下，将8.72g(0.10摩尔)的异戊基胺，12.01g(0.12摩尔)的甲基丙烯酸甲酯和50mL甲醇的溶液在回流下加热22小时。在冷却后，将混合物浓缩，然后在真空下蒸馏，得到14.31g的(rac)-2-甲基-3-(3-甲基-丁基氨基)-丙酸甲酯，为无色油状物。b.p.73-75度，2mm Hg。

[0130] (rac)-2-甲基-3-(2-丙烯基氨基)-丙酸甲酯

[0131]

[0132] 将11.42g(0.20摩尔)的烯丙基胺，24.03g(0.24摩尔)的甲基丙烯酸甲酯和100mL甲醇在压力瓶中的溶液在90度加热43小时。在冷却后，将混合物浓缩，然后在真空下真空蒸馏，得到24.55g(rac)-2-甲基-3-(2-丙烯基氨基)-丙酸甲酯，为无色油状物。
b.p.70度，5mm Hg。

[0133] (rac)-3-[(环戊基氨基)甲基]二氢-2(3H)-呋喃酮

[0134]

[0135] 将4.44g(0.0521摩尔)的 环戊胺和5.12g(0.0521摩 尔)的二氢-3- 亚甲基-(3H)-呋喃酮的混合物在室温搅拌40分钟然后在真空下蒸馏，得到8.41g的(rac)-3-[(环戊基氨基)甲基]二氢-2(3H)-呋喃酮，b.p.120-128度，0.3mmHg。 [0136] 方法2

[0137] 3-环戊基氨基-丙酸乙酯

[0138]

[0139] 向11.5g(0.075摩尔)的β-丙氨酸乙酯盐酸盐和6.3g(0.073摩尔)的环戊酮在200mL二氯甲烷中的溶液，加入6.5g(0.082摩尔)的乙酸钠和22.5g(0.107摩尔)的三乙酰氧基硼氢化钠。将混合物搅拌24小时然后通过加入200mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭。在
20分钟后，分离有机层并且将水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的二氯甲烷层通过无水硫酸镁干燥，过滤，并且减压浓缩，得到12.0g的3-环戊基氨基-丙酸乙酯，将其不经进一步纯化地使用。

[0140] (rac)-3-环戊基氨基-2-甲基-丙酸乙酯

[0141]

[0142] 向(rac)-3-氨基-2-甲基丙酸乙酯盐酸盐(从3.09g，0.030摩尔的(rac)-3-氨基-2-甲基丙酸，亚硫酰二氯和乙醇制备)和2.8mL(0.0315摩尔)的环戊酮和100mL二氯甲烷的混合物中加入5.4g(0.066摩尔)的乙酸钠和9.54g(0.045摩尔)的三乙酰氧基硼氢化钠。将混合物在环境温度搅拌3hrs然后通过加入50mL的10％碳酸氢钠溶液而淬灭。水层用100mL的二氯甲烷萃取两次，并且将合并的二氯甲烷层通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。将残留物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷-甲醇(100∶0-95∶5梯度)洗脱，得到2.86g的(rac)-3-环戊基氨基-2-甲基-丙酸乙酯。

[0143] (rac)-3-环戊基氨基-丁酸乙酯

[0144]

[0145] 向1.5g(0.010摩 尔 )的(rac)-3-氨 基-丁 酸 乙 酯 (90 ％ 工 业 级) 和0.93mL(0.0105摩尔)的环戊酮在50mL二氯甲烷中的溶液加入1.8g(0.022摩尔)的乙酸钠和3.18g(0.015摩尔)的三乙酰氧基硼氢化钠。将混合物在室温搅拌过夜然后加入
50mL的10％碳酸氢钠溶液。水层用50mL的二氯甲烷萃取两次，然后将合并的二氯甲烷层通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。将残留物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷-甲醇(100∶0-95∶5梯度)洗脱，得到1.0g的(rac)-3-环戊基氨基-丁酸乙酯，为无色油状物。

[0146] (rac)-3-环己基氨基-2-甲基-丙酸乙酯

[0147]

[0148] 向3.84g(0.0229摩尔) 的(rac)-3-氨基-2-甲 基-丙酸 乙酯 盐酸 盐，2.25g(0.0229摩尔)的环己酮(Aldrich)在100mL二氯甲烷中的溶液加入2.25g(0.0275摩尔)的无水乙酸钠和7.66g(0.03435摩尔)的三乙酰氧基硼氢化钠(Aldrich)。将混合物在室温搅拌3小时然后通过加入50mL的饱和碳酸氢钠水溶液和50mL的水而淬灭。在充分混合后，分离各层，并且将水层用100mL二氯甲烷萃取两次。将有机层用100mL盐水洗涤，合并，通过无水硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。通过用二氯甲烷-甲醇(95∶5-90∶10)洗脱的硅胶色谱纯化残留物，得到4.4g的(rac)-3-环己基氨基-2-甲基-丙酸乙酯乙酸盐和1.33g的(rac)-3-环己基-氨基-2-甲基-丙酸乙酯。

[0149] 3-环丁基氨基-丙酸乙酯

[0150]

[0151] 向10.4g(0.067摩尔)的β-丙氨酸乙酯盐酸盐和5.0g(0.071摩尔)的环丁酮在200mL二氯甲烷中的溶液加入6.1g(0.074摩尔)的乙酸钠和21.5g(0.101摩尔)的三乙酰氧基硼氢化钠。将混合物在室温搅拌24小时然后通过加入200mL碳酸氢钠水溶液淬灭。20分钟后，分离有机层，并且将水层用50mL二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层通过无水硫酸镁干燥，过滤，并且浓缩。通过用己烷-乙酸乙酯(20∶80)洗脱的硅胶色谱纯化残留物，得到2.1g的3-环丁基氨基-丙酸乙酯。

[0152] (rac)-2-甲基-3-(四氢吡喃-4-基氨基)-丙酸乙酯

[0153]

[0154] 向4.904g(0.020摩尔)的(rac)-3-氨基-2-甲基-丙酸乙酯三氟乙酸酯在100mL二氯甲烷中的溶液加入2.0g(0.02摩尔)的四氢-4H-吡喃-4-酮，3.28g(0.040摩尔)的乙酸钠和6.70g(0.030摩尔)的三乙酰氧基硼氢化钠。将混合物在室温搅拌16小时然后加入100mL饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)。再搅拌30分钟后，分离各层。水层用100mL二氯甲烷萃取两次。将有机层用100mL盐水洗涤，合并，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并且浓缩。将残留物在真空下蒸馏，得到2.05g的(rac)-2-甲基-3-(四氢-吡喃-4-基氨基)-丙酸乙酯，为无色油状物。b.p.135℃，8mm Hg。

[0155] (rac)-3-(2-甲基-环戊基氨基)-丙酸乙酯

[0156] 向9.2g(0.060摩尔)的3-氨基-丙酸乙酯HCl盐和5.9g(0.060摩尔)的(rac)-2-甲基-环戊酮在300mL二氯甲烷中的溶液加入10.8g(0.132摩尔)的乙酸钠和
19.1g(0.090三乙酰氧基硼氢化钠(19.1g，90mmol)。将混合物在环境温度搅拌过夜然后通过加入100mL的10％碳酸氢钠溶液淬灭。水层用200mL二氯甲烷萃取两次，并且将合并的二氯甲烷层通过无水硫酸镁干燥。将混合物过滤，减压浓缩，并且在0.0015mm Hg蒸馏(bp
70 度)，得到9.8g的(rac)-3-(2-甲基-环戊基氨基)-丙酸乙酯。

[0157] (rac)-3-(3-甲基-环戊基氨基)-丙酸乙酯

[0158]

[0159] 向9.2g(0.060摩尔)的3-氨基-丙酸乙酯HCl盐和5.9g(0.060摩尔)的(rac)-2-甲基-环戊酮在300mL二氯甲烷中的溶液加入10.8g(0.132摩尔)的乙酸钠和
19.1g(0.090三乙酰氧基硼氢化钠(19.1g，90mmol)。将混合物在环境温度搅拌过夜然后通过加入100mL的10％碳酸氢钠溶液淬灭。水层用200mL二氯甲烷萃取两次，并且将合并的二氯甲烷层通过无水硫酸镁干燥。将混合物过滤，减压浓缩，在0.0015mm Hg蒸馏(bp 75度)，得到9.6g的(rac)-3-(3-甲基-环戊基氨基)-丙酸乙酯。

[0160] (rac)-3-(2，2-二甲基-环戊基氨基)-丙酸乙酯

[0161]

[0162] 向13.8g(0.090摩尔)的3-氨基-丙酸乙酯HCl盐和10.0g(0.090摩尔)的2，2-二甲基-环戊酮在500mL二氯甲烷中的溶液加入16.4g(0.198摩尔)的乙酸钠和
28.6g(0.135摩尔)的三乙酰氧基硼氢化钠。将混合物在环境温度搅拌过夜然后通过加入
100mL的10％碳酸氢钠溶液淬灭。水层用300mL二氯甲烷萃取两次，并且将合并的二氯甲烷层通过无水硫酸镁干燥。将混合物过滤，减压浓缩，并且在0.0015mm Hg蒸馏(bp 75度)，得到15.4g的(rac)-3-(2，2-二甲基-环戊基氨基)-丙酸乙酯。

[0163] 方法3

[0164] (rac)-3-环戊基氨基-2-甲基-丁酸乙酯

[0165]

[0166] 向2.1g(0.014摩尔)的2-甲基-3-氧代-丁酸乙酯和40mL的二氯乙烷的溶液加入1.37g(0.016摩尔)的环戊胺。将混合物搅拌1.5小时，然后加入4.63g(0.020摩尔)的三乙酰氧基硼氢化钠和0.84g(0.014摩尔)的乙酸。将混合物在室温搅拌24小时然后通过加入50mL的饱和碳酸氢钠水溶液淬灭。20分钟后，分离有机层，并且用30mL二氯甲烷萃取水层两次。将合并的有机层通过无水硫酸镁干燥，过滤，并且浓缩，得到黄色油状的粗产物。通过用己烷-乙酸乙酯(30∶70)洗脱的硅胶色谱纯化残留物，得到1.5g的(rac)-3-环戊基氨基-2-甲基-丁酸乙酯。

[0167] (rac)-3-环丙基氨基-2-甲基丁酸乙酯

[0168]

[0169] 向2.3g(0.016摩尔)的2-甲基-3-氧代丁酸乙酯在50mL二氯乙烷中的溶液加入1.00g(0.016摩尔)的环丙基胺。将混合物搅拌1.5小时然后加入5.1g(0.023摩尔)的三乙酰氧基硼氢化钠和0.96g(0.016摩尔)的乙酸。将混合物在室温搅拌24小时然后通过加入50mL的饱和碳酸氢钠水溶液淬灭。将混合物搅拌20分钟。分离有机层，并且将水层用30mL二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层通过无水硫酸镁干燥，过滤，并且浓缩。通过用己烷-乙酸乙酯(30∶70)洗脱的硅胶色谱纯化残留物，得到1.5g的(rac)-3-环丙基氨基-2-甲基-丁酸乙酯。

[0170] (rac)-2-环戊基氨基-环戊烷羧酸，甲酯

[0171]

[0172] 向冰冷却的13.36g(0.066摩尔)的2-环戊基氨基-1-环戊烯羧酸，甲酯(在38.9g(0.174摩尔)的三乙酰氧基硼氢化钠和14.31g(0.174摩尔)的乙酸钠存在下，由
10.0g(0.116摩尔)的环戊胺和18.46g(0.122摩尔)的2-氧代环戊烷羧酸甲酯在200mL二氯甲烷中制备)在210mL乙腈和110mL乙酸中的溶液加入44.32g(0.198摩尔)的三乙酰氧基硼氢化钠。10分钟后，除去冷却浴，并且将混合物在室温搅拌过夜。在减压下除去溶剂，并且将残留物在乙酸乙酯和水(含有足够的碳酸钠使混合物变成碱性(约pH 11))之间分配。将水层用乙酸乙酯萃取两次，并且将合并的乙酸乙酯层依次用水、然后用盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩，得到10.2g的(rac)-2-环戊基氨基-环戊烷羧酸，甲酯，将其不经进一步纯化地用于随后的步骤中。

[0173] 3-环戊基氨基-2，2-二甲基-丙酸甲酯

[0174]

[0175] 向冷却到0度的21.98g(0.167摩尔)的3-氨基-2，2-二甲基-丙酸甲酯(来自方法6)在500mL二氯甲烷中的溶液加入14.1g(0.167摩尔)的环戊酮，16.0g(0.181摩尔)的乙酸钠和52.0g(0.025摩尔)的三乙酰氧基硼氢化钠。将混合物在室温搅拌22小时，然后通过加入500mL的饱和碳酸氢钠溶液淬灭。将混合物搅拌1小时然后用400mL二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤并且减压浓缩，得到31.8g的3-环戊基氨基-2，2-二甲基-丙酸甲酯，将其不经进一步纯化地使用。

[0176] 1-环戊基氨基甲基-环丙烷羧酸甲酯

[0177]

[0178] 按照与上述3-环戊基氨基-2，2-二甲基-丙酸甲酯的制备类似的方法，从1-氨基甲基-环丙烷羧酸甲酯制备环戊基氨基甲基-环丙烷羧酸甲酯。

[0179] 方法4

[0180] (rac)-2-环戊基氨基甲基-丁酸乙酯

[0181]

[0182] 向-78度的1.0g(0.0054摩尔)的3-环戊基氨基-丙酸乙酯，0.842g(0.00542摩尔)的碘乙烷和15mL的无水四氢呋喃的混合物中，加入11.4mL(0.0114摩尔)的双(三甲基甲硅烷基)氨化锂在己烷中的1M溶液，历时5分钟。将混合物在-78度搅拌1小时，然后除去冷却浴，并且将混合物在室温搅拌过夜，然后倒入含5mL的1M氢氧化钠溶液的冰水中。将混合物用醚萃取，并且将醚萃取物用盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩，得到0.5125g的(rac)-2-环戊基氨基甲基-丁酸乙酯，将其不经进一步纯化地用于随后的步骤中。

[0183] (rac)-2-环戊基氨基甲基-戊酸乙酯

[0184]

[0185] 向-78度的2.0g(0.0108摩尔)的3-环戊基氨基-丙酸乙酯和10mL的无水四氢呋喃的混合物中加入24.0mL(0.0236摩尔)的双(三甲基甲硅烷基)氨化锂。将混合物搅拌1小时，然后缓慢加入2.0g(0.0119摩尔)的碘丙烷 在2.0mL四氢呋喃中的溶液。将混合物在室温搅拌24小时然后通过加入水淬灭。将混合物在减压下浓缩然后用50mL乙酸乙酯萃取三次。将合并的萃取物通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩，得到1.2g的(rac)-2-环戊基氨基甲基-戊酸乙酯，将其不经进一步纯化地用于随后的步骤中。 [0186] 方法5

[0187] (rac)-2-甲基-3-苯基氨基-丙酸乙酯

[0188]

[0189] 向4.904g(0.020摩尔)的(rac)-3-氨基-2-甲基-丙酸乙酯三氟乙酸酯在30mL二甲亚砜中的溶液加入4.08g(0.020摩尔)的碘苯，0.46g(0.004摩尔)的L-脯氨酸，0.38g(0.002摩尔)的碘化铜(I)和19.57g(0.060摩尔)的碳酸铯。将氩气吹泡通过溶液
15分钟。然后将混合物在80度加热16小时。在冷却后，将混合物在乙酸乙酯(2X 300mL)和水(3X 300mL)之间分配。将有机层用300mL的盐水洗涤，合并，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并且浓缩。通过用二氯甲烷-己烷(80∶20)、然后用二氯甲烷洗脱的硅胶色谱纯化残留物，得到1.70g的(rac)-2-甲基-3-苯基氨基-丙酸乙酯，为无色油状物，该油状物在静置时变暗。

[0190] 方法6

[0191] 3-氨基-2，2-二甲基-丙酸甲酯

[0192]

[0193] 将10g阮内镍2800的混合物转移到500mL氢化容器中并且用40mL甲醇洗涤3次。然后，加入180mL甲醇和25.0g(0.177摩尔)的2-氰基-2-甲基丙酸乙酯，并且将混合物在Paar氢化器上在50psi的氢气气氛下搅动24小时。将混合物通过Celite过滤，用甲醇洗涤滤板，然后减压浓缩，得到21.98g的3-氨基-2，2-二甲基-丙酸甲酯，将其不经进一步纯化地使用。

[0194] 1-氨基甲基-环丙烷羧酸甲酯

[0195]

[0196] 采用与上述3-氨基-2，2-二甲基-丙酸甲酯的制备类似的方法，通过1-氰基-环丙烷羧酸乙酯的氢化制备1-氨基甲基-环丙烷羧酸甲酯。

[0197] 方法7

[0198] 3-环戊基氨基-2，2-二氟-丙酸乙酯

[0199]

[0200] 步骤a

[0201] 向2.4g(0.02摩尔)苯并三唑和1.98mL(0.02摩尔)环戊胺在100mL醚中的混合物滴加1.5mL(0.02摩尔)的37％甲醛水溶液。将反应混合物在室温搅拌6小时。将溶液在氯化钙上干燥，过滤并且减压浓缩。将固体用己烷洗涤并且干燥，得到苯并三唑-1-基甲基-环戊基-胺，为白色固体。

[0202] 步骤b

[0203] 向4.3g(0.066g-原子)的锌粉在40mL四氢呋喃中的悬浮液加入4.1mL(0.032摩尔)的氯三甲基硅烷。在搅拌10分钟后，在室温滴加6.6g(0.032摩尔)的溴二氟乙酸乙酯。在10分钟后，滴加7.0g(0.032摩尔)的苯并三唑-1-基甲基-环戊基-胺的四氢呋喃溶液。将反应混合物在室温搅拌3小时然后通过加入饱和碳酸钠水溶液淬灭。将混合物通过Celite过滤。滤液用醚萃取两次。将合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤，并且减压浓缩。在真空下蒸馏残留物，得到2.77g的3-环戊基氨基-2，2-二氟-丙酸乙酯，为无色油状物。

[0204] 在10mm Hg的bp 75-82度。

[0205] 以下实施例起更详细地说明本发明的目的。然而，它们不意在以任何 方式限制本发明的范围。当罗马数字I与阿拉伯数字组合使用时，例如I-1，是指表1中所列的化合物。与阿拉伯数字组合的大于I的罗马数字表示中间体化合物，并且回引上述方案中的通式中间体。例如，实施例1中IV-1表示的化合物是对应于上述方案1中通式IV的中间体化合物的第一个实例。

[0206] 实施例1

[0207] (rac)-4-(9-环戊基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酸(I-1)

[0208]

[0209] 步骤a

[0210] 将1.99g(0.010摩尔)的(rac)-3-环戊基氨基-2-甲基-丙酸乙酯在25mL水中的溶液滴加到1.94g(0.010摩尔)的2，4-二氯-5-硝基-嘧啶在25mL乙醚中的溶液中。在0度，加入2.0g(0.020摩尔)的碳酸氢钾。将混合物在环境温度搅拌3小时。然后分离各层，并且将水层用30mL乙醚萃取两次。将合并的有机层通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。通过用己烷-乙酸乙酯(100∶0-80∶20)洗脱的硅胶色谱纯化，得到3.0g的(rac)-3-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-环戊基-氨基]-丁酸乙酯(IV-1)

[0211] 步骤b

[0212] 向1.07g(0.030摩尔)的(rac)-3-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-环戊基-氨基]-丁酸乙酯在20mL乙酸中的溶液加入1.0g(0.018g-原子)的铁粉。将混合物加热到80度2hrs然后趁热过滤。加入50mL水和50mL乙酸乙酯，并且将混合物搅拌10分钟然后过滤。分离各层。将有机层用氢氧化铵和水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。通过用二氯甲烷-甲醇 (100∶0-96∶4)洗脱的硅胶色谱纯化，得到0.584g的(rac)-2-氯-9-环戊基-7-甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VI-1)，为白色固体。

[0213] 步骤c

[0214] 向0.056g(0.0002摩尔)的(rac)-2-氯-9-环戊基-7-甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮，0.5mL的N，N-二甲基乙酰胺和0.018mL(0.0003摩尔)的碘甲烷的混合物中加入0度的0.012g(0.0003摩尔)的60％在油中的氢化钠。将混合物在环境温度搅拌1小时，然后加入10mL的水。通过过滤收集沉淀物，得到0.049g的(rac)-2-氯-9-环戊基-5，7-二甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-1)，为黄色固体。

[0215] 步骤d

[0216] 将0.030g(0.0001摩尔)的(rac)-2-氯-9-环戊基-5，7-二甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮，0.017g(0.0001摩尔)的4-氨基-3-甲氧基-苯甲酸，0.5mL的乙醇，2mL的水和2滴盐酸的混合物加热到100度过夜。在冷却后，通过过滤收集形成的沉淀物，得到0.028g的(rac)-4-(9-环戊基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酸(I-1)，为灰白色固体。

[0217] 实施例2

[0218] (rac)-4-(9-环戊基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-2) [0219]

[0220] 将0.042g(0.0001摩尔)的(rac)-4-(9-环戊基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9- 四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酸(I-1)，
0.042g(0.00011摩尔)的1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸盐，0.026mL(0.00015摩尔)的乙基二异丙胺和1.0mL的二甲基甲酰胺的混合物搅拌5分钟，然后加入0.017g(0.00015摩尔)的4-氨基-1-甲基-哌啶。将混合物搅拌3小时，然后用10mL的水加上2mL的饱和碳酸氢钠稀释，然后用10mL的乙酸乙酯萃取3次。将合并的萃取物用盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。The残留物通过用乙腈-水梯度(20∶80-100∶0)洗脱的C 18反相硅胶色谱纯化，得到0.038g的(rac)-4-(9-环戊基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-2)，为白色固体。

[0221] 实施例3

[0222] (rac)-4-(9-环戊基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酸(I-1)

[0223]

[0224] 步骤a

[0225] 在氩气气氛下，将26.86g(0.145摩尔)的(rac)-3-环戊基氨基-2-甲基-丙酸甲酯在25mL乙酸乙酯中的溶液在5分钟内加入到冷却的(5度)并且搅拌着的28.13g(0.145摩尔)的2，4-二氯-5-硝基-嘧啶，48.72g(0.58摩尔)的碳酸氢钠和300mL乙酸乙酯的混合物中。除去冷却浴并且将混合物在室温搅拌17小时。加入活性炭，在短暂搅拌后，将混合物通过Celite垫过滤，用乙酸乙酯洗涤滤板。将混合物在减压下浓缩，得到50.37g的稠油状的(rac)-3-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-环戊基-氨基]-2-甲基-丙酸甲酯(IV-1)，其含有小部分的区域异构体。将该材料不经进一步纯化地直接用 于下一步骤。 [0226] 步骤b

