一种硫酸依替米星中间体3，2’，6’-三-N-乙酰基庆大霉素Cla的合成方法

摘要

本发明涉及一种合成硫酸依替米星中间体3，2’，6’-三-N-乙酰基庆大霉素Cla的制备方法，具有以下步骤：在一定温度下，将庆大霉素Cla和醋酸锌在甲醇溶剂中反应生成络合物，将反应液冷却后加入三乙胺，滴加乙酸酐的四氢呋喃溶液进行酰化反应，液相跟踪，反应结束后加入草酸钠溶液，过滤草酸锌沉淀，滤液上离子交换树脂，先用纯水洗，再用一定浓度的酸洗，酸洗出的液体调pH=9后，浓缩，加乙醇析出固体，过滤，滤液进行冻干，得3，2’，6’-三-N-乙酰基庆大霉素Cla。

权利要求

1.一种硫酸依替米星中间体3,2’,6’-三–N-乙酰基庆大霉素Cla的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：a、在温度为30℃～60℃的搅拌条件下，将庆大霉素Cla和醋酸锌在甲醇溶剂中反应生成Cla-Zn络合物；

b、将上述反应体系降温至0℃～10℃，加入三乙胺，滴加乙酸酐的四氢呋喃溶液进行反应，反应结束后加入草酸钠溶液，过滤草酸锌沉淀得滤液；

c、将滤液上离子交换树脂，设定水流速为40L/小时，进行水洗，再用pH=0.24盐酸溶液解析，流速为40～60L/小时，解析液调pH=9后，浓缩，加乙醇析出固体，过滤，滤液进行冻干，得3，2’，6’-三-N-乙酰基庆大霉素Cla。

2.根据权利要求1所述的一种硫酸依替米星中间体3，2’，6’-三-N-乙酰基庆大霉素Cla的合成方法，其特征在于：所述的庆大霉素Cla:醋酸锌:三乙胺:乙酸酐:草酸钠摩尔比为1:2.7:5:3.9:3.0。

3.根据权利要求1所述的一种硫酸依替米星中间体3，2’，6’-三-N-乙酰基庆大霉素Cla的合成方法，其特征在于：所述的四氢呋喃与乙酸酐体积比为3:1。

4.根据权利要求1所述的一种硫酸依替米星中间体3，2’，6’-三-N-乙酰基庆大霉素Cla的合成方法，其特征在于：所述的离子交换树脂为磺酸型D113树脂、磺酸型D114树脂、或磺酸型D301树脂中的一种。

说明书

一种硫酸依替米星中间体3，2’，6’-三-N-乙酰基庆大霉

素Cla的合成方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种医用原料药中间体的制备方法，具体涉及一种硫酸依替米星中间体3，2’，6’-三-N-乙酰基庆大霉素Cla的新的合成方法。

背景技术

[0002] 3，2’，6’-三-N-乙酰基庆大霉素Cla是合成国家一类新药硫酸依替米星的重要中间体。硫酸依替米星合成方法是以庆大霉素Cla为起始原料，采用过渡金属Zn络合保护庆大霉素Cla中部分氨基，与乙酸酐反应后得中间体3，2’，6’-三-N-乙酰基庆大霉素Cla，经过硅烷化羟基保护、乙醛缩合，硼氢化钾还原，氢氧化钠水解后经纯化得1-N-乙基庆大霉素Cla，与硫酸成盐后得硫酸依替米星。中国专利文献CN101928309A（申请号201010132460.1）和CN101928310A（申请号201010132961.X）公开了一种合成3，2’，
6’-三-N-乙酰基庆大霉素Cla的制备方法。专利中生成Cla-Zn络合物的反应温度均为
15℃～25℃，我们在液相检测时，发现部分的醋酸锌并未与Cla络合。专利CN101928309A中提纯3，2’，6’-三-N-乙酰基庆大霉素Cla时，使用了大量有机溶剂，而且根据流出液的旋光度收集，这样会导致收集液中含有较多的锌离子。专利CN101928310A在提纯3，2’，
6’-三-N-乙酰基庆大霉素Cla时，采用钠虑膜除去二价锌离子，操作较为繁琐。 发明内容

[0003] 本发明针对现有技术的不足，本发明提供了一种操作简便并以较高收率和较高纯度一种硫酸依替米星中间体3，2’，6’-三-N-乙酰基庆大霉素Cla的新的合成方法。 [0004] 为实现上述目的，本发明采用如下技术方案实现：

