一种含有福沙吡坦的无菌冻干制剂及其制备方法

摘要

本发明提供一种含有福沙吡坦的无菌冻干制剂及其制备方法。采用治疗有效剂量的福沙吡坦二甲葡胺为有效成分，含有增溶剂、络合剂、冻干赋形剂、酸度调节剂等辅料，其中所述的冻干赋形剂不包括乳糖，选自甘露醇、葡萄糖、右旋糖酐、山梨醇、精氨酸、甘氨酸质疑或组合。将各组分溶于注射用水中，除菌过滤后分装，冷冻干燥。制备的无菌冻干制剂高温稳定性、光照稳定性以及加速实验稳定性都非常好，使用时加入溶媒后配成合适浓度的注射液使用，对化疗引起的恶心呕吐具有良好的治疗作用，注射给药提高了患者的顺应性。该冻干制剂制备工艺简单，适于工业化生产。

权利要求

1.一种含有福沙吡坦的无菌冻干制剂，其特征在于每瓶规格以福沙吡坦计150mg，每

1000瓶无菌冻干制剂冻干前各组分的用量为：福沙吡坦二甲葡胺 245.3g，聚山梨酯-80 75g，依地酸二钠 18.8g，右旋糖酐-40 375g，氢氧化钠/盐酸 将溶液pH值调节至6.1的用量，加注射用水至总体积 5000mL。

2.权利要求1所述的含有福沙吡坦的无菌冻干制剂的制备方法，包括如下步骤：按配比称量，将福沙吡坦二甲葡胺、聚山梨酯-80、依地酸二钠、右旋糖酐-40搅拌溶解于适量无菌注射用水中，加无菌注射用水至5000mL，用2mol/L氢氧化钠溶液和0.1mol/L盐酸调节pH值为6.1，再将药液通过孔径为0.22微米的无菌微孔滤膜，分装1000瓶，每瓶体积为5mL，半加塞卤化丁基胶塞后放入冻干机冷冻干燥，整个过程严格控制细菌和内毒素，得无菌冻干制剂；

其中所述冷冻干燥过程如下：无菌条件下将经过除菌的药液于常压、-48℃预冻200分钟，于真空度为7帕斯卡、温度为-28℃下真空冷冻干燥11小时，于真空度为4帕斯卡、温度为28℃下真空干燥7小时；

干燥完毕后压紧瓶塞，缓慢释放真空度后出箱，压盖、检查、包装，放置2～8℃冰箱保存。

3.一种含有福沙吡坦的无菌冻干制剂，其特征在于每瓶规格以福沙吡坦计115mg，每

1000瓶无菌冻干制剂冻干前各组分的用量为：福沙吡坦二甲葡胺 188g，聚山梨酯-80 57.5g，依地酸二钠 14.4g，甘露醇 287.5g，氢氧化钠/盐酸 将溶液pH值调节至9.2的用量，加注射用水至总体积 4000mL。

说明书

一种含有福沙吡坦的无菌冻干制剂及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有福沙吡坦的无菌冻干制剂及其制备方法。

背景技术

[0002] 化疗是治疗恶性肿瘤的主要手段之一，然而化疗药物引起的恶心、呕吐日渐普遍且严重，成为临床不得不面临的一个严峻问题：如果控制不理想，将影响患者的生活质量、降低治疗的依从性。肿瘤化疗所致的呕吐，其形成呕吐反射的神经递质主要为多巴胺、乙酰胆碱、组胺、5-羟色胺和神经激肽。根据治疗化疗药物引起的恶心、呕吐的上述机制及临床疗效，治疗药物包括早期的药物，如(1)多巴胺受体拮抗剂、(2)乙酰胆碱受体拮抗剂、(3)皮质激素类的地塞米松(较高治疗指数)、(4)吩噻嗪类、(5)丁酰苯类、(6)甲氧氯普胺和大麻素；近期广泛应用，较高治疗指数药物包括(1)5-羟色胺3受体拮抗剂，(2)P物质/神经激肽1受体拮抗剂。