[0227] 将在1500mL乙酸乙酯中的40.64g(0.119摩尔)的(rac)-3-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-环戊基-氨基]-2-甲基-丙酸甲酯(IV-1)和14g的5％碳载钯催化剂的混合物在氢气气氛下搅拌，直至氢气吸收完成。将混合物通过Celite垫过滤，用二氯甲烷洗涤滤板。在减压下浓缩，得到35.2g的(rac)-3-[(5-氨基-2-氯-嘧啶-4-基)-环戊基-氨基]-2-甲基-丙酸甲酯(V-1)，其同样含有少量的(rac-)-2-氯-9-环戊基-7-甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮。将该材料不经进一步纯化地直接用于下一步骤。

[0228] 步骤c

[0229] 将1500mL的乙醇，25mL的乙酸和35.2g的在前述步骤中制备的(rac)-3-[(5-氨基-2-氯-嘧啶-4-基)-环戊基-氨基]-2-甲基-丙酸甲酯(V-1)的混合物在回流下加热过夜，然后减压浓缩。将残留物置于二氯甲烷中并且用10％碳酸氢钠溶液、然后用水依次洗涤并且在无水硫酸钠上干燥。将混合物过滤然后减压浓缩，得到31g的粗产物。用乙醚研磨残留物，得到20.7g的(rac)-2-氯-9-环戊基-7-甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VI-1)。

[0230] 步骤d

[0231] 向46.72g(0.166摩尔)的(rac)-2-氯-9-环戊基-7-甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮在1000mL二甲基甲酰胺中的溶液加入81.32g(0.25摩尔)的碳酸铯，接着加入70.88g(0.499摩尔)的甲基碘。在搅拌4小时后，将混合物过滤然后减压浓缩。将残留物置于乙酸乙酯中，用水洗涤4次，用盐水洗涤1次，并且在无水硫酸钠上干燥。将混合物过滤然后减压浓缩，得到45g的(rac)-2-氯-9-环戊基-5，7-二甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-1)。将该材料不经进一步纯化地用于随后的步骤中。

[0232] 步骤e

[0233] 将4.105g(0.0139摩尔)(rac)-2-氯-9-环戊基-5，7-二甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-1)，2.794g(0.0167摩尔)的4-氨基-3-甲氧基苯甲酸(A1drich)和300mL的乙醇-水-盐酸(20∶80∶1)的混合物在回流下加热18小时，然后冷却和减压浓缩，得到6.980g的粗的(rac)-2-氯-9-环戊基-5，7-二甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(I-1)，将其不经进一步纯化地用于随后的步骤中。

[0234] 实施例4

[0235] 7R-4-(9-环戊基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-2a)和
7S-4-(9-环戊基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-2b)

[0236]

[0237] 向来自实施例3的6.980g的粗的(rac)-2-氯-9-环戊基-5，7-二甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(I-1)和100mL二甲基甲酰胺的混合物加入9.239g(0.021摩尔)的苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐，接着加入约7.764mL(0.0557摩尔)的三乙胺。将混合物在氩气气氛下搅拌15分钟，然后加入在1mL二甲基甲酰胺中的2.385g(0.0209摩尔)的4-氨基-1-甲基哌啶。3小时后，将混合物置于乙酸乙酯中，用0.5M碳酸钠溶液、水然后盐水依次洗涤，并且在无水硫酸钠上干燥。将混合物过滤然后减压浓缩，得到7.12g的粗制材料。通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷-甲醇-氢氧化铵(92∶8∶0.3)洗脱，得到5.2054g的(rac)-4-(9-环戊基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨 基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-2)。

[0238] 对映体分离是使用3.0x 25cm Daicel Chiralpak OD柱进行的，用二氧化碳+30％改性剂(甲醇-异丙胺(998∶2))洗脱，流速＝70mL/min.，得到2.054g的7R-4-(9-环戊基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-2a)和2.360g的7S-4-(9-环戊基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-2b)。

[0239] 实施例5

[0240] (rac)-4-(9-环戊基-5，8-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酸(I-3)

[0241]

[0242] 步骤a

[0243] 将1.0g(0.005摩尔)的(rac)-3-环戊基氨基-丁酸乙酯在25mL水中的溶液滴加到0.97g(0.005摩尔)的2，4-二氯-5-硝基-嘧啶在25mL乙醚中的溶液中。在0度，加入1.0g(0.010摩尔)的碳酸氢钾。将混合物在环境温度搅拌3小时。然后分离各层，并且将水层用30mL乙醚萃取2次。将合并的有机层通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷-乙酸乙酯(100∶0-80∶20)洗脱，得到1.0g的(rac)-3-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-环戊基-氨基]-丁酸乙酯(IV-3)

[0244] 步骤b

[0245] 向1.07g(0.030摩尔)的(rac)-3-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-环戊基-氨基]-丁酸乙酯在20mL乙酸中的溶液加入1.0g(0.018g-原子)的铁粉。将混合物加热到80度2hrs然后趁热过滤。加入50mL的水和50mL的乙酸乙酯， 并且将混合物搅拌10分钟然后过滤。分离各层。将有机层用氢氧化铵和水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。通过用二氯甲烷-甲醇(100∶0-96∶4)洗脱的硅胶色谱纯化，得到0.45g的(rac)-2-氯-9-环戊基-8-甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VI-3)，为白色固体。

[0246] 步骤c

[0247] 向在0度的0.28g(0.001摩尔)的(rac)-2-氯-9-环戊基-8-甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮，2mL的N，N-二甲基乙酰胺和0.093mL(0.0015摩尔)的碘甲烷的混合物加入0.06g(0.0015摩尔)的60％在油中的氢化钠。将混合物在环境温度搅拌1小时，然后加入10mL的水。通过过滤收集沉淀物，得到0.278g的(rac)-2-氯-9-环戊基-5，8-二甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-3)，为黄色固体。

[0248] 步骤d

[0249] 将0.059g(0.0002摩尔)的(rac)-2-氯-9-环戊基-5，8-二甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-3)，0.033g(0.0002摩尔)的4-氨基-3-甲氧基-苯甲酸，0.5mL的乙醇，2mL的水和2滴盐酸的混合物加热到100度过夜。在冷却后，通过过滤收集形成的沉淀物，得到0.062g的(rac)-4-(9-环戊基-5，8-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酸(I-3)，为灰白色固体。

[0250] 实施例6

[0251] (rac)-4-(9-环戊基-5，8-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-4) [0252]

[0253] 将0.042g(0.0001摩尔)的(rac)-4-(9-环戊基-5，8-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酸(I-3)，
0.042g(0.00011摩尔)的1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸盐，0.026mL(0.00015摩尔)的乙基二异丙胺和1.0mL二甲基甲酰胺的混合物搅拌5分钟，然后加入0.017g(0.00015摩尔)的4-氨基-1-甲基-哌啶。将混合物搅拌3小时，然后用10mL的水加2mL的饱和碳酸氢钠稀释，然后用10mL乙酸乙酯萃取3次。将合并的萃取物用盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。通过用乙腈-水梯度(20∶80-100∶0)洗脱的C18反相硅胶色谱纯化残留物，得到0.044g的(rac)-4-(9-环戊基-5，8-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-4)，为白色固体。

[0254] 实施例7

[0255] (rac)-4-(9-环戊基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-苯甲酸(I-5)

[0256]

[0257] 将0.03g(0.0001摩尔)的(rac)-2-氯-9-环戊基-5，7-二甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮，0.014g(0.0001摩尔)的4-氨基苯甲酸，0.3mL的乙醇，0.8mL的水和1滴盐酸的混合物加热到100度过夜。在冷却后，通过过滤收集形成的沉淀物，得到0.062g的(rac)-4-(9-环戊基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-苯甲酸(I-5)，为灰白色固体。 [0258] 实施例8

[0259] (rac)-4-(9-环戊基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-6)

[0260]

[0261] 将0.02g(0.00005摩尔)的(rac)-4-(9-环戊基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-苯甲酸(I-5)，0.023g(0.00006摩尔)的1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸盐，0.018mL(0.0001摩尔)的乙基二异丙胺和1.0mL的二甲基甲酰胺的混合物搅拌
5分钟然后加入0.0085g(0.000075摩尔)的4-氨基-1-甲基-哌啶。将混合物搅拌3小时，然后用10mL的水加2mL的饱和碳酸氢钠稀释，然后用10mL的乙酸乙酯萃取3次。将合并的萃取物用盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。通过用乙腈-水梯度(20∶80-100∶0)洗脱的C18反相硅胶色谱纯化残留物，得到0.015g的(rac)-4-(9-环戊基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-6)，为白色固体。

[0262] 实施例9

[0263] (rac)-4-(9-环戊基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲基-苯甲酸(I-7)

[0264]

[0265] 将0.03g(0.0001摩尔)的(rac)-2-氯-9-环戊基-5，7-二甲基-5，7，8，9-四氢- 嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮，0.015g(0.0001摩尔)的4-氨基-3-甲基苯甲酸，0.3mL的乙醇，0.8mL的水和1滴盐酸的混合物加热到100度过夜。在冷却后，通过过滤收集形成的沉淀物，得到0.020g的(rac)-4-(9-环戊基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲基-苯甲酸(I-7)，为灰白色固体。

[0266] 实施例10

[0267] (rac)-4-(9-环戊基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-8) [0268]

[0269] 将0.02g(0.00005摩尔)的(rac)-4-(9-环戊基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲基-苯甲酸(I-7)，
0.023g(0.00006摩尔)的1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸盐，0.018mL(0.0001摩尔)的乙基二异丙胺和1.0mL的二甲基甲酰胺的混合物搅拌5分钟，然后加入0.0085g(0.000075摩尔)的4-氨基-1-甲基-哌啶。
将混合物搅拌3小时，然后用10mL的水加2mL的饱和碳酸氢钠稀释，然后用10mL的乙酸乙酯萃取3次。将合并的萃取物用盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。通过用乙腈-水梯度(20∶80-100∶0)洗脱的C18反相硅胶色谱纯化残留物，得到0.009g的(rac)-4-(9-环戊基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-8)，为白色固体。 [0270] 实施例11

[0271] (rac)-N-(1-苄基-哌啶-4-基)-4-(9-环戊基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酰胺(I-9) [0272]

[0273] 将0.021g(0.00005摩尔)的(rac)-4-(9-环戊基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酸(I-3)，
0.023g(0.00006摩尔)的1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸盐，0.018mL(0.0001摩尔)的乙基二异丙胺和1.0mL的二甲基甲酰胺的混合物搅拌5分钟然后加入0.015g(0.000075摩尔)的4-氨基-1-苄基-哌啶。将混合物搅拌3小时，然后用10mL的水加2mL的饱和碳酸氢钠稀释，然后用10mL的乙酸乙酯萃取3次。将合并的萃取物用盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。通过用乙腈-水梯度(20∶80-100∶0)洗脱的C18反相硅胶色谱纯化残留物，得到0.015g的(rac)-4-(9-环戊基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-苄基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-9)，为白色固体。

[0274] 实施例12

[0275] 4-(9-环戊基-5-甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酸(I-10)

[0276]

[0277] 步骤a

[0278] 将1.85g(0.01摩尔)的3-环戊基氨基-丙酸乙酯在30mL水中的溶液滴加到1.94g(0.01摩尔)的2，4-二氯-5-硝基-嘧啶在30mL乙醚中的溶液中。在0度，加入
2.0g(0.020摩尔)的碳酸氢钾。将混合物在环境温度搅拌3小时。然后分离各层，并且水层用30mL乙醚萃取2次。将合并的有机层通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。通过用己烷-乙酸乙酯(100∶0-80∶20)洗脱的硅胶色谱纯化，得到3.05g的3-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-环戊基-氨基]-丙酸乙酯(IV-10)

[0279] 步骤b

[0280] 向0.356g(0.001摩尔)的3-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-环戊基-氨基]-丙酸乙酯(IV-10)在5mL乙醇中的溶液加入0.562g(0.0025摩尔)的二水合氯化亚锡和0.1mL的盐酸。将混合物加热到60度2hrs。在减压下蒸发溶剂。将残留物置于20mL水中并且用20mL乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。通过用二氯甲烷-甲醇(100∶0-95∶5)洗脱的硅胶色谱纯化，得到0.174g的2-氯-9-环戊基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VI-10)，为白色固体。 [0281] 步骤c

[0282] 向在0度的0.13g(0.0005摩尔)的2-氯-9-环戊基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VI-10)，1mL的N，N-二甲基乙酰胺和0.047mL(0.00075摩尔)的碘甲烷的混合物加入0.03g(0.00075摩尔)的60％在油中的氢化钠。将混合物在环境温度搅拌1小时，然后加入20mL的水。通过过滤收集沉淀物，得到0.135g的2-氯-9-环戊基-5-甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-10)，为黄色固体。

[0283] 步骤d

[0284] 将0.135g(0.00048摩尔)的2-氯-9-环戊基-5-甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-10)，0.096g(0.00058摩尔)的4-氨基-3-甲氧 基-苯甲酸，1mL的乙醇，3mL的水和2滴盐酸的混合物在100度加热过夜。在冷却后，通过过滤收集形成的沉淀物，得到0.14g的4-(9-环戊基-5-甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酸(I-10)，为灰白色固体。

[0285] 实施例13

[0286] 4-(9-环戊基-5-甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-11)

[0287]

[0288] 将0.140g(0.00034摩尔)的4-(9-环戊基-5-甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酸(I-10)，0.156g(0.00041摩尔)的1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸盐，0.178mL(0.00102摩尔)的乙基二异丙胺和2.0mL的二甲基甲酰胺的混合物搅拌5分钟，然后加入0.046g(0.00041摩尔)的4-氨基-1-甲基-哌啶。将混合物搅拌3小时，然后用10mL的水加2mL的饱和碳酸氢钠稀释，然后用10mL的乙酸乙酯萃取3次。将合并的萃取物用盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。将残留物通过用乙腈-水梯度(20∶80-100∶0)洗脱的反相硅胶色谱纯化，得到0.130g的4-(9-环戊基-5-甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-11)，为白色固体。 [0289] 实施例14

[0290] (rac)-4-(9-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酸(I-12)

[0291]

[0292] 步骤a

[0293] 将1.07g(0.005摩尔)的(rac)-2-环戊基氨基甲基-丁酸乙酯在25mL水中的溶液滴加到0.97g(0.005摩尔)的2，4-二氯-5-硝基-嘧啶在25mL乙醚中的溶液。在0度，加入1.0g(0.010摩尔)的碳酸氢钾。将混合物在环境温度搅拌3小时。然后分离各层，并且水层用30mL乙醚萃取2次。将合并的有机层通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。通过用己烷-乙酸乙酯(100∶0-80∶20)洗脱的硅胶色谱纯化，得到1.3g的(rac)-2-{[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-环戊基-氨基]-甲基}-丁酸乙酯(IV-12)。 [0294] 步骤b

[0295] 向0.37g(0.001摩尔)的(rac)-2-{[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-环戊基-氨基]-甲基}-丁酸乙酯在5mL乙醇中的溶液加入0.562g(0.0025摩尔)的二水合氯化亚锡和0.1mL的盐酸。将混合物加热到60度2hrs。在减压下蒸发溶剂。将残留物置于中20mL水并且用20mL乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩.通过用二氯甲烷-甲醇(100∶0-95∶5)洗脱的硅胶色谱纯化，得到0.155g的(rac)-2-氯-9-环戊基-7-乙基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VI-12)，为白色固体。

[0296] 步骤c

[0297] 向在0度的0.06g(0.0002摩尔)的(rac)-2-氯-9-环戊基-7-乙基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮，1mL的N，N-二甲基乙酰胺和0.019mL(0.0003摩尔)的碘甲烷的混合物加入0.012g(0.0003摩尔)的60％在油中的氢化钠。将混合物在环境温度搅拌1小时，然后加入10mL水。通过 过滤收集沉淀物，得到0.058g的(rac)-2-氯-9-环戊基-7-乙基-5-甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-12)，为黄色固体。

[0298] 步骤d

[0299] 将0.058g(0.00019摩尔)的(rac)-2-氯-9-环戊基-7-乙基-5-甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-12)，0.038g(0.00023摩尔)的
4-氨基-3-甲氧基-苯甲酸，0.5mL乙醇，2mL水和2滴盐酸的混合物加热到100度过夜。
在冷却后，通过过滤收集形成的沉淀物，得到0.046g的(rac)-4-(9-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酸(I-12)，为灰白色固体。

[0300] 实施例15

[0301] (rac)-4-(9-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-13) [0302]

[0303] 将0.044g(0.0001摩尔)的(rac)-4-(9-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酸(I-12)，
0.045g(0.00012摩尔)的1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸盐，0.052mL(0.0003摩尔)的乙基二异丙胺和1mL的二甲基甲酰胺的混合物搅拌5分钟，然后加入0.017g(0.00015摩尔)的4-氨基-1-甲基-哌啶。将混合物搅拌3小时，然后用10mL水加2mL的饱和碳酸氢钠稀释，然后用10mL的乙酸乙酯萃取3次。将合并的萃取物用盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。通过用乙腈-水梯度(20∶80-100∶0)洗脱的C18反相硅胶色谱纯化残留物，得到0.038g 的(rac)-4-(9-环戊基-7-乙基-5-甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，
4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-13)，为白色固体。

[0304] 实施例16

[0305] (rac)-4-(9-环戊基-5，7-二乙基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酸(I-14)

[0306]

[0307] 步骤a

[0308] 向在0度的0.045g(0.00015摩尔)的(rac)-2-氯-9-环戊基-7-乙基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VI-12)，1mL的N，N-二甲基乙酰胺和
0.018mL(0.000225摩尔)的碘乙烷的混合物加入0.009g(0.000225摩尔)的60％在油中的氢化钠。将混合物在环境温度搅拌1小时，然后加入10mL水。通过过滤收集沉淀物，得到0.042g的(rac)-2-氯-9-环戊基-5，7-二乙基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-14)，为黄色固体。

[0309] 步骤b

[0310] 将0.042g(0.00013摩尔)的(rac)-2-氯-9-环戊基-7-乙基-5-乙基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-14)，0.026g(0.00016摩尔)的4-氨基-3-甲氧基-苯甲酸，0.5mL乙醇，2mL水和2滴盐酸的混合物加热到100度过夜。在冷却后，通过过滤收集形成的沉淀物，得到0.037g的(rac)-4-(9-环戊基-5，7-二乙基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酸(I-14)，为灰白色固体。

[0311] 实施例17

[0312] (rac)-4-(9-环戊基-5，7-二乙基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-15) [0313]

[0314] 将0.037g(0.00008摩尔)的(rac)-4-(9-环戊基-7-乙基-5-乙基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酸(I-14)，
0.037g(0.00012摩尔)的1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸盐，0.042mL(0.00024摩尔)的乙基二异丙胺和1mL的二甲基甲酰胺的混合物搅拌5分钟，然后加入0.014g(0.00012摩尔)的4-氨基-1-甲基-哌啶。将混合物搅拌3小时，然后用10mL水加2mL的饱和碳酸氢钠稀释，然后用10mL的乙酸乙酯萃取3次。将合并的萃取物用盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。将残留物通过用乙腈-水梯度(20∶80-100∶0)洗脱的反相硅胶色谱纯化，得到0.038g的(rac)-4-(9-环戊基-5，7-二乙基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-15)，为白色固体。

[0315] 实施例18

[0316] (rac)-4-(9-环戊基-5-甲基-6-氧代-7-丙基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酸(I-16)

[0317]

[0318] 步骤a

[0319] 将1.14g(0.005摩尔)的(rac)-2-环戊基氨基甲基-戊酸乙酯在25mL水中的溶液滴加到0.97g(0.005摩尔)的2，4-二氯-5-硝基-嘧啶在25mL乙醚中的溶液。在0度，加入1.0g(0.010摩尔)的碳酸氢钾。将混合物在环境温度搅拌3小时。然后分离各层，并且水层用30mL乙醚萃取2次。将合并的有机层通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。通过用己烷-乙酸乙酯(100∶0-80∶20)洗脱的硅胶色谱纯化，得到1.4g的(rac)-2-{[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-环戊基-氨基]-甲基}-戊酸乙酯(IV-16)。 [0320] 步骤b

[0321] 向0.384g(0.001摩尔)的(rac)-2-{[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-环戊基-氨基]-甲基}-戊酸乙酯(IV-16)在5mL乙醇中的溶液加入0.562g(0.0025摩尔)的二水合氯化亚锡和0.1mL的盐酸。将混合物加热到60度2hrs。在减压下蒸发溶剂。将残留物置于中20mL水并且用20mL乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。通过用二氯甲烷-甲醇(100∶0-95∶5)洗脱的硅胶色谱纯化，得到0.210g的(rac)-2-氯-9-环戊基-7-丙基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VI-16)，为白色固体。

[0322] 步骤c

[0323] 向在0度的0.210g(0.00068摩尔)的(rac)-2-氯-9-环戊基-7-丙基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VI-16)，2mL的N，N-二甲基乙酰胺和
0.064mL(0.001摩尔)的碘甲烷的混合物加入0.04g(0.001摩尔)的60％在油中的氢化钠。
将混合物在环境温度搅拌1小时，然后加入10mL水。通过过滤收集沉淀物，得到0.208g的(rac)-2-氯-9-环戊基-5-甲基-7-丙基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-16)，为黄色固体。

[0324] 步骤d

[0325] 将0.208g(0.00065摩尔)的(rac)-2-氯-9-环戊基-5-甲基-7-丙基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-16)，0.13g(0.00078摩尔)的4- 氨基-3-甲氧基-苯甲酸，0.5mL乙醇，2mL水和2滴盐酸的混合物在100度加热过夜。在冷却后，通过过滤收集形成的沉淀物，得到0.205g的(rac)-4-(9-环戊基-5-甲基-7-丙基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酸(I-16)，为灰白色固体。

[0326] 实施例19

[0327] (rac)-4-(9-环戊基-5-甲基-6-氧代-7-丙基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-17) [0328]

[0329] 将0.200g(0.00044摩尔)的(rac)-4-(9-环戊基-5-甲基-7-丙基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酸(I-16)，
0.200g(0.00053摩尔)的1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸盐，0.230mL(0.0013摩尔)的乙基二异丙胺和2mL的二甲基甲酰胺的混合物搅拌5分钟，然后加入0.075g(0.00066摩尔)的4-氨基-1-甲基-哌啶。将混合物搅拌3小时，然后用10mL水加2mL的饱和碳酸氢钠稀释，然后用10mL的乙酸乙酯萃取3次。将合并的萃取物用盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。通过用乙腈-水梯度(20∶80-100∶0)洗脱的C18反相硅胶色谱纯化残留物，得到0.186g的(rac)-4-(9-环戊基-5-甲基-7-丙基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，
4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-17)，为白色固体。

[0330] 实施例20

[0331] (rac)-4-(9-环己基-7-甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-18)

[0332]

[0333] 步骤a

[0334] 向2.73g(0.010摩尔)的(rac)-3-环己基-氨基-2-甲基-丙酸乙酯乙酸盐，1.94g(0.010摩尔)的2，4-二氯-5-硝基-嘧啶，50mL的乙酸乙酯和25mL水的混合物加入3.0g(0.030摩尔)的碳酸氢钾。将混合物搅拌3小时，然后用50mL乙酸乙酯和50mL水稀释。水层用100mL的乙酸乙酯萃取两次，并且将乙酸乙酯层用100mL盐水洗涤，合并，通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。将残留物通过用二氯甲烷-乙酸乙酯(95∶5)洗脱的硅胶色谱纯化，得到2.27g的(rac)-3-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-环己基-氨基]-2-甲基-丙酸乙酯(IV-18)，为浅黄色油状物。

