一种含安全可靠的增塑剂的延迟释放制剂及其制备方法

摘要

本发明涉及医药技术领域，公开了一种含安全可靠的增塑剂的延迟释放制剂及其制备方法。本发明所述制备方法为：首先是制备载药丸芯，再通过流化床包被隔离层和含特定增塑剂的肠溶层；其中载药丸芯可以是将活性药物成分与辅料制成软材后通过挤出滚圆法制成载药丸芯，也可以是将活性药物与辅料溶解后通过流化床直接包衣于空白丸芯上制得。本发明延迟释放制剂选用特定的塑性材料，不含邻苯二甲酸酯类和柠檬酸酯类塑性材料，安全性更好。

权利要求

1.一种含安全可靠的增塑剂的延迟释放制剂，其为肠溶小丸，且组成从内到外依次为：a.含活性药物成分的载药丸芯；

b.隔离层；

c.含安全可靠的增塑剂的肠溶包衣层，

其特征在于，所述肠溶包衣层中的安全可靠的增塑剂选自十六醇；所述安全可靠的增塑剂的用量为所述肠溶包衣层膜材料的5%-25%；

所述肠溶包衣层的肠溶材料选自羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；所述肠溶包衣层进一步包括滑石粉；所述肠溶包衣层是以所述肠溶小丸的10%-30%的重量比存在；

所述肠溶包衣层由羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、十六醇和滑石粉组成；

所述活性药物成分为度洛西汀及其药学上可接受的盐或游离碱。

2.根据权利要求1所述的延迟释放制剂，其中，所述含活性药物成分的载药丸芯是在空白丸芯上包被药物层组成，或者是活性药物成分与赋形剂均匀混合后制成软材，再通过挤出滚圆法制得。

3.根据权利要求2所述的延迟释放制剂，其中，所述赋形剂中的稀释剂选自于蔗糖、乳糖、淀粉和微晶纤维素；粘合剂选自聚维酮、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素；润湿剂选自十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆和聚山梨酯80；润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁和微粉硅胶。

4.根据权利要求2所述的延迟释放制剂，其中，所述药物层是通过将药液以底喷方式进行上药包衣，干燥并筛分后制得所述载药丸芯；所述药液为度洛西汀盐酸盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂；所述赋形剂选自蔗糖、聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、滑石粉、硬脂酸镁和微粉硅胶。

5.根据权利要求4所述的延迟释放制剂，其中，所述药物层包括度洛西汀盐酸盐、滑石粉、聚维酮和羟丙基甲基纤维素。

6.根据权利要求1或2所述的延迟释放制剂，其中，所述活性药物成分的含量是以相对于所述载药丸芯的10%-50%的重量比存在。

7.根据权利要求2所述的延迟释放制剂，其中，所述空白丸芯选自蔗糖丸芯、淀粉丸芯或微晶纤维素丸芯。

8.根据权利要求7所述的延迟释放制剂，其中，所述空白丸芯的量为不超过所述肠溶小丸的80%的重量比存在。

9.根据权利要求8所述的延迟释放制剂，其中，所述空白丸芯的量为不超过所述肠溶小丸的60%的重量比存在。

10.根据权利要求1所述的延迟释放制剂，其中，所述隔离层使用的赋形剂选自蔗糖、聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、滑石粉、二氧化钛、氧化铁、硬脂酸镁和微粉硅胶；所述隔离层是以所述载药丸芯的1%-30%的重量比存在。

说明书

一种含安全可靠的增塑剂的延迟释放制剂及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种含安全可靠的增塑剂的延迟释放制剂及其制备方法。

背景技术

[0002] 抑郁症已成为一种常见的心里障碍疾病，目前抑郁症患者人群的比例急剧上升。据有关部门统计，全世界抑郁症患者人数已达到1.2~2.0亿，成为影响人类健康的第五大疾病，而且可能很快会升至第二位。

[0003] 盐酸度洛西汀主要用于治疗抑郁症，它是一种5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂（SNRIs）。

[0004] 目前大多数度洛西汀的制剂处方中均加入了增塑剂，且多数增塑剂选择了邻苯二甲酸酯类或柠檬酸酯类。然而，一项发表在《环境与健康展望》（Environmental Health Perspectives）期刊上的新研究发现指出，许多普通药品和保健品含有大量通常在塑料中所含的被称为邻苯二甲酸酯的化学物质（增塑剂）。这些化学物质在大鼠和人身上与各种激素和生殖问题有牵连。如会导致降低生殖能力、增加心血管疾病风险，长期摄取还可导致肝癌。建议孕妇和儿童现在就要注意，谨慎服用含有邻苯二甲酸酯类的药物，尤其是那些因慢性病长期服药者。

[0005] 2011年5月，台湾部分上游原料供应商在常见的合法食品添加物“起云剂”中，过量使用塑化剂，导致市面上部分糕点、面包和药品等检出塑化剂。该事件影响较大， 俗称“塑化剂事件”。台湾塑化剂事件引起全社会对邻苯二甲酸酯类等增塑剂安全问题的广泛关注。2011年06月我国已上市某药品检测出含有邻苯二甲酸二异癸酯（DIDP），国家药监局即下令停止其销售和使用。