[0003] 注射用福沙吡坦二甲葡胺(商品名：EMEND)为默克(Merck)公司开发的P物质/神经激肽1(NK-1)选择性高亲和性受体阻断剂，主要通过阻断大脑恶心和呕吐信号发挥作用。临床上与其他止吐药联合静脉注射，防治中等催吐和严重催吐抗癌药在化疗(包括大剂量顺铂)初始或反复用药时引起的急性和迟发性恶心和呕吐。作用机制新颖，止吐效果良好。

[0004] 该药物在美国食品药品管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)说明书上公布的处方中，冻干赋形剂均为无水乳糖。乳糖是存在于哺乳动物乳汁中的双糖，工业中从乳清中提取。由于其为动物来源的辅料，可能出自患有疯牛病等疾病动物的乳汁，用于制药，特别是注射给药存在安全的隐患。正是出于此种考虑，注射用乳糖作为药用辅料在经过反复讨论后最终没有写入2010版中国药典。

发明内容

[0005] 本发明针对现有技术的不足，本发明提供一种性质稳定、疗效显著、毒副作用少、工艺简单、适合工业化生产的含有福沙吡坦，冻干赋形剂不包括乳糖的无菌冻干制剂，使产品可以更安全的在临床上应用。

[0006] 本发明的还提供上述无菌冻干制剂的制备方法，该方法采用常规的工艺设备，工艺简单，安全可控，可大规模生产。

[0007] 术语说明：半加塞，药剂学中冻干术语，指加一半的塞，留下冻干气体升华出瓶的空隙。

[0008] 本发明的技术方案如下：

[0009] 一种含有福沙吡坦的无菌冻干制剂，其特征在于活性成分为治疗有效量的福沙吡坦二甲葡胺；还含有增溶剂、络合剂、冻干赋形剂、酸度调节剂，冻干前调节pH值至6.0～10.0；其中，所述的冻干赋形剂选自甘露醇、葡萄糖、右旋糖酐、山梨醇、精氨酸、甘氨酸中的一种或几种。

[0010] 根据本发明，优选的，所述的含有福沙吡坦的无菌冻干制剂，每瓶规格以福沙吡坦计91～171mg，每1000瓶制剂冻干前各组分的用量如下：

[0011] 福沙吡坦二甲葡胺 150～280g，

[0012] 增溶剂 40～90g，

[0013] 络合剂 10～25g，

[0014] 冻干赋形剂 200～450g，

[0015] 酸度调节剂 将溶液pH值调节至6.0～10.0的用量，

[0016] 加注射用水至总体积 3000～5000mL。

[0017] 以上技术方案中，所述的pH值选择6.0～10.0的范围，原因在于有效成分福沙吡坦二甲葡胺在pH值低于6.0和高于10.0时不稳定，易发生降解，影响产品的治疗性和有效性。

[0018] 根据本发明，优选的，所述的含有福沙吡坦的无菌冻干制剂，每瓶规格以福沙吡坦计110～153mg，每1000瓶制剂冻干前各组分的用量为：

[0019] 福沙吡坦二甲葡胺 180～250g，

[0020] 增溶剂 55～85g，

[0021] 络合剂 14～19g，

[0022] 冻干赋形剂 280～380g，

[0023] 酸度调节剂 将溶液pH值调节至7.0～9.5的用量，

[0024] 加注射用水至总体积 3000～5000mL。

[0025] 以上技术方案中，优选的冻干赋形剂为甘露醇、葡萄糖或右旋糖酐-40。优选的，冻干前调节pH值至8.0～9.5；进一步优选的，冻干前调节pH值至9.2。

[0026] 在上述任意一个方案中，所述的增溶剂选自聚山梨酯-80、聚山梨酯-20、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆中的一种或几种；特别优选聚山梨酯-80或聚乙二醇。

[0027] 所述的络合剂选自依地酸二钠、三乙醇胺、二乙烯三胺五羧酸盐、氨三乙酸钠中的一种或几种；特别优选依地酸二钠或三乙醇胺。

[0028] 所述的酸度调节剂选自氢氧化钠、盐酸、碳酸氢钠、枸橼酸、枸橼酸钠、冰醋酸、苯甲酸、硼酸、乳酸中的一种或几种；所述的酸和碱均以溶液形式使用。所述的酸度调节剂特别优选氢氧化钠和盐酸，以下简记为氢氧化钠/盐酸。