[0335] 步骤b

[0336] 向2.27g(0.0061摩尔)的(rac)-3-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-环己基-氨基]-2-甲基-丙酸乙酯在40mL乙酸中的溶液加入2.0g(0.0358g-原子)的铁粉。将混合物在80度加热2小时，然后趁热通过Celite过滤。将滤饼用100mL的乙酸乙酯洗涤，并且将合并的滤液依次用100mL水，100mL的7.4M氢氧化铵，50mL水然后100mL盐水洗涤。水层再用100mL的乙酸乙酯洗涤，并且将合并的乙酸乙酯层通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。将残留物通过用乙酸乙酯-二氯甲烷(1∶1)洗脱的硅胶色谱纯化，接着从二氯甲烷-己烷结晶，得到1.48g的(rac)-2-氯-9-环己基-7-甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VI-18)，为白色针状物。

[0337] 步骤c

[0338] 向冰冷却的3.43g(0.030摩尔)的4-氨基-1-甲基哌啶，4.58g(0.045摩尔)的三乙胺和75mL四氢呋喃的溶液，加入6.44g(0.0347摩尔)的4-硝基苯甲酰氯在25mL四氢呋喃中的溶液。将混合物在室温搅拌6小时，然后用50mL水和100mL的饱和碳酸氢钠稀释。再30分钟后，将混合物用200mL乙酸乙酯萃取2次。将乙酸乙酯层用200mL水、200mL盐水洗涤，合并，通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩，得到4.34g的N-(1-甲基-哌啶-4-基)-4-硝基-苯甲酰胺，为灰白色粉末。

[0339] 将4.34g(0.0165摩尔)的N-(1-甲基-哌啶-4-基)-4-硝基-苯甲酰胺，0.50g的10％碳载钯催化剂，200mL的乙醇和30mL的四氢呋喃的溶液在氢气气氛下搅拌4小时。然后将混合物通过Celite过滤和减压浓缩。将残留物从甲醇-乙酸乙酯中重结晶，得到
2.21g的4-氨基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺，为灰白色结晶。

[0340] 将0.050g(0.00017摩尔)的(rac)-2-氯-9-环己基-7-甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VI-18)，0.040g(0.00017摩尔)的4-氨基-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺，0.050g(0.00026摩尔)的一水合对甲苯磺酸和4.0mL的2-丙醇的溶液在微波反应器中于180度加热1.5小时。将反应混合物减压浓缩，并且将残留物通过C18反相色谱纯化，用含0.075％三氟乙酸的乙腈-水洗脱，得到0.045g的(rac)-4-(9-环己基-7-甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺三氟-乙酸盐，为白色粉末。

[0341] HRMS(ES+)m/z：C28H39N7O3+H[(M+H)+]计算值：522.3187。实测：522.3188。 [0342] 向0.045g的(rac)-4-(9-环己基-7-甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺三氟-乙酸盐在四氢呋喃中的悬浮液加入0.2g的SilicaBond Carbonate(Silicycle)。将混合物在室温搅拌3小时，然后过滤和减压浓缩。将残留物通过用二氯甲烷-甲醇(100∶0-75∶25)洗脱的硅胶色谱纯化，得到0.020g的(rac)-4-(9-环己基-7-甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-18)，为白色粉 末。HRMS(ES+)m/z：
C28H39N7O3+H[(M+H)+]计算值：522.3187。实测：522.3187。

[0343] 实施例21

[0344] (rac)-4-(9-环己基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-19) [0345]

[0346] 步骤a

[0347] 向冰冷却的of 0.48g(0.0016摩尔)的(rac)-2-氯-9-环己基-7-甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VI-18)，0.2mL(0.0032摩尔)的碘甲烷和5mL二甲基甲酰胺的溶液中加入0.13g(0.0032摩尔)的氢化钠的60％油分散体。将混合物在室温搅拌1小时，然后加入100mL水并且将混合物用100mL的乙酸乙酯萃取两次。
将有机层用100mL的盐水洗涤，合并，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并且减压浓缩。将残留物通过用二氯甲烷-乙酸乙酯(85∶15)洗脱的硅胶色谱纯化，接着从二氯甲烷-己烷重结晶，得到0.41g的(rac)-2-氯-9-环己基-5，7-二甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-19)，为白色针状物。

[0348] 步骤b

[0349] 将0.050g(0.00016摩尔)的(rac)-2-氯-9-环己基-5，7-二甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-19)，0.040g(0.00016摩尔)的4-氨基-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺，0.050g的一水合对甲苯磺酸在4.0mL的2-丙醇中的溶液在微波反应器中于200度加热1小时。将反应混合物通过C18反相色谱纯化，用含0.075％三氟乙酸的乙腈-水洗脱， 得到0.066g的(rac)-4-(9-环己基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺三氟乙酸盐，为白色粉末。向
0.066of(rac)-4-(9-环己基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺三氟乙酸盐在四氢呋喃中的悬浮液中加入0.25g的SilicaBond Carbonate(Silicycle)。将混合物在室温搅拌4小时，然后过滤和减压浓缩。将残留物通过用二氯甲烷-甲醇(100∶0-75∶25)洗脱的硅胶色谱纯化，得到0.041g的(rac)-4-(9-环己基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，
9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌+
啶-4-基)-苯甲酰胺(I-19)，为白色粉末。HRMS(ES+)m/z：C29H41N7O3+H[(M+H)]计算值：
536.3344。实测：536.3343。

[0350] 实施例22

[0351] 4-(9-环己基-5-甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-20)

[0352]

[0353] 步骤a

[0354] 在环境温度，将1.32g(0.0058摩尔)的4-环己基氨基-丙酸叔丁酯在5mL乙腈中的溶液在45mins内滴加到1.24g(0.0064摩尔)的2，4-二氯-5-硝基-嘧啶，1.16g(0.0116摩尔)的碳酸氢钾和20mL乙腈的混合物中。将混合物再搅拌2小时然后用30mL的乙酸乙酯稀释。将混合物过滤，减压浓缩，并且将残留物通过用己烷-乙酸乙酯(100∶0-90∶10)洗脱的硅胶色谱纯化，得到1.53g的3-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-环己基-氨基]-丙酸叔丁酯(IV-20)。

[0355] 步骤b

[0356] 将1.53g(0.004摩尔)的3-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-环己基-氨基]-丙酸叔丁酯(IV-20)在20mL乙酸乙酯中的溶液在10分钟内分批加入到2.69g(0.012摩尔)的二水合氯化亚锡，12mL乙醇和0.5mL盐酸的混合物中。将混合物搅拌过夜，然后用30mL水稀释，并且用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯萃取物通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。将残留物通过用二氯甲烷-甲醇(100∶0-92∶8)洗脱的硅胶色谱纯化，得到0.47g的2-氯-9-环己基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VI-20)。 [0357] 步骤c

[0358] 将0.12g(0.00042摩尔)的2-氯-9-环己基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VI-20)，0.469g(0.00144摩尔)的碳酸铯，0.135g(0.00096摩尔)的碘甲烷和1mL二甲基甲酰胺的混合物在环境温度搅拌过夜，然后用5.mL水稀释。将混合物搅拌15分钟并且通过过滤收集固体，得到2-氯-9-环己基-5-甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-20)，将其不经进一步纯化地使用。 [0359] 步骤d

[0360] 将在先前步骤中获得的2-氯-9-环己基-5-甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-20)，1mL乙醇，1mL的3M盐酸和0.071g(0.00042摩尔)的4-氨基-3-甲氧基苯甲酸的混合物在密封瓶中于100度加热3小时。将冷却的混合物用
2mL水稀释，并且通过过滤收集固体，得到0.042g的4-(9-环己基-5-甲基-6-氧代-6，7，
8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酸(I-20a)。 [0361] 步骤e

[0362] 将0.041g(0.00096摩尔)的4-(9-环己基-5-甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-1氨基)-3-甲氧基-苯甲酸(I-20a)，0.046g(0.00012摩尔)的1-[双(二甲基氨基)-亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸盐，0.021g(0.00019摩尔)的4-氨基-1-甲基哌啶，0.05 mL三乙胺和1.5mL二氯甲烷的混合物在环境温度搅拌2.5小时。将混合物在减压下浓缩，并且将残留物通过用乙腈-水梯度(10∶90-100∶0)洗脱的C18反相硅胶色谱纯化，得到0.0072g的4-(9-环己基-5-甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-20)

[0363] 实施例23

[0364] 4-(9-环戊基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-21)

[0365]

[0366] 步骤a

[0367] 将0.053g(0.0002摩尔)的2-氯-9-环戊基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VI-10)，0.04g(0.00024摩尔)的4-氨基-3-甲氧基-苯甲酸，0.5mL乙醇，2mL水和2滴盐酸的混合物加热到100度过夜。在冷却后，通过过滤收集形成的沉淀物，得到0.049g的4-(9-环戊基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，
4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酸，为灰白色固体。

[0368] 步骤b

[0369] 将0.04g(0.0001摩尔)的4-(9-环戊基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酸，0.042g(0.00011摩尔)的1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸盐，
0.061mL(0.00035摩尔)的乙基二异丙胺和2.0mL二甲基甲酰胺的混合物搅拌5分钟，然后加入0.019g(0.00015摩尔)的4-氨基-1-甲基-哌啶。将混合物搅拌3小时，然后用10mL水加2mL的饱和碳酸氢钠稀释，然后 用10mL的乙酸乙酯萃取3次。将合并的萃取物用盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。通过用乙腈-水梯度(20∶80-100∶0)洗脱的C18反相硅胶色谱纯化残留物，得到0.035g的4-(9-环戊基-6-氧代-6，7，8，
9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-21)，为白色固体。

[0370] 实施例24

[0371] 4-(9-苄基-5-甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-22)

[0372]

[0373] 步骤a

[0374] 将1.04g(0.005摩尔)的3-苄基氨基-丙酸乙酯在20mL水中的溶液滴加到0.97g(0.005摩尔)的2，4-二氯-5-硝基-嘧啶在20mL乙醚中的溶液。在0度，加入
1.0g(0.010摩尔)的碳酸氢钾。将混合物在环境温度搅拌3小时。然后分离各层，并且水层用30mL乙醚萃取2次。将合并的有机层通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。
通过用己烷-乙酸乙酯(100∶0-90∶10)洗脱的硅胶色谱纯化，得到1.70g的3-[苄基-(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-氨基]-丙酸乙酯(IV-22)。

[0375] 步骤b

[0376] 向1.1g(0.003摩尔)的3-[苄基-(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-氨基]-丙酸乙酯(IV-22)在20mL乙醇中的溶液加入1.7g(0.0075摩尔)的脱水氯化亚锡和0.5mL盐酸。将混合物在60度加热2hrs。在减压下蒸发溶剂。将残留物置于50mL水中并且用50mL乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。通过用二氯甲烷-甲醇(100∶0-95∶5)洗脱的硅胶色谱纯化，得到0.16g的9-苄基-2-氯-5，7，8，9-四氢-嘧啶并 [4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VI-22)，为白色固体。

[0377] 步骤c

[0378] 向0度的0.144g(0.0005摩尔)的9-苄基-2-氯-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VI-22)，1mL的N，N-二甲基乙酰胺和0.047mL(0.00075摩尔)的碘甲烷的混合物加入0.03g(0.00075摩尔)的60％在油中的氢化钠。将混合物在环境温度搅拌1小时，然后加入20mL水。通过过滤收集沉淀物，得到0.134g的9-苄基-2-氯-5-甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-22)，为黄色固体。 [0379] 步骤d

[0380] 将0.06g(0.0002摩尔)的9-苄基-2-氯-5-甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-22)，0.04g(0.00024摩尔)的4-氨基-3-甲氧基-苯甲酸，0.5mL乙醇，2mL水和2滴盐酸的混合物在100度加热过夜。在冷却后，通过过滤收集形成的沉淀物，得到0.056g的4-(9-苄基-5-甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酸(I-22a)，为灰白色固体。 [0381] 步骤e

[0382] 将0.056g(0.00013摩尔)的4-(9-苄基-5-甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酸，0.054g(0.00014摩尔)的1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸盐，
0.079mL(0.00046摩尔)的乙基二异丙胺和2.0mL二甲基甲酰胺的混合物搅拌5分钟，然后加入0.022g(0.0002摩尔)的4-氨基-1-甲基-哌啶。将混合物搅拌3小时，然后用10mL水加2mL的饱和碳酸氢钠稀释，然后用10mL的乙酸乙酯萃取3次。将合并的萃取物用盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。通过用乙腈-水梯度(20∶80-100∶0)洗脱的C18反相硅胶色谱纯化残留物，得到0.045g的4-(9-苄基-5-甲基-6-氧代-6，7，
8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-22)，为白色固体。

[0383] 实施例25

[0384] 4-(9-环丁基-5-甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酸(I-23)

[0385]

[0386] 步骤a

[0387] 在环境温度，将1.9g(0.011摩尔)的3-环丁基氨基丙酸乙酯在7mL乙腈中的溶液在45mins内滴加到1.74g(0.09摩尔)的2，4-二氯-5-硝基-嘧啶和2.07g(0.021摩尔)的碳酸氢钾和20mL乙腈的混合物中。将混合物搅拌2.5小时，然后用45mL的乙酸乙酯稀释。将混合物过滤，减压浓缩，并且将残留物通过用己烷-乙酸乙酯(100∶0-90∶10)洗脱的硅胶色谱纯化，得到1.7g的3-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-环丁基-氨基]-丙酸乙酯(IV-23)。

[0388] 步骤b

[0389] 在环境温度，将1.7g(0.0052摩尔)的3-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-环丁基-氨基]-丙酸乙酯(IV-23)在10mL乙酸乙酯中的溶液在1小时内加入到3.5g(0.016摩尔)的二水合氯化亚锡在12mL乙酸乙酯和1mL盐酸中的悬浮液中。将混合物再搅拌1小时，然后用30mL水稀释，并且用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。将残留物通过用己烷-乙酸乙酯(80∶20-0∶100)洗脱的硅胶色谱纯化，得到0.87g的2-氯-9-环丁基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VI-23)

[0390] 步骤c

[0391] 将0.127g(0.0005摩尔)的2-氯-9-环丁基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VI-23)，0.442g(0.0014摩尔)的碳酸铯和0.13g(0.0009摩尔)的碘甲烷在1mL二甲基甲酰胺的混合物在环境温度搅拌过夜，然后加入2mL水并且将混合物再搅拌10分钟。通过过滤收集形成的固体，得到2-氯-9-环丁基-5-甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-23)，将其直接用于下一步骤。 [0392] 步骤d

[0393] 向步骤c中获得的2-氯-9-环丁基-5-甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并 [4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-23)，1mL乙醇和1mL的3M盐酸的悬浮液加入0.084g(0.0005摩尔)的1-氨基-3-甲氧基-苯甲酸。将混合物在100度加热3小时。将混合物冷却，用2mL水稀释，并且通过过滤收集固体，得到0.020g的4-(9-环丁基-5-甲基-6-氧代-6，7，
8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酸(I-23)。 [0394] 实施例26

[0395] 4-(9-环丁基-5-甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-24)

[0396]

[0397] 将0.059g(0.00015摩尔)的4-(9-环丁基-5-甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酸(I-23)，0.07g(0.000185摩尔)的1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸盐，0.05mL(0.0004摩尔)的4-氨基-1-甲基哌啶，0.1mL三乙胺和3mL二氯甲烷的混合物在环境温度搅拌2.5小时。将混合物在减压下浓缩，并且将残留物通过用乙腈-水梯度(10∶90-100∶0)洗脱的C18反相硅胶色谱纯化，得到0.018g的4-(9-环丁基-5-甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-24)。

[0398] 实施例27

[0399] 9-环丁基-2-(2-甲氧基-苯基氨基)-5-甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(I-25)

[0400]

[0401] 将0.23g(0.00085摩尔)的4-(9-环丁基-5-甲基-6-氧 代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-24)和3mL的1M盐酸的混合物在微波反应器中于180度加热45分钟。将冷却的混合物用2mL水，3mL甲醇和2mL乙腈稀释，然后搅拌15分钟。通过过滤除去固体，并且使水溶液变成碱性(pH＞10)。收集所形成的固体，用水洗涤，然后通过用乙腈-水梯度(10∶90-100∶0)洗脱的C18反相硅胶色谱纯化，得到0.037g的9-环丁基-2-(2-甲氧基-苯基氨基)-5-甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(I-25)

[0402] 实施例28

[0403] (rac)-9-环己基-5，7-二甲基-2-(2-吡啶-4-基-苯并噁唑-5-基氨基)-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(I-26)

[0404]

[0405] 步骤a

[0406] 向2.03g(0.00842摩尔)的5-硝基-2-吡啶-4-基-苯并噁唑(R.D.Haugwitz等，J.Med.Chem.，1982，25，969-74.)在甲醇(150mL)中的溶液加入0.2g的10％碳载钯催化剂。将混合物在Parr氢化器上于50psi氢化2小时。滤出催化剂，并且将溶液减压浓缩。将残留物通过用二氯甲烷-甲醇(100∶0-80∶20)洗脱的硅胶色谱纯化，得到0.5g的2-吡啶-4-基-苯并噁唑-5-基胺。HRMS(ES+)m/z：C12H9N3O+H[(M+H)+]计算值：212.0819。实 测：212.0818。

[0407] 步骤b

[0408] 将0.05g(0.00016摩尔)的(rac)-2-氯-9-环己基-5，7-二甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-19)，0.034g，0.00016摩尔)的2-吡啶-4-基-苯并噁唑-5-基胺，0.047g，(0.00024摩尔)的一水合对甲苯磺酸和4mL2-丙醇的溶液在微波反应器中于180度加热2小时。将反应混合物浓缩。将残留物用二氯甲烷稀释，并且用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次。将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。将残留物通过用二氯甲烷-甲醇(100∶0-95∶5)洗脱的硅胶色谱纯化，得到0.047g的(rac)-9-环己基-5，7-二甲基-2-(2-吡啶-4-基-苯并噁唑-5-基氨基)-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(I-26)。HRMS(ES+)m/z：C27H29N7O2+H[(M+H)+]计算值：484.2456。实测：484.2456。

[0409] 实施例29

[0410] (rac)-4-[5，7-二甲基-9-(3-甲基-丁基)-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-27)

[0411]

[0412] 步骤a

[0413] 向0.94g(0.005摩尔)的(rac)-2-甲基-3-(3-甲基-丁基氨基)-丙酸甲酯，0.97g(0.005摩尔)的2，4-二氯-5-硝基-嘧啶，25mL乙酸乙酯和12.5mL水的混合物加入1.5g(0.015摩尔)的碳酸氢钾。将混合物搅拌3小时，然后用50mL乙酸乙酯和50mL水稀释。分离各层，并且将水层用100mL的乙酸乙酯萃取两次。将有机层用100mL的盐水洗涤，合并，通过无水硫 酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。将残留物通过用二氯甲烷-乙酸乙酯(100∶0-97∶3)洗脱的硅胶色谱纯化，得到1.06g的(rac)-3-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-2-甲基-丙酸乙酯(IV-27)，为浅黄色油状物。 [0414] 步骤b

[0415] 向1.06g(0.0031摩尔)的(rac)-3-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-2-甲基-丙酸乙酯(IV-27)在20mL乙酸中的溶液加入1.0g(0.0179g-原子)的铁粉。将混合物在80度加热2小时，然后趁热通过Celite过滤。将滤饼用100mL的乙酸乙酯洗涤(100mL)，并且将合并的滤液依次用100mL水、100mL的7.4M氢氧化铵、100mL水和100mL盐水洗涤。用100mL的乙酸乙酯萃取水层，并且将合并的乙酸乙酯层通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。将残留物通过用乙酸乙酯-二氯甲烷(1∶1)洗脱的硅胶色谱纯化，得到0.61g的(rac)-2-氯-7-甲基-9-(3-甲基-丁基)-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VI-27)，为白色结晶固体。

[0416] 步骤c

[0417] 向0度的0.61g，(0.00216摩尔)的(rac)-2-氯-7-甲基-9-(3-甲基-丁基)-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VI-27)，0.2mL(0.00324摩尔)的碘甲烷和7mL N，N-二甲基甲酰胺的混合物加入0.13g(0.00324摩尔)的氢化钠，在矿物油中的60％分散体。将混合物搅拌在0度搅拌1.5小时，然后在乙酸乙酯和水之间分配。将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相依次用水和盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。将残留物通过用己烷-乙酸乙酯(100∶0-60∶40)洗脱的硅胶色谱纯化，得到0.61g的(rac)-2-氯-5，7-二甲基-9-(3-甲基-丁基)-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，+
5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-27)。HRMS(ES+)m/z：C14H21ClN4O+H[(M+H)]计算值：
297.1477。实测：297.1476。

[0418] 步骤d

[0419] 将0.05g，(0.00017摩尔)的(rac)-2-氯-5，7-二甲基-9-(3-甲基-丁基)-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-27)，0.044g，(0.00017摩尔)的4-氨基-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺，0.049g，(0.00026摩尔)的一水合对甲苯磺酸和4mL的2-丙醇的溶液在微波反应器 中于180度加热2小时。将反应混合物减压浓缩。将残留物用二氯甲烷稀释，并且用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次。将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。
将残留物通过用二氯甲烷-甲醇(100∶0-75∶25)洗脱的硅胶色谱纯化，得到0.049g的(rac)-4-[5，7-二甲基-9-(3-甲基-丁基)-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-27)。
HRMS(ES+)m/z：C28H41N7O2+H[(M+H)+]计算值：524.3344。

[0420] 实测：524.3342。

[0421] 实施例30

[0422] 4-(9-环己基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N-苯基-苯甲酰胺(I-28)

[0423]

[0424] 将0.25g(0.00089摩尔)的2-氯-9-环己基-5，7，8，9-四氢嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VI-20)，0.0022g(0.0013摩尔)的4-氨基-3-甲氧基苯甲酸和3mL的1M盐酸的混合物在密封瓶中于100度加热1.5小时。

[0425] 在冷却后，通过过滤收集固体，得到0.235g的4-(9-环己基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酸(I-28a)。 [0426] 将0.04g(0.000095摩尔)的4-(9-环己基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-甲氧基-苯甲酸(I-28a)，0.055g(0.00015摩尔)的1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸盐，0.014mL(0.00015摩尔)的苯胺，0.04mL三乙胺和2mL二氯甲烷的混合物在环境温度搅拌过夜。将混合物用1mL水、然后用1.1mL的0.34M氢氧化钠洗涤。将二氯甲烷层减压浓缩，并且将残留物通过用乙腈-水梯度(10∶90-100∶0)洗脱的C18反相硅胶色谱纯化，得到0.011g的4-(9- 环己基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N-苯基-苯甲酰胺(I-28)

[0427] 实施例31

[0428] 4-(9-环己基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-29)