[0005] 一种硫酸依替米星中间体3，2’，6’-三-N-乙酰基庆大霉素Cla的合成方法，包括如下步骤：

[0006] a、在温度为30℃～60℃的搅拌条件下，将庆大霉素Cla和醋酸锌在甲醇溶剂中反应生成Cla-Zn络合物；

[0007] b、将上述反应体系降温至0℃～10℃，加入三乙胺，滴加乙酸酐的四氢呋喃溶液进行反应，反应结束后加入草酸钠溶液，过滤草酸锌沉淀得滤液；

[0008] C、将滤液上离子交换树脂，设定水流速为40L/小时，进行水洗，再用pH=0.24盐酸溶液解析，流速为40L～60L//小时，解析液调pH=9后，浓缩，加乙醇析出固体，过滤，滤液进行冻干，得3，2’，6’-三-N-乙酰基庆大霉素Cla。

[0009] 所述的庆大霉素Cla︰醋酸锌︰三乙胺︰乙酸酐︰草酸钠摩尔比为1︰2.7︰5︰3.9︰3.0。

[0010] 所述的四氢呋喃与乙酸酐体积比为3︰1。

[0011] 所述的离子交换树脂为磺酸型D113树脂、磺酸型D114树脂、或磺酸型D301树脂中的一种。

[0012] 本发明的有益效果在于：通过改变络合温度，缩短了醋酸锌与Cla络合时间，提高了络合效率；采用草酸钠与锌离子生成沉淀除去锌离子的方法大大减少了有机溶剂的用量（有机溶剂用量为原工艺的2/3），缩短了1/3纯化时间，采用沉淀法除去锌离子更加快速、高效，离子交换树脂法分离3，2’，6’-三-N-乙酰基庆大霉素Cla减少有机溶剂消耗30%。 附图说明

[0013] 图1为本发明的合成路线图

具体实施方式

[0014] 下面通过具体的实施例，对本发明做详细的描述。

[0015] 实施例1

[0016] 一种硫酸依替米星中间体3，2’，6’-三-N-乙酰基庆大霉素Cla的合成方法，包括如下步骤：

[0017] a、在温度为60℃，搅拌时间为4小时的搅拌条件下，将60Kg庆大霉素Cla和67Kg醋酸锌在660L的甲醇溶剂中反应生成Cla-Zn络合物；

[0018] b、将上述反应体系降温至0℃～10℃，加入93L三乙胺，滴加53Kg乙酸酐的四氢呋喃溶液进行反应，反应结束后加入草酸钠溶液(54Kg草酸钠加1600L水)，过滤草酸锌沉淀得滤液；

[0019] C、将滤液上磺酸型D113树脂，先用纯水洗，流速为40L/小时，再用pH=0.24的盐酸溶液解析，流速为50L/小时,酸解析液调pH=9后，浓缩，加乙醇析出固体，过滤，滤液进行冻干，得3，2’，6’-三-N-乙酰基庆大霉素Cla,收率95.2%。

[0020] 实施例2～实施例4

[0021] 本实施例的制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于：步骤（1）中的庆大霉素Cla与醋酸锌的络合温度。不同络合温度对反应的影响见表1。

[0022] 表1 络合温度对收率的影响

[0023]络合温度 3，2’，6’-三-N-乙酰基庆大霉素Cla收率
实施例1 60℃ 95.2%
实施例2 50℃ 92.3%
实施例3 40℃ 91.5%
实施例4 30℃ 90.2%

[0024] 提高络合温度提高了锌离子与Cla的络合能力，缩短了络合反应的时间，由于所用溶剂是甲醇，为了减少溶剂的挥发，我们选择温度为60℃。

[0025] 实施例5～实施例6

[0026] 本实施例的制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于：步骤（3）中用pH=0.24的盐酸溶液解析时的流速。不同流速对反应的影响见表2。

[0027] 表2 解析液流速对收率的影响

[0028]盐酸解析液流速 3，2’，6’-三-N-乙酰基庆大霉素Cla收率
实施例1 50L/小时 95.2%
实施例5 40L/小时 94.8%
实施例6 60L/小时 90.1%

[0029] 在用50L/小时和40L/小时流速的盐酸解析液冲柱子时，3，2’，6’-三-N-乙酰基庆大霉素Cla的收率差别不大，但由于用40L/小时解析时，流速较慢，需要长时间洗脱，延长了生产周期；在用60L/小时的盐酸解析液冲柱子时，由于流速较快，使部分产品未被解析下来，降低了产品收率；并且由于有大量的盐酸溶液，以致需要大量的碱液来中和。 [0030] 实施例7～实施例8

[0031] 本实施例的制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于：步骤（3）中离子交换树脂。使用不同树脂对反应的影响见表3。

[0032] 表3 不同树脂对收率的影响

[0033]树脂种类 3，2’，6’-三-N-乙酰基庆大霉素Cla收率
实施例1 D113 95.2%
实施例7 D114 86.2%
实施例8 D301 85.2%