[0006] 在薄膜包衣技术中，增塑剂是非常重要的组分之一，它具有增进聚合物成模性、可塑性和在适宜用量时改善衣膜对基地的粘附状态和机械性质等重要作用。现在很多药品中均使用增塑剂，而且多数增塑剂选用的是邻苯二甲酸酯类或柠檬酸酯类，但其存在一定的安全隐患。由于某些疾病的特殊性，此类药品需长期服用，如治疗抑郁症的度洛西汀，而增塑剂在制剂配方中又是不可或缺的，因此寻找一种安全可靠的增塑剂十分重要。

发明内容

[0007] 本发明旨在提高药物安全性，公开了一种含安全可靠的增塑剂的度洛西汀延迟释放制剂，包括含活性药物度洛西汀的载药丸芯、隔离层及含安全可靠增塑剂的肠溶包衣层。所述的安全可靠增塑剂选自十六醇、脂肪酸甘油酯、油酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、聚乙二醇及他们的混合物及同类物质。所述安全可靠增塑剂的用量为肠溶衣层膜材料的1%-30%。与邻苯二甲酸二乙酯或柠檬酸三乙酯相比，这些增塑剂的安全性更好，例如，十六醇是制剂配方中常用的赋形剂，尤其是在片剂中更是用作稀释剂，其用量均比较大，因此具有更高的安全性。其次，十六醇在室温下以固态形式存在，运输和储存均较为方便。此外，本迟释制剂的优选实施例中的肠溶包衣配方具有更好稳定性。

[0008] 本发明所述制备方法为：首先是制备载药丸芯，再通过流化床包被隔离层和含特定增塑剂的肠溶层；其中载药丸芯可以是将活性药物成分与辅料制成软材后再通过挤出滚圆法制成载药丸芯，也可以是将活性药物与辅料制成包衣液直接包衣于空白丸芯上制得。本发明延迟释放制剂所用塑性材料不含邻苯二甲酸酯类和柠檬酸酯类等塑性材料，安全性更高。

[0009] 挤出滚圆制备载药丸芯时选用的赋形剂没有特定限制，包括不与活性药物成分发生相互作用的在药物制剂中常用的赋形剂。本发明中赋形剂中稀释剂选自于蔗糖、乳糖、淀粉、微晶纤维素；粘合剂选自聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素；润湿剂选自十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、聚山梨酯80；润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁和微粉硅胶。

[0010] 本发明中制备载药丸芯也可以是在空白丸芯流化床包衣上药制得，其中空白丸芯是不会与度洛西汀盐酸盐发生相互作用的惰性芯，并且是药学技术领域中已知的常用作丸芯的惰性材料或混合物材料。本发明优选空白丸芯为蔗糖丸芯、淀粉丸芯或微晶纤维素丸芯，空白丸芯优选是以不超过肠溶小丸约80%的重量存在。更优选，空白丸芯是以不超过肠溶小丸的约65%的重量存在。

[0011] 选用流化床包衣上药制备载药丸芯，其中药物层是通过将药液以底喷方式进行上药包衣，干燥并筛分后制得含药小丸。药液包括度洛西汀盐酸盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。该赋形剂选自蔗糖，聚维酮，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，滑石粉，硬脂酸镁和微粉硅胶。更优选的药物层包括度洛西汀盐酸盐，滑石粉，聚维酮和羟丙基甲基纤维素。活性成分占含药小丸的5%-约70%。优选含量占10%-50%。

[0012] 隔离衣层具有一种或多种功能。例如：上药之后，可能造成含药小丸表面粗糙，包隔离衣后会使其表面更为光滑为下步能均匀包肠溶衣准备，同时还可以防止活性成分迁移到肠溶衣层中影响药物溶出。 此外，还可以避免药物度洛西汀盐酸盐接触到光即改进制剂的贮存稳定性。该隔离层为药学上常用的赋形剂。该赋形剂选自蔗糖，聚维酮，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，滑石粉，二氧化钛、氧化铁、硬脂酸镁和微粉硅胶。

[0013] 隔离层优选是以含药小丸的约1%-约30%的重量比存在，更优选地，该隔离层是以含药小丸的约1%-约20%的重量比存在。

[0014] 包肠溶衣层的目的是使度洛西汀在胃内不释放，保护药物不受胃酸破坏，而在小肠中能够迅速释放。因此，该制剂通过胃部的酸性环境时保持完好，一旦进入到小肠的近中性环境中之后即溶解和释放。肠溶包衣层的肠溶材料优选在高于pH5.5后溶解的聚合物。该肠溶材料选自甲基丙烯酸共聚物、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)和/或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯（HPMCP HP-55）。例如，从日本信越公司购买的HPMCP HP-55。