[0429]

[0430] 将0.04g(0.000095摩尔)的4-(9-环己基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-甲氧基-苯甲酸(I-28a)，0.055g(0.00015摩尔)的1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸盐，0.017mL(0.00014摩尔)的4-氨基-1-甲基哌啶，0.04mL三乙胺和2mL二氯甲烷的混合物在环境温度搅拌过夜。将混合物用1mL水、然后用1.1mL的0.34M氢氧化钠洗涤。将二氯甲烷层减压浓缩，并且将残留物通过用乙腈-水梯度(10∶90-100∶0)洗脱的C18反相硅胶色谱纯化，得到0.011g的4-(9-环己基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-29)。 [0431] 实施例32

[0432] 4-(9-环己基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N-丙基-苯甲酰胺(I-30)

[0433]

[0434] 将0.04g(0.000095摩尔)的4-(9-环己基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-甲氧基-苯甲酸(I-28a)，0.055g(0.00015摩尔)的1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸盐，0.015mL(0.00018摩尔)的丙胺，0.04mL三乙胺和2mL二氯甲烷的混合物在环境温度搅拌过夜。将混合物用1mL水、然后用1.1mL的0.34M氢氧化钠洗涤。将二氯甲烷层减压浓缩，并且将残留物通过用乙腈-水梯度(10∶90-100∶0)洗脱的C18反相硅胶色谱纯化，得到0.028g的4-(9-环己基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N-丙基-苯甲酰胺(I-30)。

[0435] 实施例33

[0436] 9-环己基-2-[2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(I-31)

[0437]

[0438] 将0.04g(0.000095摩尔)的4-(9-环己基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-甲氧基-苯甲酸(I-28a)，0.055g(0.00015摩尔)的1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸盐，0.015mL(0.00017摩尔)的吗啉，0.04mL三乙胺和2mL二氯甲烷的混合物在环境温度搅拌过夜。将混合物用1mL水、然后用1.1mL的0.34M氢氧化钠洗涤。将二氯甲烷层减压浓缩，并且将残留物通过用乙腈-水梯度(10∶90-100∶0)洗脱的C18反相硅胶色谱纯化，得到0.0069g的9-环己基-2-[2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(I-31)

[0439] 实施例34

[0440] 9-环己基-2-[2-甲氧基-4-(哌啶-1-羰基)-苯基氨基]-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(I-32)

[0441]

[0442] 将0.04g(0.000095摩尔)的4-(9-环己基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-甲氧基-苯甲酸(I-28a)，0.055g(0.00015摩尔)的1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸盐，0.015mL(0.00015摩尔)的哌啶，0.04mL的三乙胺和2mL二氯甲烷的混合物在环境温度搅拌过夜。将混合物用1mL水、然后用1.1mL的0.34M氢氧化钠洗涤。将二氯甲烷层减压浓缩，并且将残留物通过用乙腈-水梯度(10∶90-100∶0)洗脱的C18反相硅胶色谱纯化，得到0.0170g的9-环己基-2-[2-甲氧基-4-(哌啶-1-羰基)-苯基氨基]-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(I-32)。

[0443] 实施例35

[0444] 4-(9-环己基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(四氢-吡喃-4-基)-苯甲酰胺(I-33)

[0445]

[0446] 将0.04g(0.000095摩尔)的4-(9-环己基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-甲氧基-苯甲酸(I-28a)，0.055g(0.00015摩尔)的1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸盐，0.015mL(0.00015摩尔)的四氢-吡喃-4-基胺，0.04mL三乙胺和2 mL二氯甲烷的混合物在环境温度搅拌过夜。将混合物用1mL水、然后用1.1mL的0.34M氢氧化钠洗涤。将二氯甲烷层减压浓缩，并且将残留物通过用乙腈-水梯度(10∶90-100∶0)洗脱的C18反相硅胶色谱纯化，得到0.015g的4-(9-环己基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(四氢-吡喃-4-基)-苯甲酰胺(I-33)。 [0447] 实施例36

[0448] 4-(9-环丁基-5-甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酰胺(I-34)

[0449]

[0450] 将0.047g(0.00012摩尔)的4-(9-环己基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-甲氧基-苯甲酸(I-28a)，0.050g(0.00013摩尔)的1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸盐，0.1g(0.0019摩尔)的氯化铵，0.15mL三乙胺和2mL二氯甲烷的混合物在环境温度搅拌过夜。将混合物用3mL二氯甲烷稀释，用2.5mL的0.2M氢氧化钠洗涤。将二氯甲烷层减压浓缩，并且将残留物通过用乙腈-水梯度(10∶90-100∶0)洗脱的C18反相硅胶色谱纯化，得到0.036g的4-(9-环丁基-5-甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酰胺(I-34)

[0451] 实施例37

[0452] 4-(9-环丁基-5-甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N，N-二甲基-苯甲酰胺(I-35)

[0453]

[0454] 将0.047g(0.00012摩尔)的4-(9-环己基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-甲氧基-苯甲酸(I-28a)，0.050g(0.00013摩尔)的1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸盐，在四氢呋喃中的0.1mL(0.0002摩尔)的2M二甲基胺，0.075mL三乙胺和2mL二氯甲烷的混合物在环境温度搅拌过夜。将混合物用3mL二氯甲烷稀释，用2.5mL的0.2M氢氧化钠洗涤。将二氯甲烷层减压浓缩，并且将残留物通过用乙腈-水梯度(10∶90-100∶0)洗脱的C18反相硅胶色谱纯化，得到0.033g的4-(9-环丁基-5-甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N，N-二甲基-苯甲酰胺(I-35)

[0455] 实施例38

[0456] 4-(9-环丁基-5-甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-N-(3-咪唑-1-基-丙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺(I-36)

[0457]

[0458] 将0.047g(0.00012摩尔)的4-(9-环己基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-甲氧基-苯甲酸(I-28a)，0.050g(0.00013摩尔)的1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸盐，0.05g(0.0004摩尔)的3-咪唑-1-基-丙胺，0.075mL三乙胺和2mL二氯甲烷的混合物在环境温度搅拌过夜。将混合物用3mL二氯甲烷稀释，用2.5mL的0.2M氢氧化钠洗涤。将二氯甲烷层减压浓缩，并且将残留物通过用乙腈-水梯度(10∶90-100∶0)洗脱的C18反相硅胶色谱纯化， 得到0.034g的4-(9-环丁基-5-甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-N-(3-咪唑-1-基-丙基)-3-甲氧基-苯甲酰胺(I-36)

[0459] 实施例39

[0460] 4-(9-环丁基-5-甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺(I-37)

[0461]

[0462] 将0.047g(0.00012摩尔)的4-(9-环己基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-甲氧基-苯甲酸(I-28a)，0.050g(0.00013摩尔)的1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸盐，0.05g(0.0005摩尔)的4-氨基吡啶，0.075mL三乙胺和2mL二氯甲烷的混合物在环境温度搅拌过夜。将混合物用3mL二氯甲烷稀释，用2.5mL的0.2M氢氧化钠洗涤。将二氯甲烷层减压浓缩，并且将残留物通过用乙腈-水梯度(10∶90-100∶0)洗脱的C18反相硅胶色谱纯化，得到0.028g的4-(9-环丁基-5-甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺(I-37) [0463] 实施例40

[0464] 4-(9-环戊基-5，7，7-三甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酸(I-38)

[0465]

[0466] 步骤a

[0467] 向5.02g(0.025摩尔)的3-环戊基氨基-2，2-二甲基-丙酸甲酯，5.30g(0.0276摩尔)的2，4-二氯-5-硝基-嘧啶和100mL乙醚的混合物中加入20mL水和5.00g(0.050摩尔)的碳酸氢钾。将混合物在室温搅拌14小时。将得到的两层混合物分离，并且将水层用20mL乙醚萃取两次。将合并的乙醚萃取物依次用20mL的碳酸钠水溶液、20mL的盐水(两次)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并且减压浓缩，得到8.60g的3-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-环戊基-氨基]-2，2-二甲基-丙酸甲酯(IV-38)，为黄色固体。

[0468] 步骤b

[0469] 将27.32g(0.0767摩尔)的3-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-环戊基-氨基]-2，2-二甲基-丙酸甲酯(IV-38)，8.21g的5％碳载钯催化剂和700mL乙酸乙酯的混合物在氢气气氛下搅拌直至反应完全。将得到的混合物通过Celite过滤，乙酸乙酯洗涤滤板，并且将滤液减压浓缩，得到25.33g的3-[(5-氨基-2-氯-嘧啶-4-基)-环戊基-氨基]-2，
2-二甲基-丙酸甲酯(V-38)，为淡棕色油状物。

[0470] 步骤c

[0471] 将25.33g的步骤c中获得的3-[(5-氨基-2-氯-嘧啶-4-基)-环戊基-氨基]-2，2-二甲基-丙酸甲酯，600mL乙醇和12mL乙酸的溶液在回流下加热8小时，然后减压浓缩。将残留物在750mL二氯甲烷和250mL碳酸钠水溶液之间分配。水层用300mL二氯甲烷萃取两次。将合并的有机萃取物用250mL盐水洗涤2次，并且减压浓缩，得到21.76g的棕色固体。将残留物用150mL乙醚研磨，得到18.43g的2-氯-9-环戊基-7，7-二甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VI-38)，为淡黄色固体。 [0472] 步骤d

[0473] 向18.43g(0.187摩尔)的2-氯-9-环戊基-7，7-二甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VI-38)和500mL二甲基甲酰胺的溶液中加入26.6g(0.187摩尔)的碘甲烷和30.6g(0.0939摩尔)的碳酸铯。将混合物在环境温度搅拌过夜。然后将混合物过滤和减压浓缩。将残留物在500mL乙酸乙酯和200mL水之间分配。水层用200mL的乙酸乙酯萃取两次。将 合并的有机萃取物用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并且减压浓缩，得到18.47g的2-氯-9-环戊基-5，7，7-三甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-38)，为灰白色固体。

[0474] 步骤e

[0475] 将25.26g(0.0818摩尔)2-氯-9-环戊基-5，7，7-三甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-38)，15.35g(0.0900摩尔)的4-氨基-3-甲氧基-苯甲酸，300mL乙醇和1200mL的1M盐酸的混合物在回流下加热17小时。将混合物冷却，并且通过过滤收集形成的沉淀物，得到18.7g的4-(9-环戊基-5，7，7-三甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酸(I-38)，为白色固体。.

[0476] 实施例41

[0477] 4-(9-环戊基-5，7，7-三甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-39)

[0478]

[0479] 向16.67g(0.0379摩尔)的4-(9-环戊基-5，7，7-三甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酸(I-38)在500mL二甲基甲酰胺中的悬浮液加入8.26g(0.0612摩尔)的1-羟基苯并三唑，22.44g(0.0592摩尔)的1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑鎓3-氧化物六氟磷酸盐。将混合物搅拌30分钟然后加入6.60g(0.0580摩尔)的4-氨基-1-甲基哌啶。将反应混合物再搅拌然后减压浓缩。将残留物在800mL乙酸乙酯和200mL水之间分配。将水层用300mL的乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取物依次用1M氢氧化钠洗涤3次，用200mL的盐水洗涤2次，在无水硫酸钠上干燥和减压浓缩。将残留物通过用二氯甲烷-甲醇-异丙胺(190∶10∶1-160∶40∶1)洗脱的硅胶色谱纯化，得到15.32g 的4-(9-环戊基-5，7，7-三甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-39)。

[0480] 实施例42

[0481] 3-甲氧基-4-[9-(2-甲氧基-乙基)-5-甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-40) [0482]

[0483] 步骤a

[0484] 将2.23g(0.011摩尔)的3-(2-甲氧基-乙基氨基)-丙酸叔丁酯在20mL水中的溶液滴加到1.94g(0.01摩尔)的2，4-二氯-5-硝基-嘧啶在20mL乙醚中的溶液中。在0度，加入2.0g(0.010摩尔)的碳酸氢钾。将混合物在环境温度搅拌3小时。然后分离各层，并且将水层用30mL乙醚萃取2次。将合并的有机层通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。通过用己烷-乙酸乙酯(100∶0-85∶15)洗脱的硅胶色谱纯化，得到3.3g的
3-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸叔丁酯(IV-40)。 [0485] 步骤b

[0486] 向3.3g(0.0092摩尔)的3-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸叔丁酯(IV-40)在30mL乙醇中的溶液中加入5.2g(0.023摩尔)的二水合氯化亚锡和1mL的盐酸。将混合物加热到60度2小时然后减压浓缩。将残留物置于50mL水中并且用50mL的乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。通过用二氯甲烷-甲醇(100∶0-95∶5)洗脱的硅胶色谱纯化残留物，得到
0.84g的2-氯-9-(2-甲氧基-乙基)-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VI-40)，为白色固体。

[0487] 步骤c

[0488] 向0度的0.102g(0.0004摩尔)的2-氯-9-(2-甲氧基-乙基)-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VI-40)，1mL的N，N-二甲基乙酰胺和0.037mL(0.0006摩尔)的碘甲烷的混合物中加入0.024g(0.0006摩尔)的60％在油中的氢化钠。将混合物在环境温度搅拌1小时，然后加入20mL水。通过过滤收集沉淀物，得到
0.087g的2-氯-9-(2-甲氧基-乙基)-5-甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-40)，为黄色固体。

[0489] 步骤d

[0490] 将0.108g(0.0004摩尔)的2-氯-9-(2-甲氧基-乙基)-5-甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-40)，0.08g(0.00048摩尔)的4-氨基-3-甲氧基-苯甲酸，0.5mL乙醇，2mL水和2滴盐酸的混合物在100度加热过夜。在冷却后，通过过滤收集形成的沉淀物，得到0.11g的3-甲氧基-4-[9-(2-甲氧基-乙基)-5-甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基]-苯甲酸(I-40a)，为灰白色固体。

[0491] 步骤e

[0492] 将0.11g(0.00027摩尔)的3-甲氧基-4-[9-(2-甲氧基-乙基)-5-甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基]-苯甲酸(I-40a)，0.115g(0.0003摩尔)的1-[双(二甲基氨基)-亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸盐，0.166mL(0.00096摩尔)的乙基二异丙胺和2.0mL二甲基甲酰胺的混合物搅拌5分钟然后加入0.047g(0.00041摩尔)的4-氨基-1-甲基-哌啶。将混合物搅拌3小时，然后用10mL水加2mL的饱和碳酸氢钠稀释，然后用10mL的乙酸乙酯萃取3次。将合并的萃取物用盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。通过用乙腈-水梯度(20∶80-100∶0)洗脱的C18反相硅胶色谱纯化残留物，得到0.098g的3-甲氧基-4-[9-(2-甲氧基-乙基)-5-甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，
4]二氮杂 -2-基氨基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-40)，为白色固体。 [0493] 实施例43

[0494] (rac)-4-(9-环戊基-5，7，8-三甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺 (I-41) [0495]

[0496] 步骤a

[0497] 将1.07g(0.005摩尔)的(rac)-3-环戊基氨基-2-甲基-丁酸乙酯在30mL水中的溶液滴加到0.97g(0.005摩尔)的2，4-二氯-5-硝基-嘧啶在30mL乙醚中的溶液中。在0度，加入1.0g(0.010摩尔)的碳酸氢钾。将混合物在环境温度搅拌3小时。然后分离各层，并且将水层用30mL乙醚萃取2次。将合并的有机层通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。通过用己烷-乙酸乙酯(100∶0-80∶20)洗脱的硅胶色谱纯化，得到1.4g的(rac)-3-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-环戊基-氨基]-2-甲基-丁酸乙酯(IV-41)。 [0498] 步骤b

[0499] 向1.2g(0.0032摩尔)的(rac)-3-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-环戊基-氨基]-2-甲基-丁酸乙酯(IV-41)在20mL乙醇中的溶液加入1.82g(0.0081摩尔)的二水合氯化亚锡和0.5mL的盐酸。将混合物加热到60度2hrs。将混合物在减压下浓缩。将残留物置于50mL水中并且用50mL的乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机物用硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。通过用二氯甲烷-甲醇(100∶0-95∶5)洗脱的硅胶色谱纯化残留物，得到0.36g的(rac)-2-氯-9-环戊基-7，8-二甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VI-41)，为白色固体。

[0500] 步骤c

[0501] 向0度的0.09g(0.0003摩尔)的(rac)-2-氯-9-环戊基-7，8-二甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VI-41)，1mL的N，N-二甲基乙酰胺和
0.028mL(0.00045摩尔)的碘甲烷的混合物中加入0.027g(0.00045摩尔)的60％在油中的氢化钠。将混合物在环境温度搅拌1小时，然后加入20mL水。通过过滤收集沉淀物，得到0.092g的(rac)-2-氯-9-环戊基-5，7，8-三甲 基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-41)，为黄色固体。

[0502] 步骤d

[0503] 将0.092g(0.0003摩尔)的(rac)-2-氯-9-环戊基-5，7，8-三甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-41)，0.1g(0.00036摩尔)的4-氨基-3-甲氧基-苯甲酸，0.5mL乙醇，2mL水和2滴盐酸的混合物在100度加热过夜。在冷却后，通过过滤收集形成的沉淀物，得到0.095g的(rac)-4-(9-环戊基-5，7，8-三甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酸(I-41a)，为灰白色固体。

[0504] 步骤e

[0505] 将0.095g(0.00022摩尔)的(rac)-4-(9-环戊基-5，7，8-三甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酸(I-41a)，
0.90g(0.00024摩尔)的1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸盐，0.132mL(0.0076摩尔)的乙基二异丙胺和2.0mL二甲基甲酰胺的混合物搅拌5分钟然后加入0.037g(0.00033摩尔)的4-氨基-1-甲基-哌啶。将混合物搅拌3小时，然后用10mL水加2mL的饱和碳酸氢钠稀释，然后用10mL的乙酸乙酯萃取3次。
将合并的萃取物用盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。通过用乙腈-水梯度(10∶90-80∶0)洗脱的C18反相硅胶色谱纯化残留物，得到0.086g的(rac)-4-(9-环戊基-5，7，8-三甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-41)，为白色固体。

[0506] 实施例44

[0507] (rac)-4-(9-苄基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-42)

[0508]

[0509] 步骤a

[0510] 向2.73g(0.010摩尔)的(rac)-3-苄基氨基-2-甲基-丙酸甲酯，1.84g(0.010摩尔)的2，4-二氯-5-硝基-嘧啶，50mL乙酸乙酯和25mL水的混合物中加入3.0g(0.030摩尔)的碳酸氢钾。将混合物搅拌3小时，然后用50mL乙酸乙酯和50mL水稀释。分离各层，并且将水层用100mL的乙酸乙酯萃取2次。将有机层用100mL的盐水洗涤，合并，通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。将残留物通过用二氯甲烷-乙酸乙酯(100∶0-97∶3)洗脱的硅胶色谱纯化，得到2.55g的(rac)-3-[苄基-(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲酯(IV-42)，为浅黄色油状物。

[0511] 步骤b

[0512] 向2.55g(0.007摩尔)的(rac)-3-[苄基-(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲酯在50mL乙酸中的溶液加入2.550g(0.0457g-原子)的铁粉。将混合物在80度加热2小时，然后趁热通过Celite过滤。将滤饼用200mL的乙酸乙酯洗涤，并且将合并的滤液依次用200mL水，200mL的7.4M氢氧化铵，200mL水和200mL盐水洗涤。用200mL的乙酸乙酯萃取水层，并且将合并的乙酸乙酯层通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。将残留物从二氯甲烷-己烷重结晶，得到0.61g的(rac)-9-苄基-2-氯-7-甲基-5，
7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VI-42)，为灰白色结晶固体。 [0513] 步骤c

[0514] 向冰冷却的1.38g(0.0046摩尔)的(rac)-9-苄基-2-氯-7-甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VI-42)，0.43mL(0.0068摩尔)的碘甲烷和15mL二甲基甲酰胺的混合物中加入0.27g(0.0068摩尔)的氢化钠的60％油分散体。将混合物在0度搅拌2小时然后在乙酸乙酯和水之间分配。将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相依次用水和盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥和减压浓缩。将残留物通过用己烷-乙酸乙酯(100∶0-60∶40)洗脱的硅胶色谱纯化，得到1.36g的(rac)-9-苄基-2-氯-5，
7-二甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮，为白色粉末(VII-42)。 [0515] HRMS(ES+)m/z：C16H17ClN4O+H[(M+H)+]计算值：317.1164。实 测：317.1162。 [0516] 步骤d

[0517] 将0.050g(0.00016摩尔)的(rac)-9-苄基-2-氯-5，7-二甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-42)，0.042g(0.00016摩尔)的4-氨基-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺，0.046g(0.00024摩尔)的一水合对甲苯磺酸在4.0mL的2-丙醇中的溶液在微波反应器中于180度加热2小时。将反应混合物减压浓缩。将残留物用二氯甲烷稀释并且用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次。将水相用二氯甲烷萃取，并且将合并的有机相用盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥和减压浓缩。将残留物通过用二氯甲烷-甲醇(100∶0-75∶25)洗脱的硅胶色谱纯化，得到0.0451g的(rac)-4-(9-苄基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-42)，为白色粉末。HRMS(ES+)m/z：C30H37N7O3+H[(M+H)+]计算值：544.3031。实测：544.3031。

[0518] 实施例45

[0519] 4-(9-异丙基-5-甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-43)

[0520]

[0521] 步骤a

[0522] 将0.935g(0.005摩尔)的3-异丙基氨基-丙酸叔丁酯在20mL水中的溶液滴加到0.97g(0.005摩尔)的2，4-二氯-5-硝基-嘧啶在20mL乙醚中的溶液中。在0度，加入1.0g(0.010摩尔)的碳酸氢钾。将混合物在环境温度搅拌3小时。然后分离各层，并且将水层用30mL乙醚萃取2次。将合并的有机层通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。通过用己烷-乙酸乙酯(100∶0-80∶20)洗脱的硅胶色谱纯化，得到1.6g的3-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-异丙基-氨基]-丙酸叔丁酯(IV-43)。

[0523] 步骤b

[0524] 将在50mL乙酸乙酯中的1.6g(0.0045摩尔)的3-[(2-氯-5-硝 基-嘧啶-4-基)-异丙基-氨基]-丙酸叔丁酯(IV-43)和0.5g的5％碳载钯催化剂的混合物在氢气气氛下搅拌直至氢气吸收完成。将混合物通过Celite垫过滤，用二氯甲烷洗涤滤板。
在减压下浓缩滤液，得到1.4g的3-[(5-氨基-2-氯-嘧啶-4-基)-异丙基-氨基]-丙酸叔丁酯(V-43)。将该材料不经进一步纯化地直接用于下一步骤。

[0525] 步骤c

[0526] 将50mL乙醇，1mL乙酸和1.4g在前述步骤中制备的3-[(5-氨基-2-氯-嘧啶-4-基)-异丙基-氨基]-丙酸叔丁酯(V-43)的混合物在回流下加热过夜，然后减压浓缩。将残留物置于二氯甲烷中，并且依次用10％碳酸氢钠溶液、水洗涤，然后在无水硫酸钠上干燥。将混合物过滤然后减压浓缩。用乙醚研磨残留物，提供0.85g的2-氯-9-异丙基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VI-43)。