[0029] 特别需要说明的是，本发明采用的冻干赋形剂中不包括乳糖，目的在于避免了注射用制剂的安全隐患，增加了制剂的安全性和质量可控性。

[0030] 根据本发明，优选的，所述的含有福沙吡坦的无菌冻干制剂，每瓶规格以福沙吡坦计115～150mg，每1000瓶制剂冻干前各组分的用量为：

[0031] 福沙吡坦二甲葡胺 188～245.3g，

[0032] 聚山梨酯-80 57.5～75g，

[0033] 依地酸二钠 14.4～18.8g，

[0034] 甘露醇 287.5～375g，

[0035] 氢氧化钠/盐酸 将溶液pH值调节至8.0～9.5的用量，

[0036] 加注射用水至总体积 3000～5000mL。

[0037] 根据本发明，优选的，所述的含有福沙吡坦的无菌冻干制剂，每瓶规格以福沙吡坦计115mg，每1000瓶无菌冻干制剂冻干前各组分的用量为：

[0038] 福沙吡坦二甲葡胺 188g，

[0039] 聚山梨酯-80 57.5g，

[0040] 依地酸二钠 14.4g，

[0041] 甘露醇 287.5g，

[0042] 氢氧化钠/盐酸 将溶液pH值调节至9.2的用量，

[0043] 加注射用水至总体积 4000mL。

[0044] 根据本发明，上述含有福沙吡坦的无菌冻干制剂的制备方法，包括如下步骤：

[0045] 按所述配比称量，将福沙吡坦二甲葡胺、增溶剂、络合剂、冻干赋形剂搅拌溶解于适量无菌注射用水中，再加入无菌注射用水至总量，总量为3000-5000mL/1000瓶，用酸度调节剂调节pH值至6.0～10.0，除菌过滤后分装，每瓶体积为3-5mL，冷冻干燥。

[0046] 根据上述的含有福沙吡坦的无菌冻干制剂的制备方法，优选的，用酸度调节剂调节pH值至7.0～9.5，再将药液通过孔径为0.22微米的无菌微孔滤膜，分装1000瓶，半加塞卤化丁基胶塞后放入冻干机冷冻干燥，整个过程严格控制细菌和内毒素。

[0047] 根据上述的含有福沙吡坦的无菌冻干制剂的制备方法，优选的，用酸度调节剂调节pH值至8.0～9.5。

[0048] 根据上述的含有福沙吡坦的无菌冻干制剂的制备方法，优选的，用酸度调节剂调节pH值至9.2。

[0049] 根据上述的含有福沙吡坦的无菌冻干制剂的制备方法的任意一个实施方案中，优选的，冷冻干燥过程如下：无菌条件下将经过除菌的药液于常压、-30～-80℃预冻30～240分钟，于真空度为5～50帕斯卡、温度为-10～-30℃下真空冷冻干燥6～24小时，于真空度为1～5帕斯卡、温度为5～40℃下真空干燥2～18小时。

[0050] 根据上述含有福沙吡坦的无菌冻干制剂的制备方法的任意一个实施方案中，干燥完毕后压紧瓶塞，缓慢释放真空度后出箱，压盖、检查、包装，放置2～8℃冰箱保存。

[0051] 本发明所述的福沙吡坦无菌冻干制剂，使用时加入溶媒后配成合适浓度的注射液使用，在化疗治疗方案中使用安全、方便、便捷。

[0052] 本发明提供的福沙吡坦无菌冻干制剂的制备方法工艺简单，冻干赋形剂中不包括乳糖，避免了注射用制剂的安全隐患，质量可控，适合于大规模工业化生产。本发明的福沙吡坦无菌冻干制剂，各辅料配比合理，高温稳定性、光照稳定性以及加速实验稳定性都非常好，综合性能优异。更为详细的优良效果将在实施例中加以说明。