[0015] 为了增加肠溶包衣膜的柔韧性在制剂配方中必须加入增塑剂，增塑剂的选择必须是安全无毒性的。例如，十六醇、脂肪酸甘油酯、油酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、聚乙二醇。该肠溶包衣层进一步包括一种或多种药学上可接受的赋形剂，如滑石粉。该肠溶包衣层是以肠溶小丸的约5%-50%的重量存在，优选以相对于肠溶小丸的10%-30%的重量比存在。肠溶层中增塑剂是以相对于肠溶层的1%-30%的重量比存在，优选以5%-25%的重量比存在。

[0016] 本发明中肠溶包衣层溶剂为水或乙醇，或者其混合液体，优选为水：乙醇（1:4）的溶液。

[0017] 本发明的度洛西汀盐酸盐肠溶小丸可压制成片剂或装填至胶囊。优选，该肠溶小丸被装填到胶囊中。

[0018] 本发明中所用溶出方法为美国药典第一法，篮法。转速为100rpm,溶出介质温度为37℃。本迟释制剂模拟药物经过胃部至小肠的溶出释放曲线，120 min为临界点，其之前为酸性环境，即溶出介质A，在溶出介质A中的取样时间点为120 min，然后转移至溶出介质B中，在溶出介质B中取样时间分别为15 min，30 min，45 min，60 min，90 min。

[0019] 溶出介质A：0.1mol/L盐酸溶液，750ML。

[0020] 溶出介质B：PH6.8磷酸盐缓冲液，250ML。

[0021] 附图说明

[0022] 图1所示为实施例1中的溶出度曲线图；

[0023] 图2所示为实施例2中的溶出度曲线图；

[0024] 图3所示为实施例4中的溶出度曲线图；

[0025] 图4所示为实施例5中的溶出度曲线图；

[0026] 图5所示曲线a为实施例4中样品在温度为60℃条件下放置10天后测定的溶出曲线；曲线b为实施例4中样品在湿度为90%的条件下放置10天后测定的溶出曲线；

[0027] 具体实施方式：

[0028] 本发明公开了一种度洛西汀延迟释放制剂及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本发明内容，适当改进工艺参数实现，所有相同原理或类似的改动均视为包括在本发明。下面就本发明提供的一种度洛西汀延迟释放制剂及其制备方法作详细说明。

[0029] 实施例1中采用挤出滚圆法制备载药丸芯，其制备方法为：首先将HPMC E5溶解于适量的热水中，放置至室温，制成溶剂待用。再称取处方量度洛西汀盐酸盐、乳糖或蔗糖粉末、微晶纤维素置于湿法制粒机中，干混后逐渐加入上述制备好的待用溶剂制成软材，再将软材转移至挤出机中挤出，然后转移至滚圆机中滚圆，最后用烘箱干燥，即得载药丸芯。其实验参数分别为：湿法制粒机：桨转速3r/s，切刀转速35r/s ；挤出滚圆机：挤出网0.6mm，挤出速度为35-45 rpm，滚圆速度1600rpm， 滚圆时间为40-60s。

[0030] 实施例2~8是通过流化床在空白丸芯上包衣上药制备的载药丸芯，其制备方法是将度洛西汀盐酸盐用乙醇/纯化水溶解或分散，加入其他药用辅料溶解或分散制成包衣液，备用。再称取处方量空白丸芯置于流化床中，将上述包衣液在0.15-0.25Mpa的雾化压力下，以1mm 喷嘴直径喷雾到空白丸芯上。产品温度控制在38-42℃，进风温度为50-65℃，喷雾量为、2-10g/min。喷液完成后产品进行干燥10min出料，即得含药小丸。

[0031] 上述两种方法制备的含药小丸完成后，需进行隔离层包衣和肠溶层包衣，均采用流化床底喷方式包衣工艺。其工艺参数为：雾化压力0.15-0.25Mpa，喷嘴直径1mm，产品温度30-38℃，进风温度为40-50℃，，喷雾量为2-10g/min，喷液完成后产品进行干燥10min。

[0032] 肠溶衣层包衣，可将肠溶衣处方材料制成溶液或者是混悬液上药。

[0033] 具体实施例如下，配方用量以每粒胶囊中所含各材料的重量计算。

[0034] 实施例1：度洛西汀延迟释放制剂配方

[0035] 表1：实施例1配方

[0036]

[0037] 实施例2：度洛西汀延迟释放制剂配方

[0038] 表2：实施例2配方

[0039]

[0040] 实施例3：度洛西汀延迟释放制剂配方

[0041] 表3：实施例3配方

[0042]

[0043] 实施例4：度洛西汀延迟释放制剂配方

[0044] 表：实施例4配方

[0045]

[0046] 实施例5：度洛西汀延迟释放制剂配方

[0047] 表5：实施例5配方

[0048]

[0049] 实施例6：度洛西汀延迟释放制剂配方

[0050] 表6：实施例6配方

[0051]

[0052] 实施例7：度洛西汀延迟释放制剂配方

[0053] 表7：实施例7配方

[0054]

[0055] 实施例8：度洛西汀延迟释放制剂配方

[0056] 表8：实施例8配方

[0057]