[0527] 步骤d

[0528] 向0度的0.096g(0.0004摩尔)的2-氯-9-异丙基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VI-43)，1mL的N，N-二甲基乙酰胺和0.037mL(0.0006摩尔)的碘甲烷的混合物中加入0.024g(0.0006摩尔)的60％在油中的氢化钠。将混合物在环境温度搅拌1小时，然后加入20mL水。通过过滤收集沉淀物，得到0.088g的2-氯-9-异丙基-5-甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-43)，为黄色固体。

[0529] 步骤e

[0530] 将0.076g(0.0003摩尔)的2-氯-9-异丙基-5-甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-43)，0.060g(0.00036摩尔)的4-氨基-3-甲氧基-苯甲酸，0.5mL乙醇，2mL水和2滴盐酸的混合物在100度加热过夜。在冷却后，通过过滤收集形成的沉淀物，得到0.078g的4-(9-异丙基-5-甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酸(I-43a)，为灰白色固体。 [0531] 步骤f

[0532] 将0.077g(0.0002摩尔)的4-(9-异丙基-5-甲基-6-氧 代-6，7，8，9-四氢-5H- 嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酸(I-43a)，0.091g(0.00024摩尔)的1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸盐，0.052mL(0.0003摩尔)的乙基二异丙胺和1.0mL二甲基甲酰胺的混合物搅拌5分钟，然后加入0.034g(0.0003摩尔)的4-氨基-1-甲基-哌啶。将混合物搅拌3小时，然后用10mL水加2mL的饱和碳酸氢钠稀释，然后用10mL的乙酸乙酯萃取3次。将合并的萃取物用盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。通过用乙腈-水梯度(20∶80-100∶0)洗脱的C18反相硅胶色谱纯化残留物，得到0.064g的4-(9-异丙基-5-甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-43)，为白色固体。 [0533] 实施例46

[0534] 4-(9-丁基-5-甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-44)

[0535]

[0536] 步骤a

[0537] 将1.01g(0.005摩尔)的3-丁基氨基-丙酸叔丁酯在20mL水中的溶液滴加到0.97g(0.005摩尔)的2，4-二氯-5-硝基-嘧啶在20mL乙醚中的溶液中。在0度，加入
1.0g(0.010摩尔)的碳酸氢钾。将混合物在环境温度搅拌3小时。然后分离各层，并且将水层用30mL乙醚萃取2次。将合并的有机层通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。通过用己烷-乙酸乙酯(100∶0-90∶10)洗脱的硅胶色谱纯化，1.6g的3-[丁基-(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-氨基]-丙酸叔丁酯(IV-44)

[0538] 步骤b

[0539] 将在50mL乙酸乙酯中的1.6g(0.0045摩尔)的3-[丁基-(2-氯-5-硝基- 嘧啶-4-基)-氨基]-丙酸叔丁酯(IV-44)和0.5g的5％碳载钯催化剂的混合物在氢气气氛下搅拌直至氢气吸收完成。将混合物通过Celite垫过滤，用二氯甲烷洗涤滤板。在减压下浓缩滤液，得到1.3g的3-[(5-氨基-2-氯-嘧啶-4-基)-丁基-氨基]-丙酸叔丁酯(V-44)。将该材料不经进一步纯化地直接用于下一步骤。

[0540] 步骤c

[0541] 将50mL乙醇，1mL乙酸和在前述步骤中制备的1.3g的3-[(5-氨基-2-氯-嘧啶-4-基)-丁基-氨基]-丙酸叔丁酯(V-44)的混合物在回流下加热过夜，然后减压浓缩。将残留物置于二氯甲烷中并且依次用10％碳酸氢钠溶液、水洗涤，然后在无水硫酸钠上干燥。将混合物过滤然后减压浓缩。用乙醚研磨残留物，提供0.90g的9-丁基-2-氯-5，7，
8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VI-44)。

[0542] 步骤d

[0543] 向0度的0.102g(0.0004摩尔)的9-丁基-2-氯-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VI-44)，1mL的N，N-二甲基乙酰胺和0.037mL(0.0006摩尔)的碘甲烷的混合物中加入0.024g(0.0006摩尔)的60％在油中的氢化钠。将混合物在环境温度搅拌1小时，然后加入20mL水。通过过滤收集沉淀物，得到0.094g的9-丁基-2-氯-5-甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-44)，为黄色固体。 [0544] 步骤e

[0545] 将0.08g(0.0003摩尔)的9-丁基-2-氯-5-甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-44)，0.060g(0.00036摩尔)的4-氨基-3-甲氧基-苯甲酸，0.5mL乙醇，2mL水和2滴盐酸的混合物在100度加热过夜。在冷却后，通过过滤收集形成的沉淀物，得到0.084g的4-(9-丁基-5-甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酸(I-44a)，为灰白色固体。 [0546] 步骤f

[0547] 将0.08g(0.0002摩尔)的4-(9-丁基-5-甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酸(I-44a)，0.091g(0.00024摩尔)的1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3- 氧化物六氟磷酸盐，0.052mL(0.0003摩尔)的乙基二异丙胺和1.0mL二甲基甲酰胺的混合物搅拌5分钟，然后加入0.034g(0.0003摩尔)的4-氨基-1-甲基-哌啶。将混合物搅拌3小时，然后用10mL水加2mL的饱和碳酸氢钠稀释，然后用10mL的乙酸乙酯萃取3次。将合并的萃取物用盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。通过用乙腈-水梯度(20∶80-100∶0)洗脱的C18反相硅胶色谱纯化残留物，得到0.064g的4-(9-丁基-5-甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-44)，为白色固体。

[0548] 实施例47

[0549] (rac)-4-[5，7-二甲基-6-氧代-9-(四氢-吡喃-4-基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-45)

[0550]

[0551] 步骤a

[0552] 向2.05g(0.0095摩尔)的(rac)-2-甲基-3-(四氢-吡喃-4-基氨基)-丙酸乙酯，1.85g(0.0095摩尔)的2，4-二氯-5-硝基-嘧啶，50mL乙酸乙酯和25mL水的混合物中加入2.85g(0.0286摩尔)的碳酸氢钾。将混合物搅拌3小时然后用50mL乙酸乙酯和50mL水稀释。分离各层，并且将水层用100mL的乙酸乙酯萃取。将有机层用100mL的盐水洗涤，合并，通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。将残留物通过用己烷-乙酸乙酯(75∶25)洗脱的硅胶色谱纯化，得到3.48g的(rac)-3-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-(四氢-吡喃-4-基)-氨基]-2-甲基-丙酸乙酯(IV-45)，为浅黄色油状物。

[0553] 步骤b

[0554] 向3.55g的(rac)-3-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-(四氢-吡喃-4-基)-氨基]-2- 甲基-丙酸乙酯(IV-45)在40mL乙酸中的溶液加入3.5g(0.0627g-原子)的铁粉。将混合物在80度加热3小时，然后趁热通过Celite过滤。用100mL的乙酸乙酯洗涤滤饼，并且将滤液依次用100mL水，100mL的7.4M铵100mL水和100mL盐水洗涤。将水层用100mL的乙酸乙酯回萃。将乙酸乙酯层合并，通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。将残留物通过用二氯甲烷-乙酸乙酯(40∶60-0∶100)洗脱的硅胶色谱纯化，随后从二氯甲烷-己烷重结晶，得到1.63g的(rac)-2-氯-7-甲基-9-(四氢-吡喃-4-基)-5，7，8，
9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VI-45)，为白色结晶固体。

[0555] 步骤c

[0556] 向0 度 的1.57g(0.00529 摩 尔) 的(rac)-2- 氯-7- 甲 基-9-( 四 氢- 吡喃-4- 基 )-5，7，8，9-四 氢- 嘧 啶 并[4，5-b][1，4] 二 氮 杂 -6- 酮 (VI-45)，0.49mL(0.00794摩尔)的碘甲烷和15mL的N，N-二甲基甲酰胺的冷却的混合物中加入
0.32g(0.00794摩尔)的氢化钠的60％油分散体。将混合物在0度搅拌2小时，然后在乙酸乙酯和水之间分配。将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相依次用水和盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥和减压浓缩。将残留物通过用己烷-乙酸乙酯(100∶0-60∶40)洗脱的硅胶色谱纯化，得到1.64g的(rac)-2-氯-5，7-二甲基-9-(四氢-吡喃-4-基)-5，7，
8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-45)，为白色粉末。HRMS(ES+)m/+
z：C14H19C1N4O2+H[(M+H)]计算值：311.1270。实测：311.1269。

[0557] 步骤d

[0558] 将0.050g(0.00016摩尔)的(rac)-2-氯-5，7-二甲基-9-(四氢吡喃-4-基)-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-45)，0.042g(0.00016摩尔)的
4-氨基-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺，0.047g(0.00024摩尔)的一水合对甲苯磺酸和4.0mL的2-丙醇的溶液在微波反应器中于180度加热2小时。将反应混合物浓缩，并且将残留物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次。将水相用二氯甲烷萃取，并且将合并的有机相用盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥和减压浓缩。将残留物通过用二氯甲烷-甲醇(100∶0-75∶25)洗脱的硅胶色谱纯化，得到0.0483g的(rac)-4-(5，
7-二甲基-6-氧代-9-(四氢-吡喃-4-基)-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺 (I-45)，为白色粉+
末。HRMS(ES+)m/z：C28H39N7O4+H[(M+H)]计算值：538.3137。实测：538.3136。 [0559] 实施例48

[0560] (rac)-4-(9-环丙基-5，7，8-三甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-46) [0561]

[0562] 步骤a

[0563] 将0.93g(0.005摩尔)的(rac)-3-环丙基氨基-2-甲基-丁酸乙酯在20mL水中的溶液滴加到0.97g(0.005摩尔)的2，4-二氯-5-硝基-嘧啶在20mL乙醚中的溶液中。在0度，加入1.0g(0.010摩尔)的碳酸氢钾。将混合物在环境温度搅拌3小时。然后分离各层，并且将水层用30mL乙醚萃取2次。将合并的有机层通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。通过用己烷-乙酸乙酯(100∶0-80∶20)洗脱的硅胶色谱纯化，得到1.4g的(rac)-3-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-环丙基-氨基]-2-甲基-丁酸乙酯(IV-46)。 [0564] 步骤b

[0565] 将在30mL乙酸乙酯中的1.02g(0.003摩尔)的(rac)-3-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-环丙基-氨基]-2-甲基-丁酸乙酯(IV-46)和0.5g的5％碳载钯催化剂的混合物在氢气气氛下搅拌直至氢气吸收完成。将混合物通过Celite垫过滤，用二氯甲烷洗涤滤板。在减压下浓缩滤液，得到0.68g的(rac)-3-[(5-氨基-2-氯-嘧啶-4-基)-环丙基-氨基]-2-甲基-丁酸乙酯(V-46)。将该材料不经进一步纯化地直接用于下一步骤。 [0566] 步骤c

[0567] 将50mL乙醇，1mL乙酸和0.616g在前述步骤中制备的(rac)-3-[(5-氨基-2-氯-嘧啶-4-基)-环丙基-氨基]-2-甲基-丁酸乙酯(V-46)的混合物在回流下加热过夜，然后减压浓缩。将残留物置于二氯甲烷中，并且依次用10％ 碳酸氢钠溶液、水洗涤，然后在无水硫酸钠上干燥。将混合物过滤然后减压浓缩。用乙醚研磨残留物，提供0.468g的(rac)-2-氯-9-环丙基-7，8-二甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VI-46)。

[0568] 步骤d

[0569] 向0度的0.266g(0.001摩尔)的(rac)-2-氯-9-环丙基-7，8-二甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VI-46)和0.093mL(0.0015摩尔)的碘甲烷的混合物中加入0.06g(0.0015摩尔)的60％在油中的氢化钠。将混合物在环境温度搅拌1小时，然后加入20mL水。通过过滤收集沉淀物，得到0.25g的(rac)-2-氯-9-环丙基-5，7，8-三甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-46)，为黄色固体。

[0570] 步骤e

[0571] 将0.14g(0.0005摩尔)的(rac)-2-氯-9-环丙基-5，7，8-三甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-46)，0.10g(0.0006摩尔)的4-氨基-3-甲氧基-苯甲酸，0.5mL乙醇，2mL水和2滴盐酸的混合物在100度加热过夜。在冷却后，通过过滤收集形成的沉淀物，得到0.145g的(rac)-4-(9-环丙基-5，7，8-三甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酸(I-46a)，为灰白色固体。

[0572] 步骤f

[0573] 将0.082g(0.0002摩尔)的(rac)-4-(9-环丙基-5，7，8-三甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酸(I-46a)，
0.091g(0.00024摩尔)的1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸盐，0.052mL(0.0003摩尔)的乙基二异丙胺和1.0mL二甲基甲酰胺的混合物搅拌5分钟，然后加入0.034g(0.0003摩尔)的4-氨基-1-甲基-哌啶。将混合物搅拌3小时，然后用10mL水加2mL的饱和碳酸氢钠稀释，然后用10mL的乙酸乙酯萃取3次。将合并的萃取物用盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。通过用乙腈-水梯度(20∶80-100∶0)洗脱的C18反相硅胶色谱纯化残留物，得到0.075g的(rac)-4-(9-环丙基-5，7，8-三甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-46)，为白色固体。

[0574] 实施例49

[0575] (rac)-N-[5-(9-环戊基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-2-羟基-苯基]-烟酰胺(I-47)

[0576]

[0577] 以与实施例3中描述的方法类似的方式，由(rac)-2-氯-9-环戊基-5，7-二甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-1)制备。

[0578] 实施例50

[0579] (rac)-N-[5-(9-环戊基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-2-羟基-苯基]-异烟酰胺(I-48)

[0580]

[0581] 以与实施例3中描述的方法类似的方式，由(rac)-2-氯-9-环戊基-5，7-二甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-1)制备。

[0582] 实施例51

[0583] (rac)-4-[9-环戊基-7-(2-羟基-乙基)-5-甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-49)

[0584]

[0585] 步骤a

[0586] 向1.67g(0.009摩尔)的3-环戊基氨基甲基-二氢-呋喃-2-酮在25mL乙醚中的溶液加入15mL的冰-水，接着加入1.68g(0.0087摩尔)的2，4-二氯-5-硝基-嘧啶。在20分钟内加入1.36g(0.014摩尔)的碳酸氢钾在5mL水中的溶液。将混合物在环境温度搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩以除去乙醚，然后将混合物过滤，用水然后用水-乙腈洗涤。将固体通过从己烷-乙酸乙酯(1∶1)重结晶而纯化，得到2.2g的(rac)-3-{[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-环戊基-氨基]-甲基}-二氢-呋喃-2-酮(IV-49)。

[0587] 步骤b

[0588] 在环境温度，将0.536g(0.00157摩尔)的(rac)-3-{[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-环戊基-氨基]-甲基}-二氢-呋喃-2-酮(IV-49)在5mL乙酸乙酯中的悬浮液在1小时内加入到1.05g(0.0046摩尔)二水合氯化亚锡，5mL乙酸乙酯和0.5mL盐酸的混合物中。将混合物再搅拌3小时然后通过在0-5度加入15％氢氧化钠使其变成碱性(pH＝14)。将混合物在减压下浓缩以除去乙酸乙酯，并且将残留物通过Celite垫过滤。然后将固体用40mL二氯甲烷，然后用60mL的乙酸乙酯-乙腈(3∶1)萃取2次。将合并的有机萃取物减压浓缩，得到0.14g的(rac)-2-氯-9-环戊基-7-(2-羟基-乙基)-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5b][1，4]二氮杂 -6-酮(VI-49)。

[0589] 步骤c

[0590] 将0.14g(0.00045摩尔)(rac)-2-氯-9-环戊基-7-(2-羟基-乙基)-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5b][1，4]二氮杂 -6-酮(VI-49)，0.294(0.0009摩尔)的碳酸铯，0.1mL(0.0016摩尔)的碘甲烷和2mL二甲基甲酰胺的混合物在环境温度搅拌3小时。
将混合物在减压下浓缩。将残留物与3mL水一起搅拌15分钟。然后通过过滤收集固体，(rac)-2-氯-9-环戊基-7-(2-羟基-乙基)-5-甲基 -5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-49)。

[0591] 步骤d

[0592] 将前述步骤中获得的固体(rac)-2-氯-9-环戊基-7-(2-羟基-乙基)-5-甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-49)与0.098g(0.00058摩尔)的4-氨基-3-甲氧基苯甲酸一起悬浮在0.7mL的1M盐酸，0.5mL的二甲亚砜和0.5mL甲醇中，并且在密封瓶中于100度加热2小时。将混合物减压浓缩，并且将残留物溶解在3mL的15％氢氧化钠溶液中，然后用6M盐酸酸化至pH＜1。将形成的固体通过过滤收集，并且用水洗涤，得到0.047g(0.0001摩尔)的(rac)-4-[9-环戊基-7-(2-羟基-乙基)-5-甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基]-3-甲氧基-苯甲酸(I-49a)。

[0593] 步骤e

[0594] 将0.047g(0.0001摩尔)的(rac)-4-[9-环戊基-7-(2-羟基-乙基)-5-甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-2-基氨基]-3-甲氧基-苯甲酸(I-49a)，0.043g(0.00011摩尔)的1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸盐，0.027g(0.000023摩尔)的4-氨基-1-甲基哌啶，0.05mL三乙胺和2mL二氯甲烷的混合物在室温搅拌1.5小时，然后减压浓缩。将残留物通过用乙腈-水梯度(10∶90-100∶0)洗脱的C18反相硅胶色谱纯化，得到0.0182g的(rac)-4-[9-环戊基-7-(2-羟基-乙基)-5-甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-49)

[0595] 实施例52

[0596] 4-(9-环戊基-5，7，7-三甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-50)

[0597]

[0598] 步骤a

[0599] 将0.0406g(0.00013摩尔)的2-氯-9-环戊基-5，7，7-三甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-38)，0.0191g(0.000138摩尔)的4-氨基苯甲酸，0.7mL乙醇，2.8mL水和3滴盐酸的混合物在回流下加热17小时。将混合物冷却，并且通过过滤收集所形成的白色沉淀，得到0.0315g的4-(9-环戊基-5，7，7-三甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-苯甲酸(I-50a)，为白色固体。

[0600] 步骤b

[0601] 向0.0293g(0.000072摩尔)的4-(9-环戊基-5，7，7-三甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-苯甲酸(I-50a)在3mL二甲基甲酰胺中的悬浮液中加入0.0156g(0.00012摩尔)的1-羟基苯并三唑，0.043g(0.00011摩尔)的1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑鎓3-氧化物六氟磷酸盐和
0.08mL(0.0005摩尔)的乙基二异丙胺。将混合物搅拌15分钟，然后加入0.0129g(0.00011摩尔)的4-氨基-1-甲基哌啶。将混合物再搅拌2.5小时然后减压浓缩。将残留物溶解在乙酸乙酯中，并且依次用1M氢氧化钠、盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并且减压浓缩。将残留物通过用二氯甲烷-甲醇(98∶2-85∶15)洗脱的硅胶色谱纯化，得到0.0181g的4-(9-环戊基-5，7，7-三甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-50)。

[0602] 实施例53

[0603] (rac)-4-(5，7-二甲基-6-氧代-9-苯基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-51)

[0604]

[0605] 步骤a

[0606] 向1.70g(0.0082摩尔)的(rac)-2-甲基-3-苯基氨基-丙酸乙酯，1.7g(0.0088摩尔)的2，4-二氯-5-硝基-嘧啶和60mL乙酸乙酯的混合物中加入4.24mL(0.0246摩尔)的N，N-二异丙基乙胺。将混合物在室温搅拌2小时，然后依次用水和盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥和减压浓缩。将残留物通过用己烷-乙酸乙酯(80∶20)洗脱的硅胶色谱纯化，得到2.99g的(rac)-3-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-苯基-氨基]-2-甲基-丙酸乙酯(IV-51)，为黄色油状物。

[0607] 步骤b

[0608] 将1.44g(0.00395摩尔)的(rac)-3-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-苯基-氨基]-2-甲基-丙酸乙酯(IV-51)，0.35g的10％碳载钯和30mL乙酸乙酯的溶液在氢气气氛下搅拌1天。将混合物过滤，然后减压浓缩。将残留物溶解在10mL的乙酸-乙酸乙酯20∶80混合物中并且加热到回流18小时。然后将混合物冷却，减压浓缩。将残留物用二氯甲烷稀释并且用饱和碳酸氢钠、然后用盐水洗涤2次，通过无水硫酸镁干燥和减压浓缩。
将残留物用热乙酸乙酯洗涤并且干燥，得到0.043g的(rac)-2-氯-7-甲基-9-苯基-5，7，
8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VI-51)，为白色粉末。

[0609] 步骤c

[0610] 向冰冷却的0.46g(0.0016摩尔)的(rac)-2-氯-7-甲基-9-苯基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VI-51)，0.15mL(0.00239摩尔)的碘甲烷和10mL二甲基甲酰胺的混合物中加入0.10g(0.00239摩尔)的氢化钠的60％油分散体。将混合物在0度搅拌2小时，然后在乙酸乙酯和水之间分配。将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相依次用水和盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。将残留物通过用己烷-乙酸乙酯(100∶0-60∶40)洗脱的硅胶色谱纯化，得到0.30g的(rac)-2-氯-5，
7-二甲基-9-苯基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-51)，为白色粉末。HRMS(ES+)m/z：C15H15ClN4O+H[(M+H)+]计算值：303.1007。

[0611] 实测：303.1006。

[0612] 步骤d

[0613] 将0.050g(0.000165摩尔)的(rac)-2-氯-5，7-二甲基-9-苯基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-51)，0.043g(0.000165摩尔)的4-氨 基-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺，0.049(0.00025摩尔)的一水合对甲苯磺酸和4.0mL的2-丙醇(4.0mL)的溶液在微波反应器中于180度加热2小时。将冷却的反应混合物减压浓缩。将残留物用二氯甲烷稀释并且用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次。将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥和减压浓缩。将残留物通过用二氯甲烷-甲醇(100∶0-75∶25)洗脱的硅胶色谱纯化，得到0.0526g的(rac)-4-(5，7-二甲基-6-氧代-9-苯基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-51)，为白色粉+
末.HRMS(ES+)m/z：C29H35N7O3+H[(M+H)]计算值：530.2874。实测：530.2870。 [0614] 实施例54

[0615] (rac)-4-(9-环丁基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-52) [0616]

[0617] 步骤a

[0618] 向1.71g(0.010摩尔)的(rac)-3-环丁基氨基-2-甲基-丙酸甲酯，1.94g(0.010摩尔)的2，4-二氯-5-硝基-嘧啶，50mL乙酸乙酯和25mL水的混合物中加入3.0g(0.030摩尔)的碳酸氢钾。将混合物搅拌3小时，然后用50mL乙酸乙酯和50mL水稀释。水层用100mL乙酸乙酯萃取。将有机层用100mL的盐水洗涤，合并，通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。将残留物通过用二氯甲烷-乙酸乙酯(100∶0-97∶3)洗脱的硅胶色谱纯化，得到2.54g的(rac)-3-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-环丁基-氨基]-2-甲基-丙酸甲酯(IV-52)，为浅黄色油状物。