具体实施方式

[0053] 下面结合实施例对本发明做进一步详细说明，但不限于此。

[0054] 实施例中的福沙吡坦二甲葡胺与福沙吡坦的量的折合关系为：福沙吡坦二甲葡胺/福沙吡坦的质量为188/115。实施例和试验例中的酸度调节剂均以溶液形式加入，例如：氢氧化钠/盐酸是指2mol/L氢氧化钠溶液和0.1mol/L盐酸；碳酸氢钠是指1mol/L碳酸氢钠溶液；枸橼酸/枸橼酸钠是指1mol/L枸橼酸和1mol/L枸橼酸钠溶液。

[0055] 实施例1.制备1000瓶每瓶含115mg福沙吡坦的无菌冻干制剂

[0056] 配方：

[0057] 福沙吡坦二甲葡胺188g，聚山梨酯-80 57.5g，依地酸二钠14.4g，甘露醇287.5g，氢氧化钠/盐酸(酸度调节剂)，加注射用水至总量4000mL。

[0058] 制备工艺：

[0059] 1)药液配置：按配方称量，将福沙吡坦二甲葡胺188g、聚山梨酯-80 57.5g、依地酸二钠14.4g、甘露醇287.5g搅拌溶解于适量无菌注射用水中，加无菌注射用水至4000mL，用2mol/L氢氧化钠溶液和0.1mol/L盐酸调节pH值为9.2，再将药液通过孔径为0.22微米的无菌微孔滤膜，分装1000瓶，半加塞卤化丁基胶塞后放入冻干机，整个过程严格控制细菌和内毒素；

[0060] 2)冷冻干燥：无菌条件下将经过除菌的药液于常压、-40℃预冻120分钟，于真空度为10帕斯卡、温度为-30℃下真空冷冻干燥8小时，于真空度为2帕斯卡、温度为20℃下真空干燥8小时；

[0061] 3)干燥完毕后压紧瓶塞，缓慢释放真空度后出箱，压盖、检查、包装，放置2～8℃冰箱保存。

[0062] 临床使用：加注射用溶媒(如注射用生理盐水、葡萄糖注射液)溶解，稀释到福沙吡坦浓度为1mg/mL后静脉注射。

[0063] 对实施例1的无菌冻干制剂和市售品 115mg规格的无菌冻干制剂(对照样品)进行高温试验条件下的稳定性对比。

[0064] 上述两种制剂于40℃条件下放置10天，分别对处理第0天、第5天和第10天样品的重点质量指标进行检测，结果见表1所示。

[0065] 表1实施例1制剂和对照样品高温试验对比研究结果

[0066]

[0067] 以上结果表明，实施例1所得的无菌冻干制剂与 在40℃高温条件下第0天和第5天质量基本稳定，性状、水分和有关物质无显著变化；第10天时，实施例1所得的冻干制剂澄清度优于 水分和有关物质均显著低于 证明在pH值为9.2碱性条件下实施例1制得的无菌冻干制剂和 比较更具有优势。

[0068] 实施例2.制备1000瓶每瓶含120mg福沙吡坦的无菌冻干制剂

[0069] 配方：

[0070] 福沙吡坦二甲葡胺196.2g，聚山梨酯-20 65g，依地酸二钠16.5g，葡萄糖325g，碳酸氢钠，加注射用水至总量5000mL。

[0071] 制备工艺：

[0072] 1)药液配置：按配方称量，将福沙吡坦二甲葡胺196.2g，聚山梨酯-20 65g，依地酸二钠16.5g，葡萄糖325g搅拌溶解于适量无菌注射用水中，加无菌注射用水至5000mL，用1mol/L碳酸氢钠调节pH值为8.3，再将药液通过孔径为0.22微米的无菌微孔滤膜，分装
1000瓶，半加塞卤化丁基胶塞后放入冻干机，整个过程严格控制细菌和内毒素；

[0073] 2)冷冻干燥：无菌条件下将经过除菌的药液于常压、-45℃预冻160分钟，于真空度为12帕斯卡、温度为-20℃下真空冷冻干燥12小时，于真空度为3帕斯卡、温度为35℃下真空干燥5小时；

[0074] 3)干燥完毕后压紧瓶塞，缓慢释放真空度后出箱，压盖、检查、包装，放置2～8℃冰箱保存。

[0075] 临床使用：加注射用溶媒(如注射用生理盐水或葡萄糖注射液)溶解，稀释到福沙吡坦浓度为1mg/mL后静脉注射。

[0076] 光照试验条件下的稳定性研究：

[0077] 将实施例2中制备的无菌冻干制剂于照度4500Lx±500Lx条件下放置10天，分别对处理第0天、第5天和第10天样品的重点质量指标进行检测，结果见表2所示。表2中的pH值是冻干制剂加注射用水复溶后的测定值。