[0619] 步骤b

[0620] 向2.54g(0.0077摩尔)的(rac)-3-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-环丁基-氨基]-2-甲基-丙酸甲酯(IV-52)和40mL乙酸的溶液中加入2.5g(0.0448g-原子)的铁粉。将混合物在80度加热3小时，然后趁热通过Celite过滤。将滤饼用100mL的乙酸乙酯洗涤。将滤液依次用100mL水，100mL的7.4M氢氧化铵，100mL水和100mL盐水洗涤。将水层用100mL的乙酸乙酯回萃。将乙酸乙酯层合并，通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。
将残留物从二氯甲烷-己烷重结晶，得到1.07g的(rac)-2-氯-9-环丁基-7-甲基-5，7，
8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VI-52)，为白色结晶固体。 [0621] 步骤c

[0622] 向0度的0.94g(0.00352摩尔)的(rac)-2-氯-9-环丁基-7-甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VI-52)，0.33mL(0.00529摩尔)的碘甲烷和15mL的N，N-二甲基甲酰胺的混合物中加入0.21g(0.00529摩尔)的氢化钠的60％油分散体。将混合物在0度搅拌2小时，然后在乙酸乙酯和水之间分配。将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。将残留物通过用己烷-乙酸乙酯(100∶0-60∶40)洗脱的硅胶色谱纯化，得到0.88g的(rac)-2-氯-9-环丁基-5，7-二甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-52)，为白色粉末。HRMS(ES+)m/z：C13H17ClN4O2+H[(M+H)+]计算值：281.1164。

[0623] 实测：281.1163。

[0624] 步骤d

[0625] 将0.050g(0.00018摩尔)的(rac)-2-氯-9-环丁基-5，7-二甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-52)，0.047g(0.00018摩尔)的4-氨基-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺，0.053g(0.00028摩尔)的一水合对甲苯磺酸和4.0mL的2-丙醇的溶液在微波反应器中于180度加热2小时。将反应混合物浓缩，并且将残留物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次。将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。将残留物通过用二氯甲烷-甲醇(100∶0-75∶25n)洗脱的硅胶色谱纯化，得到0.0535g的(rac)-4-(9-环丁基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-52)，为白色粉末。HRMS(ES+) m/z：C27H37N7O3+H[(M+H)+]计算值：508.3031。实测：508.3031。

[0626] 实施例55

[0627] 4-[(9-环戊基-6，7，8，9-四氢-5-甲基-6-氧代螺[5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -7，1′-环丙烷]-2-基)氨基]-3-甲氧基苯甲酸(I-53)

[0628]

[0629] 步骤a

[0630] 向4.88g(0.0247摩尔)的1-环戊基氨基甲基-环丙烷羧酸甲酯和4.48g(0.0231摩尔)的2，4-二氯-5-硝基-嘧啶在100mL乙醚中的溶液加入50mL水和4.62g(0.0462摩尔)的碳酸氢钾。将混合物在环境温度搅拌5小时。将得到的两层混合物分离，并且将水层用乙醚萃取。将合并的乙醚萃取物依次用碳酸钠水溶液和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥和减压浓缩，得到7.80g的1-{[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-环戊基-氨基]-甲基}-环丙烷羧酸甲酯(IV-53)，为黄色固体。

[0631] 步骤b

[0632] 将2.20g(0.00679摩尔)的1-{[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-环戊基-氨基]-甲基}-环丙烷羧酸甲酯(IV-53)，0.75g的5％碳载钯催化剂和80mL乙酸乙酯的混合物在氢气气氛下搅拌直至反应完全。将得到的混合物通过Celite过滤，并且将合并的滤液减压浓缩，得到1.94g的1-{[(5-氨基-2-氯-嘧啶-4-基)-环戊基-氨基]-甲基}-环丙烷羧酸甲酯(V-53)，为灰白色固体。

[0633] 步骤c

[0634] 将0.2224g(0.00068摩尔)的1-{[(5-氨基-2-氯-嘧啶-4-基)-环戊基-氨基]-甲基}-环丙烷羧酸甲酯(V-53)，12mL乙醇和0.3mL乙酸的混合物在回流下加热18小时，然后减压浓缩。将残留物溶解在100mL乙酸乙酯中，并且依次用碳酸氢钠水溶液洗涤两次，用15mL盐水洗涤两次，在无水硫 酸钠上干燥，过滤并且减压浓缩，得到0.195g的2-氯-9-环戊基-8，9-二氢-螺[5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -7，1′-环丙烷]-6(7H)-酮(VI-53)，为淡黄色固体。

[0635] 步骤d

[0636] 向1.00g(0.0034摩尔)的2-氯-9-环戊基-8，9-二氢-螺[5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -7，1′-环丙烷]-6(7H)-酮(VI-53)在40mL二甲基甲酰胺中的溶液中加入1.47g(0.0104摩尔)的碘甲烷和1.68g(0.00575摩尔)的碳酸铯。将混合物在环境温度搅拌过夜然后减压浓缩。将残留物溶解在乙酸乙酯中，用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并且减压浓缩，得到0.957g的2-氯-9-环戊基-8，9-二氢-5-甲基螺[5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -7，1′-环丙烷]-6(7H)-酮(VII-53)，为白色固体。 [0637] 步骤e

[0638] 将0.406g(0.00133摩尔)的2-氯-9-环戊基-8，9-二氢-5-甲基螺[5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -7，1′-环丙烷]-6(7H)-酮(VII-53)，0.237g(0.00142摩尔)的4-氨基-3-甲氧基1苯甲酸，7mL乙醇，28mL水和1.2mL盐酸的混合物在回流下加热17小时。将混合物冷却，并且通过过滤收集所形成的沉淀物，得到0.250g的4-[(9-环戊基-6，7，8，9-四氢-5-甲基-6-氧代螺[5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -7，1′-环丙烷]-2-基)氨基]-3-甲氧基苯甲酸(I-53)，为白色固体。

[0639] 实施例56

[0640] 4-[(9-环戊基-6，7，8，9-四氢-5-甲基-6-氧代螺[5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -7，1′-环丙烷]-2-基)氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺(I-54)

[0641]

[0642] 向0.2463g(0.000563摩尔)的4-[(9-环戊基-6，7，8，9-四氢-5-甲基-6-氧代螺[5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -7，1′-环丙烷]-2-基)氨基]-3-甲氧基苯甲酸(I-53)在15mL二甲基甲酰胺中的悬浮液加入0.1222g(0.00091摩尔)的1-羟基苯并三唑，0.3307g(0.00087摩尔)的1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑鎓3-氧化物六氟磷酸盐和0.59mL(0.00339摩尔)的乙基二异丙胺。将混合物搅拌20分钟然后加入0.0980g(0.00086摩尔)的4-氨基-1-甲基哌啶。将混合物再搅拌2.5小时然后减压浓缩。将残留物溶解在乙酸乙酯中并且依次用1M氢氧化钠、盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并且减压浓缩。将残留物通过用二氯甲烷-甲醇(98∶2-80∶20)洗脱的硅胶色谱纯化，得到0.166g的4-[(9-环戊基-6，7，8，9-四氢-5-甲基-6-氧代螺[5H-嘧啶并[4，
5-b][1，4]二氮杂 -7，1′-环丙烷]-2-基)氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺(I-54)。

[0643] 实施例57

[0644] (rac)-4-(9-环戊基甲基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-55) [0645]

[0646] 步骤a

[0647] 向2.55g(0.012摩尔)的(rac)-3-(环戊基-甲基-氨基)-2-甲基-丙酸乙酯，2.32g(0.012摩尔)的2，4-二氯-5-硝基-嘧啶，75mL乙酸乙酯和50mL水的混合物中加入
3.6g(0.036摩尔)的碳酸氢钾。将混合物搅拌3小时，然后用50mL乙酸乙酯和50mL水稀释。将水层用100mL乙酸乙酯萃取。将有机层用100mL的盐水洗涤，合并，通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。将残留物通过用二氯甲烷-乙酸乙酯(100∶0-97∶3)洗脱的硅胶色谱 纯化，得到2.92g的(rac)-3-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-环戊基甲基-氨基]-2-甲基-丙酸乙酯(IV-55)，为浅黄色油状物.

[0648] 步骤b

[0649] 向2.18g(0.0059摩尔)的(rac)-3-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-环戊基甲基-氨基]-2-甲基-丙酸乙酯在40mL乙酸中的溶液加入2.0g(0.0358g-原子)的铁粉。将混合物在80度加热2.5小时，然后趁热通过Celite过滤。将滤饼用100mL的乙酸乙酯洗涤。将滤液依次用100mL水，100mL的7.4M氢氧化铵，100mL水和100mL盐水洗涤。将水层用100mL的乙酸乙酯回萃。将乙酸乙酯层合并，干燥，通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。将残留物从二氯甲烷-己烷重结晶，得到1.16g的(rac)-2-氯-9-环戊基甲基-7-甲基-6-亚甲基-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 (VI-55)，为浅棕色结晶固体。

[0650] 步骤c

[0651] 向0度的1.10g(0.00373摩尔)的(rac)-2-氯-9-环戊基甲基-7-甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VI-55)，0.35mL(0.0056摩尔)的碘甲烷和15mL的N，N-二甲基-甲酰胺的混合物中加入0.22g(0.0056摩尔)的氢化钠的60％油分散体。将混合物在0度搅拌2小时，然后在乙酸乙酯和水之间分配。将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥和减压浓缩。将残留物通过用己烷-乙酸乙酯(100∶0-60∶60)洗脱的硅胶色谱纯化，得到1.10g的(rac)-2-氯-9-环戊基甲基-5，7-二甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-55)，为白色粉末。HRMS(ES+)m/z：C15H21ClN4O+H[(M+H)+]计算值：309.1477。实测：309.1476。 [0652] 步骤d

[0653] 将0.050g(0.00016摩尔)的(rac)-2-氯-9-环戊基甲基-5，7-二甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-55)，0.050g(0.00016摩尔)的
4-氨基-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺，0.047g(0.00016摩尔)的一水合对甲苯磺酸和4.0mL的2-丙醇的溶液在微波反应器中于180度加热2小时。将反应混合物减压浓缩。将残留物用二氯甲烷稀释并且用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次。将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用盐水 洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。将残留物通过用二氯甲烷-甲醇(100∶0-75∶25)洗脱的硅胶色谱纯化，得到0.048g的(rac)-4-(9-环戊基甲基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，
4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-55)，为白+
色粉末.HRMS(ES+)m/z：C29H41N7O3+H[(M+H)]计算值：536.3344.实测：536.3344。 [0654] 实施例58

[0655] 4-(9-环戊基-5，7，7-三甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-56)

[0656]

[0657] 步骤a

[0658] 将0.0398g(0.00013摩尔)的2-氯-9-环戊基-5，7，7-三甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-38)，0.022g(0.000143摩尔)的4-氨基-3-甲基苯甲酸，0.7mL乙醇，2.8mL水和3滴盐酸的混合物在回流下加热17小时。将混合物冷却，并且通过过滤收集所形成的白色沉淀物，得到0.0229g的4-(9-环戊基-5，7，7-三甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲基-苯甲酸(I-56a)，为白色固体。

[0659] 步骤b

[0660] 向0.0226g(0.00005摩尔)的4-(9-环戊基-5，7，7-三甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲基-苯甲酸(I-56a)在3mL二甲基甲酰胺中的悬浮液中加入0.0121g(0.00009摩尔)的1-羟基苯并三唑，
0.0312g(0.00008摩尔)的1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑鎓3-氧化物六氟磷酸盐和0.06mL(0.00035摩尔)的乙基二异丙胺。将混合物搅拌15分钟然后加入
0.0091g(0.00008摩尔)的4-氨基-1-甲基哌啶。将混 合物再搅拌2.5小时然后减压浓缩。将残留物溶解在乙酸乙酯中，并且依次用1M氢氧化钠、盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并且减压浓缩。将残留物通过用二氯甲烷-甲醇98∶2-85∶15)洗脱的硅胶色谱纯化，得到0.0140g的4-(9-环戊基-5，7，7-三甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-56)。

[0661] 实施例59

[0662] (rac)-3-甲氧基-4-[5-甲基-9-(2-甲基-环戊基)-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-57)

[0663]

[0664] 步骤a

[0665] 将2.2g(0.011摩尔)的(rac)-3-(2-甲基-环戊基氨基)-丙酸乙酯在30mL水中的溶液滴加到1.94g(0.01摩尔)的2，4-二氯-5-硝基-嘧啶在30mL乙醚中的溶液中。在0度，加入2.0g(0.010摩尔)的碳酸氢钾。将混合物在环境温度搅拌3小时。然后分离各层，并且将水层用30mL乙醚萃取2次。将合并的有机层通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。通过用己烷-乙酸乙酯(100∶0-92∶8)洗脱的硅胶色谱纯化，得到3.3g的(rac)-3-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-(2-甲基-环戊基)-氨基]-丙酸乙酯(IV-57)。 [0666] 步骤b

[0667] 将在30mL乙酸乙酯中的3.3g(0.0093摩尔)的(rac)-3-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-(2-甲基-环戊基)-氨基]-丙酸乙酯(IV-57)和0.5g的5％碳载钯催化剂的混合物在氢气气氛下搅拌直至氢气吸收完成。将混合物通过Celite垫过滤，用二氯甲烷洗涤滤板。在减压下浓缩滤液，得到2.5g的(rac)-3-[(5- 氨基-2-氯-嘧啶-4-基)-(2-甲基-环戊基)-氨基]-丙酸乙酯(V-57)。将该材料不经进一步纯化地直接用于下一步骤。 [0668] 步骤c

[0669] 将50mL乙醇，1mL乙酸和2.5g的前述步骤中制备的(rac)-3-[(5-氨基-2-氯-嘧啶-4-基)-(2-甲基-环戊基)-氨基]-丙酸乙酯(V-57)的混合物在回流下加热过夜，然后减压浓缩。将残留物置于二氯甲烷中并且依次用10％碳酸氢钠溶液、然后用水洗涤，并且在无水硫酸钠上干燥。将混合物过滤然后减压浓缩。用乙醚研磨残留物，提供1.6g的(rac)-2-氯-9-(2-甲基-环戊基)-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VI-57)。

[0670] 步骤d

[0671] 向0度的0.14g(0.0005摩尔)的(rac)-2-氯-9-(2-甲基-环戊基)-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VI-57)，0.047mL(0.00075摩尔)的碘甲烷和1mL的N，N-二甲基乙酰胺的混合物中加入0.03g(0.00075摩尔)的60％在油中的氢化钠。将混合物在环境温度搅拌1小时，然后加入20mL水。通过过滤收集沉淀物，得到
0.130g的(rac)-2-氯-5-甲基-9-(2-甲基-环戊基)-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-57)，为黄色固体。

[0672] 步骤e

[0673] 将0.09g(0.0003摩尔)的(rac)-2-氯-5-甲基-9-(2-甲基-环戊基)-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-57)，0.06g(0.00036摩尔)的4-氨基-3-甲氧基-苯甲酸，0.5mL乙醇，2mL水和2滴盐酸的混合物在100度加热过夜。在冷却后，通过过滤收集形成的沉淀物，得到0.087g的(rac)-3-甲氧基-4-[5-甲基-9-(2-甲基-环戊基)-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基]-苯甲酸(I-57a)，为灰白色固体。

[0674] 步骤f

[0675] 将0.043g(0.0001摩尔)的(rac)-3-甲氧基-4-[5-甲基-9-(2-甲基-环戊基)-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基]-苯甲酸(I-57a)，0.042g(0.00011摩尔)的1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸盐，0.044mL(0.00025摩尔)的乙基二异丙胺和1.0mL二甲基甲酰胺的混合物搅拌5分钟然后加入0.017g(0.00015 摩尔)的4-氨基-1-甲基-哌啶。将混合物搅拌3小时，然后用10mL水加2mL的饱和碳酸氢钠稀释，然后用10mL的乙酸乙酯萃取3次。将合并的萃取物用盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。通过用乙腈-水梯度(20∶80-100∶0)洗脱的C18反相硅胶色谱纯化残留物，得到0.048g的(rac)-3-甲氧基-4-[5-甲基-9-(2-甲基-环戊基)-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-57)，为白色固体。

[0676] 实施例60

[0677] (rac)-3-甲氧基-4-[5-甲基-9-(3-甲基-环戊基)-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-58)

[0678]

[0679] 步骤a

[0680] 将2.2g(0.011摩尔)的(rac)-3-(3-甲基-环戊基氨基)-丙酸乙酯在30mL水中的溶液滴加到1.94g(0.01摩尔)的2，4-二氯-5-硝基-嘧啶在30mL乙醚中的溶液中。在0度，加入2.0g(0.010摩尔)的碳酸氢钾。将混合物在环境温度搅拌3小时。然后分离各层，并且将水层用30mL乙醚萃取2次。将合并的有机层通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。通过用己烷-乙酸乙酯(100∶0-92∶8)洗脱的硅胶色谱纯化，得到3.3g的(rac)-3-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-(3-甲基-环戊基)-氨基]-丙酸乙酯(IV-58) [0681] 步骤b

[0682] 将在30mL乙酸乙酯中的3.3g(0.0093摩尔)的(rac)-3-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-(3-甲基-环戊基)-氨基]-丙酸乙酯(IV-58)和0.5g的5％碳载钯催化剂的混合物在氢气气氛下搅拌直至氢气吸收完成。将混合物通过Celite 垫过滤，用二氯甲烷洗涤滤板。在减压下浓缩滤液，得到2.6g的(rac)-3-[(5-氨基-2-氯-嘧啶-4-基)-(3-甲基-环戊基)-氨基]-丙酸乙酯(V-58)。将该材料不经进一步纯化地直接用于下一步骤。 [0683] 步骤c

[0684] 将50mL乙醇，1mL乙酸和2.6g的在前述步骤中制备的(rac)-3-[(5-氨基-2-氯-嘧啶-4-基)-(3-甲基-环戊基)-氨基]-丙酸乙酯(V-58)的混合物在回流下加热过夜，然后减压浓缩。将残留物置于二氯甲烷中并且依次用10％碳酸氢钠溶液、然后用水洗涤，并且在无水硫酸钠上干燥。将混合物过滤然后减压浓缩成粗产物。用乙醚研磨残留物，提供1.8g的(rac)-2-氯-9-(3-甲基-环戊基)-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VI-58)。

[0685] 步骤d

[0686] 向0度的0.14g(0.0005摩尔)的(rac)-2-氯-9-(3-甲基-环戊基)-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6-酮(VI-58)，0.047mL(0.00075摩尔)的碘甲烷和1mL的N，N-二甲基乙酰胺的混合物中加入0.03g(0.00075摩尔)的60％在油中的氢化钠。
将混合物在环境温度搅拌1小时，然后加入20mL水。通过过滤收集沉淀物，得到0.132g的(rac)-2-氯-5-甲基-9-(3-甲基-环戊基)-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-58)，为黄色固体。

[0687] 步骤e

[0688] 将0.09g(0.0003摩尔)的(rac)-2-氯-5-甲基-9-(3-甲基-环戊基)-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-58)，0.06g(0.00036摩尔)的4-氨基-3-甲氧基-苯甲酸，0.5mL乙醇，2mL水和2滴盐酸的混合物在100度加热过夜。在冷却后，通过过滤收集形成的沉淀物，得到0.095g的(rac)-3-甲氧基-4-[5-甲基-9-(3-甲基-环戊基)-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基]-苯甲酸(I-58a)，为灰白色固体。

[0689] 步骤f

[0690] 将0.043g(0.0001摩尔)的(rac)-3-甲氧基-4-[5-甲基-9-(3-甲基-环戊基)-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基]-苯甲酸(I-58a)，0.042g(0.00011摩尔)的1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸盐，0.044mL(0.00025摩尔)的乙基二异丙 胺和1.0mL的二甲基甲酰胺的混合物搅拌5分钟然后加入0.017g(0.00015摩尔)的4-氨基-1-甲基-哌啶。将混合物搅拌3小时，然后用10mL水加2mL的饱和碳酸氢钠稀释，然后用10mL的乙酸乙酯萃取3次。将合并的萃取物用盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。通过用乙腈-水梯度(20∶80-100∶0)洗脱的C18反相硅胶色谱纯化残留物，得到0.049g的(rac)-3-甲氧基-4-[5-甲基-9-(3-甲基-环戊基)-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-58)，为白色固体。

[0691] 实施例61

[0692] (rac)-4-[9-(2，2-二甲基-环戊基)-5-甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-59)

[0693]

[0694] 步骤a

[0695] 将2.2g(0.011摩尔)的(rac)-3-(2，2-二甲基-环戊基氨基)-丙酸乙酯在30mL水中的溶液滴加到1.94g(0.01摩尔)的2，4-二氯-5-硝基-嘧啶在30mL乙醚中的溶液中。在0度，加入2.0g(0.010摩尔)的碳酸氢钾。将混合物在环境温度搅拌3小时。然后分离各层，并且将水层用30mL乙醚萃取2次。将合并的有机层通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。通过用己烷-乙酸乙酯(100∶0-92∶8)洗脱的硅胶色谱纯化，得到3.3g的(rac)-3-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-(2，2-二甲基-环戊基)-氨基]-丙酸乙酯(IV-59)。

[0696] 步骤b

[0697] 将在30mL乙酸乙酯中的3.3g(0.0093摩尔)的(rac)-3-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-(2，2-二甲基-环戊基)-氨基]-丙酸乙酯(IV-59)和0.5g的5％碳载 钯催化剂的混合物在氢气气氛下搅拌直至氢气吸收完成。将混合物通过Celite垫过滤，用二氯甲烷洗涤滤板。在减压下浓缩，得到2.5g的(rac)-3-[(5-氨基-2-氯-嘧啶-4-基)-(2，2-二甲基-环戊基)-氨基]-丙酸乙酯(V-59)。将该材料不经进一步纯化地直接用于下一步骤。

[0698] 步骤c

[0699] 将50mL乙醇，1mL乙酸和2.5g的在前述步骤中制备的(rac)-3-[(5-氨基-2-氯-嘧啶-4-基)-(2，2-二甲基-环戊基)-氨基]-丙酸乙酯(V-59)的混合物在回流下加热过夜，然后减压浓缩。将残留物置于二氯甲烷中并且依次用10％碳酸氢钠溶液、然后用水洗涤，并且在无水硫酸钠上干燥。将混合物过滤然后减压浓缩。用乙醚用乙醚研磨残留物，提供1.6g的(rac)-2-氯-9-(2，2-二甲基-环戊基)-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂卓-6-酮(VI-59)。

[0700] 步骤d

[0701] 向0度的0.14g(0.0005摩尔)的(rac)-2-氯-9-(2，2-二甲基-环戊基)-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VI-59)，0.047mL(0.00075摩尔)的碘甲烷和1mL的N，N-二甲基乙酰胺的混合物中加入0.03g(0.00075摩尔)的60％在油中的氢化钠。将混合物在环境温度搅拌1小时，然后加入20mL水。通过过滤收集沉淀物，得到
0.130g的(rac)-2-氯-5-甲基-9-(2，2-二甲基-环戊基)-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，
5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-59)，为黄色固体。

[0702] 步骤e

[0703] 将0.09g(0.0003摩尔)的(rac)-2-氯-5-甲基-9-(2，2-二甲基-环戊 [0704] 基)-5，7，8，9-四 氢-嘧 啶并[4，5-b][1，4] 二氮 杂 -6-酮 (VII-59)，0.06g(0.00036摩尔)的4-氨基-3-甲氧基-苯甲酸，0.5mL乙醇，2mL水和2滴盐酸的混合物在100度加热过夜。在冷却后，通过过滤收集形成的沉淀物，得到0.087g的(rac)-3-甲氧基-4-[5-甲基-9-(2，2-二甲基-环戊基)-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基]-苯甲酸(I-59a)，为灰白色固体。

[0705] 步骤f

[0706] 将0.043g(0.0001摩尔)的(rac)-3-甲氧基-4-[5-甲基-9-(2，2-二甲基-环戊基)-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基]-苯甲酸 (I-59a)，0.042g(0.00011摩尔)的1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸盐，0.044mL(0.00025摩尔)的乙基二异丙胺和1.0mL的二甲基甲酰胺的混合物搅拌5分钟，然后加入0.017g(0.00015摩尔)的4-氨基-1-甲基-哌啶。将混合物搅拌3小时，然后用10mL水加2mL的饱和碳酸氢钠稀释，然后用10mL的乙酸乙酯萃取3次。将合并的萃取物用盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。通过用乙腈-水梯度(20∶80-100∶0)洗脱的C18反相硅胶色谱纯化残留物，得到0.048g的(rac)-3-甲氧基-4-[5-甲基-9-(2，2-二甲基-环戊基)-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-59)，为白色固体。

[0707] 实施例62

[0708] 4-[(9-环戊基-6，7，8，9-四氢-5-甲基-6-氧代螺[5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -7，1′-环丙烷]-2-基)氨基]-3-甲基苯甲酸(I-60)

[0709]

[0710] 将0.0515g(0.000168摩尔)的2-氯-9-环戊基-8，9-二氢-5-甲基螺[5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -7，1′-环丙烷]-6(7H)-酮(VII-53)，0.0283g(0.000183摩尔)的4-氨基-3-甲基苯甲酸，1mL乙醇，4mL水和4滴盐酸的混合物在回流下加热17小时。将混合物冷却，并且通过过滤收集所形成的沉淀物，得到0.029g的4-[(9-环戊基-6，7，8，9-四氢-5-甲基-6-氧代螺[5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -7，1′-环丙烷]-2-基)氨基]-3-甲基苯甲酸(I-60)，为白色固体。

[0711] 实施例63

[0712] 4-[(9-环戊基-6，7，8，9-四氢-5-甲基-6-氧代螺[5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮 杂 -7，1′-环丙烷]-2-基)氨基]-3-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺(I-61)

[0713]

[0714] 向0.0262g(0.000062摩尔)的4-[(9-环戊基-6，7，8，9-四氢-5-甲基-6-氧代螺[5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -7，1′-环丙烷]-2-基)氨基]-3-甲基苯甲酸(I-60)在3mL二甲基甲酰胺中的悬浮液中加入0.0144g(0.000107摩尔)的1-羟基苯并三唑，0.0365g(0.000096摩尔)的1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑鎓3-氧化物六氟磷酸盐和0.07mL(0.000402摩尔)的乙基二异丙胺。将混合物搅拌20分钟然后加入0.012g(0.0001摩尔)的4-氨基-1-甲基哌啶。将混合物再搅拌2.5小时然后减压浓缩。将残留物溶解在乙酸乙酯中，并且依次用1M氢氧化钠、盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并且减压浓缩。将残留物通过用二氯甲烷-甲醇(98∶2-80∶20)洗脱的硅胶色谱纯化，得到0.021g的4-[(9-环戊基-6，7，8，9-四氢-5-甲基-6-氧代螺[5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -7，1′-环丙烷]-2-基)氨基]-3-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺(I-61)

[0715] 实施例64

[0716] 4-[(9-环戊基-6，7，8，9-四氢-5-甲基-6-氧代螺[5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -7，1′-环丙烷]-2-基)氨基]-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺(I-62) [0717]

[0718] 步骤a

[0719] 将0.0449g(0.000146摩尔)的2-氯-9-环戊基-8，9-二氢-5-甲基螺[5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -7，1′-环丙烷]-6(7H)-酮(VII-53)，0.0222g(0.00016摩尔)的4-氨基-苯甲酸，0.8mL乙醇，3.2mL水和3滴盐酸的混合物在回流下加热17小时。将混合物冷却，并且通过过滤收集所形成的沉淀物，得到0.029g的4-[(9-环戊基-6，7，8，
9-四氢-5-甲基-6-氧代螺[5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -7，1′-环丙烷]-2-基)氨基]-苯甲酸(I-62a)，为白色固体。

[0720] 步骤b

[0721] 向0.0275g(0.0000675摩尔)的4-[(9-环戊基-6，7，8，9-四氢-5-甲基-6-氧代螺[5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -7，1′-环丙烷]-2-基)氨基]-苯甲酸(I-62a)在3mL二甲基甲酰胺中的悬浮液中加入0.0157g(0.000116摩尔)的1-羟基苯并三唑，0.0396g(0.000104摩尔)的1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑鎓3-氧化物六氟磷酸盐和0.07mL(0.000402摩尔)的乙基二异丙胺。将混合物搅拌20分钟然后加入0.0125g(0.00011摩尔)的4-氨基-1-甲基哌啶。将混合物再搅拌2.5小时然后减压浓缩。将残留物溶解在乙酸乙酯中，并且依次用1M氢氧化钠、盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并且减压浓缩。将残留物通过用二氯甲烷-甲醇(98∶2-80∶20)洗脱的硅胶色谱纯化，得到0.026g的4-[(9-环戊基-6，7，8，9-四氢-5-甲基-6-氧代螺[5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -7，1′-环丙烷]-2-基)氨基]-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺(I-62)。

[0722] 实施例65

[0723] 4-[(9-环戊基-6，7，8，9-四氢-5-甲基-6-氧代螺[5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -7，1′-环丙烷]-2-基)氨基]-N-(四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺(I-63)

[0724]

[0725] 向0.0189g(0.0000464摩尔)的4-[(9-环戊基-6，7，8，9-四氢-5-甲基-6-氧代螺[5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -7，1′-环丙烷]-2-基)氨基]-苯甲酸(I-62a)在3mL二甲基甲酰胺中的悬浮液中加入0.011g(0.000082摩尔)的1-羟基苯并三唑，0.0275g(0.000073摩尔)的1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑鎓3-氧化物六氟磷酸盐和0.07mL(0.000402摩尔)的乙基二异丙胺。将混合物搅拌20分钟然后加入0.0125g(0.00011摩尔)的4-氨基-1-甲基哌啶。将混合物再搅拌2.5小时然后减压浓缩。将残留物溶解在乙酸乙酯中，并且依次用1M氢氧化钠、盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并且减压浓缩。将残留物通过用二氯甲烷-甲醇(98∶2-80∶20)洗脱的硅胶色谱纯化，得到0.0191g的4-[(9-环戊基-6，7，8，9-四氢-5-甲基-6-氧代螺[5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -7，1′-环丙烷]-2-基)氨基]-N-(四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺(I-63)

[0726] 实施例66

[0727] 4-(9-环戊基-5，7，7-三甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯磺酰胺(I-64)

[0728]

[0729] 步骤a

[0730] 向0度的0.570g(0.00477摩尔)的4-氨基-1-甲基哌啶，1.5mL乙基二异丙胺和20mL二氯甲烷的溶液中加入1.000g(0.00451摩尔)的4-硝基苯磺酰氯。将混合物搅拌1小时然后用100mL乙酸乙酯稀释，并且依次用20mL的饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次，用20mL的盐水洗涤2次，在无水硫酸钠上干燥，过滤并且减压浓缩，得到1.23g的N-(1-甲基-哌啶-4-基)-4-硝基-苯磺酰胺，为黄色固体。将该材料不经进一步纯化地使用。 [0731] 步骤b

[0732] 将1.22g的N-(1-甲基-哌啶-4-基)-4-硝基-苯磺酰胺，0.614g的10％碳载钯催化剂和140mL四氢呋喃的混合物在Paar氢化器上于40psi的氢气气氛下振荡18hrs。将得到的混合物通过Celite过滤，用乙酸乙酯洗涤滤板。将合并的滤液减压浓缩，得到1.00g的N-(1-甲基-哌啶-4-基)-4-硝基-苯磺酰胺，为白色固体。

[0733] 步骤c

[0734] 将0.0203g(0.000066摩尔)的2-氯-9-环戊基-5，7，7-三甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-38)，0.0207g(0.000077摩尔)的N-(1-甲基-哌啶-4-基)-4-硝基-苯磺酰胺，0.6mL乙醇，2.4mL水和2滴盐酸的混合物在回流下加热17hrs。将混合物置于50mL的乙酸乙酯中并且依次用7mL的1M氢氧化钠洗涤两次，用7mL水洗涤两次和用7mL盐水洗涤。将有机层减压浓缩，并且将残留物通过用二氯甲烷-甲醇95∶5-80∶20)洗脱的硅胶色谱纯化，得到0.0151g的4-(9-环戊基-5，7，7-三甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯磺酰胺(I-64)，为灰白色固体。

[0735] 实施例67

[0736] (rac)-4-(9-烯丙基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-65) [0737]

[0738] 步骤a

[0739] 向1.71g(0.010摩尔)的(rac)-2-甲基-3-(2-丙烯基氨基)-丙酸甲酯，1.94g(0.010摩尔)的2，4-二氯-5-硝基-嘧啶，50mL乙酸乙酯和25mL水的混合物中加入
3.0g(0.030摩尔)的碳酸氢钾。将混合物搅拌3小时，然后用50mL 乙酸乙酯和50mL水稀释。将水层用100mL的乙酸乙酯萃取。将有机层用100mL盐水洗涤，合并，通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。将残留物通过用二氯甲烷-乙酸乙酯(100∶0-97.5∶2.5)洗脱的硅胶色谱纯化，得到2.55g的(rac)-3-[烯丙基-(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲酯(IV-65)，为浅黄色油状物.

[0740] 步骤b

[0741] 加入铁粉(2.55g，45.7mmol)(MCB)

[0742] 向2.55g(0.002摩尔)的(rac)-3-[烯丙基-(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲酯(IV-65)和20mL乙酸的溶液中加入2.55g(0.0457g-原子)的铁粉。将混合物在80度加热2小时然后趁热通过Celite过滤。将滤饼用100mL的乙酸乙酯洗涤。将滤液依次用100mL水，100mL的7.4M氢氧化铵，100mL水和100mL盐水洗涤。将水层用100mL的乙酸乙酯回萃。将乙酸乙酯层合并，通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。将残留物从二氯甲烷-己烷重结晶，得到1.40g的(rac)-9-烯丙基-2-氯-7-甲基-5，7，
8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VI-65)，为灰白色结晶固体。 [0743] 步骤c

[0744] 向0度的1.37g(0.00542摩尔)的(rac)-9-烯丙基-2-氯-7-甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VI-65)，0.51mL(0.00813摩尔)的碘甲烷和15mL的N，N-二甲基-甲酰胺的混合物中加入0.33g(0.00813摩尔)的氢化钠的
60％油分散体。将混合物在0度搅拌2小时然后在乙酸乙酯和水之间分配。将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相依次用水和盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。将残留物通过用己烷-乙酸乙酯(100∶0-60∶40)洗脱的硅胶色谱纯化，得到1.45g的(rac)-9-烯丙基-2-氯-5，7-二甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 +
-6-酮(VII-65)。HRMS(ES+)m/z：C12H15ClN4O+H[(M+H)]计算值：267.1007。实测：
267.1007。

[0745] 步骤d

[0746] 将0.050g(0.00019摩尔)的(rac)-9-烯丙基-2-氯-5，7-二甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-65)，0.049g(0.00019摩尔)的4-氨 基-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺，0.047g(0.00025摩尔)的一水合对甲苯磺酸和4.0mL的2-丙醇的溶液在微波反应器中于180度加热2小时。将反应混合物减压浓缩。将残留物用二氯甲烷稀释，并且用饱和碳酸氢钠溶液萃取2次。将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥和减压浓缩。将残留物通过用二氯甲烷-甲醇(100∶0-75∶25)洗脱的硅胶色谱纯化，得到0.047g的(rac)-4-(9-烯丙基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-65)，为白色固体。HRMS(ES+)m/z：C26H35N7O3+H[(M+H)+]计算值：494.2874。实测：494.2878。

[0747] 实施例68

[0748] (rac)-4-[(9-环己基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基)-甲基-氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-66)

[0749]

[0750] 将0.10g(0.00032摩尔)的(rac)-2-氯-9-环己基-5，7-二甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-19)，0.060g(0.00032摩尔)的4-氨基-3-甲氧基-苯甲酸甲酯，0.10g(0.00049摩尔)的一水合对甲苯磺酸和4mL的2-丙醇的溶液在微波反应器中于150度加热1小时。将反应混合物减压浓缩。将残留物用二氯甲烷稀释，并且用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次。将水相用二氯甲烷萃取，并且将合并的有机相用盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。将残留物通过用二氯甲烷-甲醇(100∶0-85∶15％)洗脱的硅胶色谱纯化，得到0.14g的(rac)-4-(9-环己基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酸甲酯，为白色粉末。

[0751] 向0度的0.170g(0.00037摩尔)的(rac)-4-(9-环己基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酸甲酯，
0.35mL(0.00056摩尔)的碘甲烷和10mL的N，N-二甲基甲酰胺的混合物中加入0.024g的氢化钠(在矿物油中的60％分散体)。将混合物在0度搅拌2小时然后在乙酸乙酯和水之间分配。将水相用乙酸乙酯萃取，并且将合并的有机相依次用水和盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。将残留物通过用己烷-乙酸乙酯(30∶70)洗脱的硅胶色谱纯化，得到0.170g的(rac)-4-[(9-环己基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基)-甲基-氨基]-3-甲氧基-苯甲酸甲酯，为白色粉末。

[0752] 加入氢氧 化钠水 溶液(2N，1.0mL，2mmol)。将0.170g(0.00036摩 尔)的(rac)-4-[(9-环己基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基)-甲基-氨基]-3-甲氧基-苯甲酸甲酯，6mL四氢呋喃，2mL甲醇和1mL的2M氢氧化钠的混合物在75度下加热4小时。将混合物在减压下浓缩，然后与甲苯共沸并且减压浓缩。用乙酸乙酯研磨固体残留物。然后将固体悬浮在水中并且用1M盐酸处理至pH＝4。在搅拌30分钟后，将固体收集，用水洗涤并且干燥，得到0.080g的(rac)-4-[(9-环己基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基)-甲基-氨基]-3-甲氧基-苯甲酸，为白色粉末。

[0753] 向0.058g(0.00013摩尔)的(rac)-4-[(9-环己基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基)-甲基-氨基]-3-甲氧基-苯甲酸，0.054g(0.00014摩尔)的1-[双(二甲基氨基)-亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸盐和3mL的N，N-二甲基甲酰胺的混合物中加入0.030mL(0.00019摩尔)的乙基二异丙胺。将混合物在室温搅拌30分钟然后加入0.022g(0.00019摩尔)的
4-氨基-1-甲基-哌啶。将混合物在室温搅拌3小时，然后在乙酸乙酯和水之间分配。将水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相依次用水和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。将残留物通过用二氯甲烷-甲醇(100∶0-75-25)洗脱的硅胶色谱纯化，得到0.070g的(rac)-4-[(9-环己基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，
5-b][1，4]二氮杂 -2-基)-甲基-氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲+
酰胺(I-66)，为白色粉末。HRMS(ES+)m/z：C30H43N7O3+H [(M+H)]计算值：550.3500。实测：550.3504。

[0754] 实施例69

[0755] (rac)-3-甲氧基-4-(8-甲基-9-氧代-1，3，5，8-四氮杂-三环[8.3.1.0＊2，7＊]十四-2，4，6-三烯-4-基氨基)-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-67) [0756]

[0757] 步骤a

[0758] 向5度的3.16g(0.02摩尔)的哌啶-3-羧酸乙酯，3.71g(0.019摩尔)的2，4-二氯-5-硝基-嘧啶和60mL乙醚的溶液，在25分钟内加入4g(0.04摩尔)的碳酸氢钾在40mL水中的溶液。将混合物再搅拌1小时，然后用乙酸乙酯萃取，通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。将残留物通过用己烷-乙酸乙酯(100∶0-88∶12)洗脱的硅胶色谱纯化，得到3.99g的(rac)-1-(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-哌啶-3-羧酸乙酯(IV-67)。 [0759] 步骤b

[0760] 向冰冷却的1g(0.0032摩尔)的(rac)-1-(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-哌啶-3-羧酸乙酯(IV-67)，1.96mL的三氟乙酸和15mL乙酸乙酯的混合物中加入2.76g(0.02摩尔)的二水合氯化亚锡。将混合物在环境温度搅拌过夜。通过加入15％氢氧化钠溶液使混合物变成碱性(pH 14)。将混合物用乙酸乙酯萃取，通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩，得到0.086g的(rac)-1-(5-氨基-2-氯-嘧啶-4-基)-哌啶-3-羧酸乙酯(V-67)。 [0761] 步骤c

[0762] 将0.114g(0.0004摩尔)的(rac)-1-(5-氨基-2-氯-嘧啶-4-基)-哌啶-3-羧酸乙酯(V-67)，1mL的四氢呋喃和1mL的1M氢氧化钠的溶液在环境温度搅拌3小时。通过加入1M盐酸将混合物酸化至pH＝3。将混合物用乙酸乙酯萃取，通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩，得到0.0812g的(rac)-1-(5-氨基-2-氯-嘧啶-4-基)-哌啶-3-羧酸。将该中间体与0.13g(0.00034 摩尔)的1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸盐，0.058g(0.00057mol)的三乙胺和2mL二氯甲烷一起在环境温度搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩，得到0.075g的(rac)-4-氯-1，3，5，8-四氮杂-三环[8.3.1.0*2，7*]十四-2，
4，6-三烯-9-酮(VI-67)。

[0763] 步骤d

[0764] 将0.075g(0.00032摩尔)的(rac)-4-氯-1，3，5，8-四氮杂-三环[8.3.1.0*2，7*]十四-2，4，6-三烯-9-酮(VI-67)，0.8mL的二甲基甲酰胺，0.17g(0.0005摩尔)的碳酸铯和0.055g(0.0004摩尔)的碘甲烷的混合物在环境温度搅拌2小时然后减压浓缩。将残留物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩，得到(rac)-4-氯-8-甲基-1，3，5，8-四氮杂-三环[8.3.1.0*2，7*]十四-2，4，6-三烯-9-酮(VII-67)，将其直接用于下一步骤。

[0765] 步骤e

[0766] 将前述步骤中获得的(rac)-4-氯-8-甲基-1，3，5，8-四氮杂-三环[8.3.1.0*2，7*]十四-2，4，6-三烯-9-酮(VII-67)，1mL的异丙醇，0.06g的一水合对甲苯磺酸和
0.050g(0.00019摩尔)的4-氨基-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺的混合物在微波反应器中于200度加热33分钟。通过用乙腈-水梯度(10∶90-100∶0)洗脱的C18反相硅胶色谱纯化残留物，得到0.023g的(rac)-3-甲氧基-4-(8-甲基-9-氧代-1，
3，5，8-四氮杂-三环[8.3.1.0*2，7*]十四-2，4，6-三烯-4-基氨基)-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-67)。

[0767] 实施例70

[0768] (rac)-4-(4-环戊基-9-甲基-10-氧代-1，2，3，3a，4，9，10，10a-八氢-4，5，7，9-四氮杂-苯并[f]薁-6-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-68)

[0769]

[0770] 步骤a

[0771] 向冰冷却的9.56g(0.045摩尔)的(rac)-2-环戊基氨基-环戊烷羧酸甲酯和200mL乙酸乙酯的溶液中加入9.5g(0.0475摩尔)的2，4-二氯-5-硝基-嘧啶和9.6g(0.113摩尔)的碳酸氢钠。将混合物在65度加热过夜，然后冷却并且用水洗涤，将水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的乙酸乙酯层依次用水、然后盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。将残留物通过用己烷-乙酸乙酯(100∶0-80∶20)洗脱的硅胶色谱纯化，得到11.4g的(rac)-2-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-环戊基-氨基]-环戊烷羧酸甲酯(IV-68)。

[0772] 步骤b

[0773] 将5.7g(0.015摩尔)的(rac)-2-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-环戊基-氨基]-环戊烷羧酸甲酯(IV-68)，约0.18g的10％碳载钯催化剂和150mL乙酸乙酯的混合物在氢气气氛下搅拌直至氢气吸收停止。然后将混合物通过Celite垫过滤，并且减压浓缩，得到(rac)-2-[(5-氨基-2-氯-嘧啶-4-基)-环戊基-氨基]-环戊烷羧酸甲酯(V-68)和(rac)-6-氯-4-环戊基-2，3，3a，4，9，10a-六氢-1H-4，5，7，9-四氮杂-苯并[f]薁-10-酮(VI-68)的混合物。将残留物在二氯甲烷中浆液化，并且通过抽吸过滤收集固体(0.68g，VI-68)。将滤液减压浓缩并且通过用己烷-乙酸乙酯(100∶0-60∶40)洗脱的硅胶色谱纯化，得到1.33g的(rac)-2-[(5-氨基-2-氯-嘧啶-4-基)-环戊基-氨基]-环戊烷羧酸甲酯(V-68)和2.16g的(rac)-6-氯-4-环戊基-2，3，3a，4，9，10a-六氢-1H-4，5，7，9-四氮杂-苯并[F]薁-10-酮(VI-68)。

[0774] 步骤c

[0775] 将150mL乙 醇，3.0mL乙 酸和 来 自前 述 步骤 的2.85g(0.0084摩 尔) 的(rac)-2-[(5-氨基-2-氯-嘧啶-4-基)-环戊基-氨基]-环戊烷羧酸甲酯(V-68)(与来自单独实验的材料合并)的混合物在回流下加热过夜然后减压浓缩，得到2.49g的(rac)-6-氯-4-环戊基-2，3，3a，4，9，10a-六氢-1H-4，5，7，9-四氮杂-苯并[f]薁-10-酮(VI-68)，将其不经进一步纯化地使用。

[0776] 步骤d

[0777] 向0.68g(0.0022摩尔)的(rac)-6-氯-4-环戊基-2，3，3a，4，9，10a-六氢-1H-4，5，7，9-四氮杂-苯并[f]薁-10-酮(VI-68)，20mL的二甲基甲酰胺和1.83g(0.0056摩尔)的碳酸铯的混合物中加入1.254g(0.0088摩尔)的碘甲烷。 将混合物搅拌20分钟，然后用乙酸乙酯和水稀释。将水层用乙酸乙酯萃取两次，并且将合并的乙酸乙酯层依次用水、然后用盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩，得到0.580g的(rac)-6-氯-4-环戊基-9-甲基-2，3，3a，4，9，10a-六氢-1H-4，5，7，9-四氮杂苯并[f]薁-10-酮(VII-68)，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。