[0078] 表2光照试验结果

[0079]时间 外观 pH值 澄清度 水分(％) 有关物质(％)
0天 白色疏松块状物 8.28 小于1号标准液 0.58 1.05
5天 白色疏松块状物 8.16 小于1号标准液 0.67 1.11
10天 白色疏松块状物 8.09 小于1号标准液 0.89 1.15

[0080] 以上结果表明，冻干赋形剂为葡萄糖的处方在光照条件下质量基本稳定，性状、水分和有关物质无显著变化。

[0081] 实施例3.制备1000瓶每瓶含130mg福沙吡坦的无菌冻干制剂

[0082] 配方：

[0083] 福沙吡坦二甲葡胺212.6g，聚乙二醇70g，三乙醇胺17.2g，山梨醇332g，氢氧化钠/盐酸，加注射用水至总量5000mL。

[0084] 制备工艺：

[0085] 1)药液配置：按配方称量，将福沙吡坦二甲葡胺212.6g，聚乙二醇70g，三乙醇胺17.2g，山梨醇332g搅拌溶解于适量无菌注射用水中，加无菌注射用水至5000mL，用2mol/L氢氧化钠溶液/0.1mol/L盐酸调节pH值为7.2，再将药液通过孔径为0.22微米的无菌微孔滤膜，分装1000瓶，半加塞卤化丁基胶塞后放入冻干机，整个过程严格控制细菌和内毒素；

[0086] 2)冷冻干燥：无菌条件下将经过除菌的药液于常压、-45℃预冻160分钟，于真空度为12帕斯卡、温度为-20℃下真空冷冻干燥12小时，于真空度为3帕斯卡、温度为35℃下真空干燥5小时；

[0087] 3)干燥完毕后压紧瓶塞，缓慢释放真空度后出箱，压盖、检查、包装，放置2～8℃冰箱保存。所得无菌冻干制剂放置于高温条件下，其稳定性实验数据见表3所示。

[0088] 临床使用：加注射用溶媒(如注射用生理盐水或葡萄糖注射液)溶解，稀释到福沙吡坦浓度为1mg/mL后静脉注射。

[0089] 实施例4.制备1000瓶每瓶含150mg福沙吡坦的无菌冻干制剂

[0090] 配方：

[0091] 福沙吡坦二甲葡胺245.3g，聚山梨酯-80 75g，依地酸二钠18.8g，右旋糖酐-40375g，氢氧化钠/盐酸，加注射用水至总量5000mL。

[0092] 制备工艺：

[0093] 1)药液配置：按配方称量，将福沙吡坦二甲葡胺245.3g、聚山梨酯-8075g、依地酸二钠18.8g、右旋糖酐-40 375g搅拌溶解于适量无菌注射用水中，加无菌注射用水至5000mL，用2mol/L氢氧化钠溶液和0.1mol/L盐酸调节pH值为6.1，再将药液通过孔径为
0.22微米的无菌微孔滤膜，分装1000瓶，半加塞卤化丁基胶塞后放入冻干机，整个过程严格控制细菌和内毒素；

[0094] 2)冷冻干燥：无菌条件下将经过除菌的药液于常压、-48℃预冻200分钟，于真空度为7帕斯卡、温度为-28℃下真空冷冻干燥11小时，于真空度为4帕斯卡、温度为28℃下真空干燥7小时；

[0095] 3)干燥完毕后压紧瓶塞，缓慢释放真空度后出箱，压盖、检查、包装，放置2～8℃冰箱保存。所得无菌冻干制剂放置于高温条件下，其稳定性实验数据见表4所示。