[0778] 步骤e

[0779] 将0.580g(0.0018摩尔)的(rac)-6-氯-4-环戊基-9-甲基-2，3，3a，4，9，10a-六氢-1H-4，5，7，9-四氮杂苯并[f]薁-10-酮(VII-68)，0.372g(0.0022摩尔)的4-氨基-3-甲氧基苯甲酸，36.97mL乙醇和0.468mL盐酸的混合物在回流下加热过夜。加入另外的乙醇和盐酸，并且将混合物在回流下加热过夜。然后将混合物冷却，加入氢氧化钠溶液使其成为碱性以溶解固体，转移到含有乙酸乙酯的分液漏斗。将水层用乙酸乙酯新的两次，两次，然后通过加入1M盐酸而酸化。将酸化的水层用乙酸乙酯萃取两次，并且将这些萃取物合并，依次用水然后用盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩，得到0.277g的(rac)-4-(4-环戊基-9-甲基-10-氧代-1，2，3，3a，4，9，10，10a-八氢-4，5，7，9-四氮杂-苯并[f]薁-6-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酸，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。 [0780] 步骤f

[0781] 向0.277g(0.00061摩尔)的(rac)-4-(4-环戊基-9-甲基-10-氧代-1，2，3，3a，4，9，10，10a-八氢-4，5，7，9-四氮杂-苯并[f]薁-6-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酸，
0.129g(0.00092摩尔)的1-羟基-1H-苯并三唑，0.505g(0.00092摩尔)的苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐，0.404g(0.00306摩尔)的乙基二异丙胺和40mL的二甲基甲酰胺的混合物中加入0.150g(0.00092摩尔)的4-氨基-1-甲基哌啶。将混合物在室温搅拌过夜，然后用水稀释，并且用乙酸乙酯萃取2次。将合并的乙酸乙酯萃取物依次用水然后用盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。将残留物通过用乙腈-0.004M乙酸铵水溶液梯度洗脱的硅胶色谱纯化(Waters X-terra柱)，得到0.070g的(rac)-4-(4-环戊基-9-甲基-10-氧代-1，2，3，3a，4，9，10，10a-八氢-4，5，7，9-四氮杂-苯并[f]薁-6-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-68)，为白色固体。

[0782] 实施例71

[0783] (rac)-3-(9-环戊基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-69)

[0784]

[0785] 以与实施例3中描述的方法类似的方式，由(rac)-2-氯-9-环戊基-5，7-二甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-1)制备。

[0786] 实施例72

[0787] (rac)-3-(9-环戊基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-N-(3-二甲基氨基-丙基)-苯甲酰胺(I-70)

[0788]

[0789] 以与实施例3中描述的方法类似的方式，由(rac)-2-氯-9-环戊基-5，7-二甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-1)制备。

[0790] 实施例73

[0791] (rac)-3-(9-环戊基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-N-(四氢-吡喃-4-基)-苯甲酰胺(I-71)

[0792]

[0793] 以与实施例3中描述的方法类似的方式，由(rac)-2-氯-9-环戊基-5，7-二甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-1)制备。

[0794] 实施例74

[0795] (rac)-3-(9-环戊基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-N-吡啶-3-基-苯甲酰胺(I-72)

[0796]

[0797] 以与实施例3中描述的方法类似的方式，由(rac)-2-氯-9-环戊基-5，7-二甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-1)制备。

[0798] 实施例75

[0799] (rac)-3-(9-环戊基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-N-(3-二甲基氨基-丙基)-4-甲氧基-苯甲酰胺(I-73) [0800]

[0801] 以与实施例3中描述的方法类似的方式，由(rac)-2-氯-9-环戊基-5，7-二甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-1)制备。

[0802] 实施例76

[0803] (rac)-3-(9-环戊基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-4-甲氧基-N-(四氢-吡喃-4-基)-苯甲酰胺(I-74) [0804]

[0805] 以与实施例3中描述的方法类似的方式，由(rac)-2-氯-9-环戊基-5，7-二甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-1)制备。

[0806] 实施例77

[0807] (rac)-2-(4-苄基氧基-苯基氨基)-9-环戊基-5，7-二甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(I-75)

[0808]

[0809] 以与实施例3中描述的方法类似的方式，由(rac)-2-氯-9-环戊基-5，7-二甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-1)制备。

[0810] 实施例78

[0811] (rac)-9-环戊基-5，7-二甲基-2-(2-吡啶-4-基-苯并噁唑-5-基氨基)-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(I-76)

[0812]

[0813] 以与实施例3中描述的方法类似的方式，由(rac)-2-氯-9-环戊基-5，7-二甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-1)制备。

[0814] 实施例79

[0815] (rac)-9-环戊基-5，7-二甲基-2-(2-吡啶-3-基-苯并噁唑-5-基氨基)-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(I-77)

[0816]

[0817] 以与实施例3中描述的方法类似的方式，由(rac)-2-氯-9-环戊基-5，7-二甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-1)制备。

[0818] 实施例80

[0819] (rac)-N-[3-(9-环戊基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-4-甲氧基-苯基]-苯甲酰胺(I-78)

[0820]

[0821] 以与实施例3中描述的方法类似的方式，由(rac)-2-氯-9-环戊基-5，7-二 甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-1)制备。

[0822] 实施例81

[0823] (rac)-4-(9-环戊基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酸酰肼(I-79)

[0824]

[0825] 向0.45g(0.00106摩尔)的(rac)-4-(9-环戊基-5，7-二甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基-3-甲氧基-苯甲酸(I-1)，0.47g(0.00124摩尔)的1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸盐和8mL的N，N-二甲基甲酰胺的混合物中加入0.29mL(0.00166摩尔)的乙基二异丙胺。将混合物在室温搅拌30分钟，然后加入0.10mL(0.0032摩尔)的无水肼。将混合物在室温搅拌3小时，然后在乙酸乙酯和水之间分配。将水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相依次用水和盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。将残留物通过用二氯甲烷-甲醇(95∶5)洗脱的硅胶色谱纯化，得到0.50g的(rac)-4-(9-环戊基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酸酰肼(I-79)，为白色固体。HRMS(ES+)m/z：C22H29N7O3+H[(M+H)+]计算值：440.2405。实测：440.2405。

[0826] 实施例82

[0827] (rac)-1-乙酰基-哌啶-4-羧酸[3-(9-环戊基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-4-甲氧基-苯基]-酰胺(I-80) [0828]

[0829] 以与实施例3中描述的方法类似的方式，由(rac)-2-氯-9-环戊基-5，7-二甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-1)制备。

[0830] 实施例83

[0831] (rac)-2-氯-4-(9-环戊基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-N-(1-乙基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-81) [0832]

[0833] 以与实施例3中描述的方法类似的方式，由(rac)-2-氯-9-环戊基-5，7-二甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-1)制备。

[0834] 实施例84

[0835] (rac)-2-氯-4-(9-环戊基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-N-吡啶-3-基-苯甲酰胺(I-82)

[0836]

[0837] 以与实施例3中描述的方法类似的方式，由(rac)-2-氯-9-环戊基-5，7-二甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-1)制备。

[0838] 实施例85

[0839] (rac)-2-氯-4-(9-环戊基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-N-(3-二甲基氨基-丙基)-苯甲酰胺(I-83) [0840]

[0841] 以与实施例3中描述的方法类似的方式，由(rac)-2-氯-9-环戊基-5，7-二甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-1)制备。

[0842] 实施例86

[0843] (rac)-2-氯-4-(9-环戊基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-84) [0844]

[0845] 以与实施例3中描述的方法类似的方式，由(rac)-2-氯-9-环戊基-5，7-二甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-1)制备。

[0846] 实施例87

[0847] (rac)-2-氯-N-环己基-4-(9-环戊基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-苯甲酰胺(I-85)

[0848]

[0849] 以与实施例3中描述的方法类似的方式，由(rac)-2-氯-9-环戊基-5，7-二甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-1)制备。

[0850] 实施例88

[0851] (rac)-2-氯-4-(9-环戊基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺(I-86)

[0852]

[0853] 以与实施例3中描述的方法类似的方式，由(rac)-2-氯-9-环戊基-5，7-二甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-1)制备。

[0854] 实施例89

[0855] (rac)-2-氯-4-(9-环戊基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-苯甲酰胺(I-87) [0856]

[0857] 以与实施例3中描述的方法类似的方式，由(rac)-2-氯-9-环戊基-5，7-二 甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-1)制备。

[0858] 实施例90

[0859] (rac)-2-氯-4-(9-环戊基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-N-(四氢-吡喃-4-基)-苯甲酰胺(I-88) [0860]

[0861] 以与实施例3中描述的方法类似的方式，由(rac)-2-氯-9-环戊基-5，7-二甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-1)制备。

[0862] 实施例91

[0863] (rac)-3-(9-环戊基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-N-(1-乙基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-89)

[0864]

[0865] 以与实施例3中描述的方法类似的方式，由(rac)-2-氯-9-环戊基-5，7-二甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-1)制备。

[0866] 实施例92

[0867] (rac)-3-(9-环戊基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-N-(3-甲氧基-丙基)-苯甲酰胺(I-90)

[0868]

[0869] 以与实施例3中描述的方法类似的方式，由(rac)-2-氯-9-环戊基-5，7-二甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-1)制备。

[0870] 实施例93

[0871] (rac)-N-环己基-3-(9-环戊基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-苯甲酰胺(I-91)

[0872]

[0873] 以与实施例3中描述的方法类似的方式，由(rac)-2-氯-9-环戊基-5，7-二甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-1)制备。

[0874] 实施例94

[0875] (rac)-3-(9-环戊基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-N-吡啶-4-基-苯甲酰胺(I-92)

[0876]

[0877] 以与实施例3中描述的方法类似的方式，由(rac)-2-氯-9-环戊基-5，7-二甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-1)制备。

[0878] 实施例95

[0879] (rac)-3-(9-环戊基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-苯甲酰胺(I-93)

[0880]

[0881] 以与实施例3中描述的方法类似的方式，由(rac)-2-氯-9-环戊基-5，7-二甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-1)制备。

[0882] 实施例96

[0883] (rac)-4-(9-环戊基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-N-(1-乙基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-94)

[0884]

[0885] 以与实施例3中描述的方法类似的方式，由(rac)-2-氯-9-环戊基-5，7-二甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-1)制备。

[0886] 实施例97

[0887] (rac)-4-(9-环戊基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-N-(3-二甲基氨基-丙基)-苯甲酰胺(I-95)

[0888]

[0889] 以与实施例3中描述的方法类似的方式，由(rac)-2-氯-9-环戊基-5，7-二甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-1)制备。

[0890] 实施例98

[0891] (rac)-4-(9-环戊基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-N-(3-甲氧基-丙基)-苯甲酰胺(I-96)

[0892]

[0893] 以与实施例3中描述的方法类似的方式，由(rac)-2-氯-9-环戊基-5，7-二甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-1)制备。

[0894] 实施例99

[0895] (rac)-4-(9-环戊基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-N-(1-乙基-哌啶-4-基)-3-甲基-苯甲酰胺(I-97) [0896]

[0897] 以与实施例3中描述的方法类似的方式，由(rac)-2-氯-9-环戊基-5，7-二甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-1)制备。

[0898] 实施例100

[0899] (rac)-4-(9-环戊基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-N-(3-二甲基氨基-丙基)-3-甲基-苯甲酰胺(I-98) [0900]

[0901] 以与实施例3中描述的方法类似的方式，由(rac)-2-氯-9-环戊基-5，7-二甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-1)制备。

[0902] 实施例101

[0903] (rac)-4-(9-环戊基-5，7-二甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-N-(3-甲氧基-丙基)-3-甲基-苯甲酰胺(I-99)

[0904]

[0905] 以与实施例3中描述的方法类似的方式，由(rac)-2-氯-9-环戊基-5，7-二甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-1)制备。

[0906] 实施例102

[0907] 4-(9-环戊基-7，7-二氟-5-甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并 [4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酸(I-100)

[0908]

[0909] 步骤a

[0910] 将3.6g(0.016摩尔)的3-环戊基氨基-2，2-二氟-丙酸乙酯在3mL乙酸乙酯中的溶液在5分钟内加入到冷却的(0度)的3.2g(0.016摩尔)的2，4-二氯-5-硝基-嘧啶，5.47g(0.064摩尔)的碳酸氢钠和36mL乙酸乙酯的混合物中。除去冷却浴，并且将混合物在室温搅拌17小时。加入活性炭，并且在短暂搅拌后，将混合物通过Celite垫过滤，用乙酸乙酯洗涤滤板。将滤液减压浓缩，得到6.29g的3-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-环戊基-氨基]-2，2-二氟-丙酸乙酯(IV-100)，为黄色稠油，其含有小部分的区域异构体。将该材料不经进一步纯化地直接用于下一步骤。

[0911] 步骤b

[0912] 向6.16g(0.016摩尔)的3-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-环戊基-氨基]-2，2-二氟-丙酸甲酯(IV-100)在120mL乙酸中的溶液加入6.0g(0.11g-原子)的铁粉。将混合物加热到80度2小时然后趁热过滤。向滤液中加入水和乙酸乙酯，并且将混合物搅拌
10分钟然后过滤。分离各层。将有机层依次用氢氧化铵和水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤并且减压浓缩。残留物用乙酸乙酯和己烷重结晶，得到2.94g的2-氯-9-环戊基-7，
7-二氟-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VI-100)。 [0913] 步骤c

[0914] 向1.4g(0.0046摩尔)的2-氯-9-环戊基-7，7-二氟-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VI-100)在30mL二甲基甲酰胺中的溶液加入2.27g(0.0069摩尔)的碳酸铯，接着加入0.87mL(0.014摩尔)的碘甲烷。在搅拌4小时后，将混合物过滤然后减压浓缩。向残留物中加入冰水，得 到沉淀物。通过过滤收集固体，用水洗涤并且真空干燥，得到1.37g的2-氯-9-环戊基-7，7-二氟-5-甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，
5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-100)，为白色固体。

[0915] 步骤d

[0916] 将1.0g(0.0032摩尔)的2-氯-9-环戊基-7，7-二氟-5-甲基-5，7，8，9-四氢-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -6-酮(VII-100)和0.63g(0.0038摩尔)的4-氨基-3-甲氧基-苯甲酸在76mL乙醇-水-盐酸(20∶80∶1)中的混合物在回流下加热18小时，然后冷却并且部分减压浓缩。将得到的固体通过过滤收集，用水洗涤并且干燥，得到0.92g粗制的4-(9-环戊基-7，7-二氟-5-甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酸(I-100)，将其不经进一步纯化地用于随后的步骤。

[0917] 实施例103

[0918] 4-(9-环戊基-7，7-二氟-5-甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-101) [0919]

[0920] 向0.10g(0.00022摩尔)的4-(9-环戊基-7，7-二氟-5-甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酸(I-100)，
0.16mL(0.00090摩尔)的乙基二异丙胺和0.028g(0.00025摩尔)的4-氨基-1-甲基-哌啶在3.0mL二甲基甲酰胺中的混合物加入0.11g(0.00025摩尔)的1-(二-1-吡咯烷基亚甲基)-1H-苯并三唑鎓3-氧化物六氟磷酸盐。将混合物在室温搅拌1小时，然后用10mL的冰水稀释。将得到的固体通过过滤收集，用饱和碳酸钠和水洗涤，并且真空干燥。通过用二氯甲烷-甲醇(100∶0-90∶10)洗脱的硅胶色谱纯化，得到0.057g的4-(9-环戊基-7，
7-二氟 -5-甲基-6-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-嘧啶并[4，5-b][1，4]二氮杂 -2-基氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺，为白色固体(I-101)。

[0921] 实施例104

[0922] (3R)-3-甲氧基-4-(6-甲基-5-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-6，8，10，10b-四氮杂-苯并[e]-9-基氨基)-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-102)

[0923]

[0924] 步骤a

[0925] 在0度，向2.0g(0.012摩尔)的D-β-同型脯氨酸盐酸盐在20mL甲醇中的溶液中缓慢加入1.8mL(0.024摩尔)的亚硫酰二氯。将混合物搅拌过夜，然后减压浓缩。将固体在乙醚中浆液化，并且通过过滤收集，得到2.2g的(2R)-吡咯烷-2-基-乙酸甲酯盐酸盐，为白色固体。将2.2g(0.012摩尔)的(2R)-吡咯烷-2-基-乙酸甲酯盐酸盐在3mL氯仿中的溶液在5分钟内加入到冷却的(0度)2.34g(0.012摩尔)的2，4-二氯-5-硝基-嘧啶，5.1g(0.060摩尔)的碳酸氢钠和25mL乙酸乙酯的混合物中。除去冷却浴，并且将混合物在室温搅拌17小时。加入活性炭，并且在短暂搅拌后，将混合物通过Celite垫过滤，用乙酸乙酯洗涤滤板。将滤液减压浓缩。通过用己烷-乙酸乙酯(100∶0-70∶30)洗脱的硅胶色谱纯化残留物，得到3.3g的[(R)-1-(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-2-基]-乙酸甲酯(IV-102)，为黄色稠油。

[0926] 步骤b

[0927] 将在150mL乙酸乙酯中的3.3g(0.011摩尔)的[(R)-1-(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-2-基]-乙酸甲酯(IV-102)和0.8g的10％碳载钯催化剂的混合物在氢气气氛下搅拌直至氢气吸收完成。将混合物通过Celite垫过滤，用二氯甲烷洗涤滤板。将滤液减压浓缩，得到[(R)-1-(5-氨基-2-氯-嘧啶-4-基)-吡咯烷-2-基]-乙酸甲酯(V-102)，其同样含有少量的(R)-9-氯-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-6，8，10，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-酮。将该材料不经进一步纯化地 直接用于下一步骤。

[0928] 步骤c

[0929] 将150mL乙醇，2.5mL乙酸和在前述步骤中制备的(R)-9-氯-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-6，8，10，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-酮(V-102)的混合物在回流下加热过夜，然后减压浓缩。将残留物置于二氯甲烷中，并且依次用10％碳酸氢钠溶液、然后用水洗涤，并且在无水硫酸钠上干燥。将混合物过滤然后减压浓缩。通过用己烷-乙酸乙酯(40∶60-0∶100)洗脱的硅胶色谱纯化残留物，得到0.45g的固体形式的(R)-9-氯-2，3，3a，4-四氢-1H，
6H-6，8，10，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-酮(VI-102)。

[0930] 步骤d

[0931] 向0.4g(0.0017摩尔)的(R)-9-氯-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-6，8，10，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-酮(VI-102)在10mL二甲基甲酰胺中的溶液中加入1.1g(0.0034摩尔)的碳酸铯，接着加入0.32mL(0.0051摩尔)的碘甲烷。在搅拌过夜后，将混合物过滤，并且将滤液减压浓缩。通过用己烷-乙酸乙酯(40∶60-0∶100)洗脱的硅胶色谱纯化残留物，得到0.35g的(R)-9-氯-6-甲基-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-6，8，10，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-酮(VII-102)，为淡黄色固体。

[0932] 步骤e

[0933] 将0.15g(0.0006摩尔)的(R)-9-氯-6-甲基-2，3，3a，4-四氢-1H，6H-6，8，10，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-酮(VII-102)和0.11g(0.00066摩尔)的4-氨基-3-甲氧基-苯甲酸(Aldrich)在15mL乙醇-水-盐酸(20∶80∶1)中的混合物用微波于
160度加热40分钟，然后减压浓缩。将残留物冻干，得到粗制的3-甲氧基-4-((R)-6-甲基-5-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-6，8，10，10b-四氮杂-苯并[e]-9-基氨基)-苯甲酸(I-102a)，为淡黄色固体，将其不经进一步纯化地用于随后的步骤。

[0934] 步骤f

[0935] 向3-甲氧基-4-((R)-6-甲基-5-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-6，8，10，10b-四氮杂-苯并[e]-9-基氨基)-苯甲酸(I-102a)，0.32mL(0.0018摩尔)的乙基二异丙胺和0.082g(0.00072摩尔)的4-氨基-1-甲基-哌啶在3.0mL二甲基甲酰胺中的混合物中加入0.31g(0.00072摩尔)的1-(二-1-吡咯烷基亚甲基)-1H-苯 并三唑鎓3-氧化物六氟磷酸盐，将混合物在室温搅拌3小时，然后用饱和碳酸钠稀释。将混合物用乙酸乙酯萃取
3次。将合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤并且减压浓缩。通过用二氯甲烷-甲醇(100∶0-60∶40)洗脱的硅胶色谱纯化残留物，得到0.060g的3-甲氧基-4-((R)-6-甲基-5-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-6，8，10，10b-四氮杂-苯并[e]-9-基氨基)-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-102)。

[0936] 实施例105

[0937] (3S)-3-甲氧基-4-(6-甲基-5-氧代-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-6，8，10，10b-四氮杂-苯并[e]-9-基氨基)-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(I-103)

[0938]

[0939] 根据实施例104所述的方法，由L-β-同型脯氨酸制备。

[0940] 生化特性试验

[0941] 从Sf9昆虫细胞纯化全长的活性GST-PLK1，并且从E.coli.纯化全长GST-p53。抗-磷酸p53抗体获自Cell Signaling Technology。铕-缀合抗-兔抗体获自PerkinElmer Life and Analytical Sciences。APC-缀合抗-GST抗体获自Prozyme。

[0942] 为了试验本发明的化合物，加入在DMSO中的2微升测试化合物(0.6nM-4mM)或用于对照孔的普通DMSO、38微升20mM HEPES pH 7，50mM NaCl，10mM MgCl2，0.5mM TCEP，0.1mM原钒酸钠，0.1mg/mL BSA和0.05％Triton X-100(激酶试验缓冲液)。将8微升的化合物溶液加入到384-孔黑微量滴定板上，接着加入6微升在激酶试验缓冲液中的GST-p53(17ug/mL)和ATP(333uM)。然后加入6微升在激酶试验缓冲液中的GST-PLK1(3ug/mL)，并且将溶液在37℃温育35分钟。用6微升含43mMEDTA的溶液终止反应，加入在20mM HEPES pH 7，50mM NaCl和0.5 mg/mL BSA(抗体结合缓冲液)中1∶600稀释的抗-磷酸-p53抗体，并且将溶液在37℃温育30分钟。然后加入6微升含9nM铕-缀合抗-兔抗体的溶液和在抗体结合缓冲液中的120nM APC-缀合抗-GST抗体，将混合物在室温温育1.5小时。在PerkinElmer Life and Analytical Sciences的Envision读出器上读出HTRF信号。对应的IC50范围是：A＜500nM；B 500-5000nM；C＞5000nM；N.D.未测定)

[0943] 表1

[0944]

[0945]

[0946]

[0947]

[0948]

[0949]

[0950]

[0951]

[0952]

[0953]

[0954]

[0955]

[0956]