[0096] 实施例5.制备1000瓶每瓶含150mg福沙吡坦的无菌冻干制剂

[0097] 配方：

[0098] 福沙吡坦二甲葡胺245.3g，聚氧乙烯蓖麻油79g，依地酸二钠19.8g，甘氨酸385g，氢氧化钠/盐酸，加注射用水至总量3000mL。

[0099] 制备工艺：

[0100] 1)药液配置：按配方称量，将福沙吡坦二甲葡胺245.3g、聚氧乙烯蓖麻油79g、依地酸二钠19.8g、甘氨酸385g搅拌溶解于适量无菌注射用水中，加无菌注射用水至5000mL，用2mol/L氢氧化钠溶液和0.1mol/L盐酸调节pH值为6.1，再将药液通过孔径为0.22微米的无菌微孔滤膜，分装1000瓶，半加塞卤化丁基胶塞后放入冻干机，整个过程严格控制细菌和内毒素；

[0101] 2)冷冻干燥：无菌条件下将经过除菌的药液于常压、-48℃预冻200分钟，于真空度为7帕斯卡、温度为-28℃下真空冷冻干燥11小时，于真空度为4帕斯卡、温度为28℃下真空干燥7小时；

[0102] 3)干燥完毕后压紧瓶塞，缓慢释放真空度后出箱，压盖、检查、包装，放置2～8℃冰箱保存。

[0103] 所得的无菌冻干制剂在光照(照度4500Lx±500Lx)条件下，第0、5、10天质量基本稳定，性状、水分和有关物质无显著变化。

[0104] 实施例6.制备1000瓶每瓶含150mg福沙吡坦的无菌冻干制剂

[0105] 配方：

[0106] 福沙吡坦二甲葡胺245.3g，聚氧乙烯蓖麻油79g，依地酸二钠19.8g，甘露醇200g，葡萄糖185g，枸橼酸/枸橼酸钠，加注射用水至总量5000mL。

[0107] 制备工艺：

[0108] 1)药液配置：按配方称量，将福沙吡坦二甲葡胺245.3g、聚氧乙烯蓖麻油79g、依地酸二钠19.8g、甘露醇200g、葡萄糖185g搅拌溶解于适量无菌注射用水中，加无菌注射用水至5000mL，用1mol/L枸橼酸和1mol/L枸橼酸钠调节pH值为6.1，再将药液通过孔径为0.22微米的无菌微孔滤膜，分装1000瓶，半加塞卤化丁基胶塞后放入冻干机，整个过程严格控制细菌和内毒素；

[0109] 2)冷冻干燥：无菌条件下将经过除菌的药液于常压、-48℃预冻200分钟，于真空度为7帕斯卡、温度为-28℃下真空冷冻干燥11小时，于真空度为4帕斯卡、温度为28℃下真空干燥7小时；

[0110] 3)干燥完毕后压紧瓶塞，缓慢释放真空度后出箱，压盖、检查、包装，放置2～8℃冰箱保存。

[0111] 所得的无菌冻干制剂在40℃高温条件下，第0、5、10天质量基本稳定，性状、水分和有关物质无显著变化。

[0112] 以下是对比用试验例

[0113] 试验例1.制备1000瓶每瓶含130mg福沙吡坦的无菌冻干制剂

[0114] 处方：福沙吡坦二甲葡胺212.6g，聚山梨酯-80 70g，依地酸二钠17.2g，乳糖332g，氢氧化钠/盐酸调节pH值至7.2，加注射用水至总量5000mL。

[0115] 制备工艺同实施例3。

[0116] 高温条件下的稳定性对比研究：

[0117] 将实施例3和试验例1所得的无菌冻干制剂分别置于40℃条件下，放置10天，分别对第0天、第5天和第10天样品的重点质量指标进行检测，结果见表3所示。

[0118] 表3pH7.2时使用不同冻干赋形剂的产品高温试验对比结果

[0119]

[0120] 以上结果表明，实施例3所得的无菌冻干制剂与试验例1所得的无菌冻干制剂相比，40℃高温条件下第0天和第5天有关物质均无显著变化，第10天时，实施例3所得的冻干制剂外观优于试验例1，有关物质显著低于试验例1，第0天、第5天和第10天，实施例3所得的冻干制剂的水分和澄清度均优于试验例1。质量基本稳定，性状、水分和有关物质无显著变化。由此可以看出，在pH值为7.2中性条件下，实施例3所得无菌冻干制剂优于试验例1。